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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxyl, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl darstellen, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere andere Heteroatome enthalten kann, wobei R1 und R2 nicht beide Methyl oder beide Äthyl oder beide Propyl darstellen können und zusammen mit dem Stickstoffatom nicht den N-Pyrrolidinyl- oder den N-Piperidylrest bilden können, wenn sowohl R als auch R3,
R4 und R5 Wasserstoff bedeuten, und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel:
EMI1.3
worin R' einen Alkylrest bedeutet, umsetzt und das Produkt anschliessend zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert, die man als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze isoliert.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R, R1 und R2 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Aminogruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Nitrogruppen darstellen, nach dem Verfah ren gemäss Anspruch 1 herstellt und die erhaltenen Nitroverbindungen katalytisch hydriert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R, R1 und R2 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Alkoxygruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Hydroxylgruppen bedeuten, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 herstellt und die erhaltenen Hydro xyverbindungen alkyliert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung durch Behandlung mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines alkalischen Mittels oder durch Überführung in ein Alkalialkoholat und Umsetzung desselben mit einem Alkylhalogenid durchgeführt wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R, R1 und R2 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Hydroxylgruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Alkoxygruppen bedeuten, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 herstellt und die erhaltenen Alkoxyverbindungen entalkyliert
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Entalkylierung durch Behandlung mit Jodwasserstoffsäure oder Pyridin-hydrochlorid oder einer Lewis-Säure durch- geführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel 111, in welchen Verbindungen R', R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und R Wasserstoff bedeutet, umsetzt, das Produkt anschliessend zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I hydrolysiert, die man als solche oder in Form ihrer Salze isoliert, und besagte Verbindung mit einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylierungsmittel umsetzt
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid verwendet wird
9.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-Oxo-l H-naphtho+2,l-b1pyranderivaten der Formel:
EMI1.4
worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R3, R4 und Rh die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxyl, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl darstellen, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere andere Heteroatome enthalten kann, wobei R1 und R2 nicht beide Methyl oder beide Äthyl oder beide Propyl sein können und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom nich den N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidylrest bilden können, wenn sowohl R als auch R3, R4 und R5 Wasserstoff darstellen, sowie von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen.
Die vom Schutzumfang ausgeschlossenen Verbindungen sind früher bereits beschrieben worden [Gazz.Chim.Ital. 101 (1971), 269 und 651], allerdings ohne jegliche Angabe einer möglichen therapeutischen Verwendung.
Die Alkyl- und Alkoxygruppen können verzweigt oder unverzweigt sein.
Wenn R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, handelt es sich vorzugsweise um einen Azacycloheptylring; falls mindestens eines der Symbole R, R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist, kann der monocyclische heterocyclische Ring auch der N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidylrest sein.
Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel 1, worin R, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome bedeuten und R1 und R2 verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R1 Wasserstoff bedeutet und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Wenn R1 und/oder R2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um Methylund/oder Äthylgruppen.
Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind Salze mit Salzsäure, Zitronensäure und Weinsäure.
Spezifische Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die folgenden: 1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthylamino)-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; 1-Oxo-3-methylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; I-Oxo-3-äthylamino-1 H-naphtho+2, 1 -bpyran;
1-Oxo-3-propylamino-1H-naphtho[2,1-b]-pyran; 1-Oxo-3-isopropylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; I-Oxo-3-diisopropylamino-1 H-naphthof2,1-bIpyran; 1-Oxo-3-diallylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; 1 -Oxo-3-diäthylamino-9-methoxy-1 H-naphtho-[2, 1 -bIpyran; 1-Oxo-3-diäthylamino-5-methoxy-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; 1-Oxo-2-chlor-3-diäthylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran;
1-Oxo-2-brom-3-diäthylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran;
1-Oxo-2-chlor-3-(N-methyl-N-äthylamino)-1H-naphtho-[2,1-b]pyran;
1 -Oxo-2-brom-3(N-methyl-N-äthylamino > 1 H-naphtho+2, 1 -bi pyran; 1-Oxo-2-methyl-3-diäthylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI2.1
worin Reinen Alkylrest bedeutet und R, R1 und R2 die obigen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das Produkt zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert, die man als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze isoliert.
Hierauf kann man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R Wasserstoff darstellt, in eine Verbindung der Formel 1, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, überführen oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführen oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel 11 und der Verbindung der Formel III wird in Gegenwart eines Katalysators. der vorzugsweise Phosphoroxychlorid (POCI3) ist, ausgeführt.
Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt der Formel:
EMI2.2
das bei Ausführung der Reaktion in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erhalten wird, nicht isoliert.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel Ii und der Verbindung der Formel 111 wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichloräthan oder Chloroform, während eines Zeitraums im Bereich von beispielsweise einer bis 10 Stunden ausgeführt. Die anschliessenden fakultativen Reaktionen können nach herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden.
Beispielsweise kann die Überführung einer Verbindung der Formel 1, worin R Wasserstoff bedeutet, in eine Verbindung der Formel 1, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Alkylhalogenid, ausgeführt werden.
Ferner kann beispielsweise die Uberführung einer Verbindung der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Nitrogruppen darstellen, in Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Aminogruppen bedeuten, durch katalytische Reduktion, zum Beispiel mit Palladium auf Kohle, erfolgen.
Ebenso können die fakultativen Überführungen einer Verbindung der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Hydroxylgruppen bedeuten, in Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Alkoxygruppen darstellen, bzw. von Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Alkoxygruppen bedeuten, in Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Hydroxylgruppen darstellen, nach herkömmlichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch die Williamson-Reaktion bzw. durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer Lewis-Säure.
Die Verbindungen der Formel 11 sind aus der Literatur bekannt bzw. können nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 111 können beispielsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI3.1
mit einem Amin der Formel:
EMI3.2
umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem zuge schmolzenen Rohr bei einer Temperatur im Bereich von bei spielsweise annähernd 140 bis 1500C während eines Zeitrau mes von annähernd 34 bis 38 Stunden,
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem als antidepressive Mittel.
Die antidepressive Wirkung wurde bei Mäusen aufgrund der Verhinderung von durch Reserpin herbeigeführtem Lidkrampf und von durch Reserpin herbeigeführten Hypothermie bewertet., wie die folgende Tabelle zeigt; dort ist die Anti
Reserpin-Wirkung als ED50 ausgedrückt, das heisst, als die
Dosis, die die Symptome, nämlich den durch Reserpin herbeigeführten Lidkrampf und die durch Reserpin herbeigeführte Hypothermie, um 50 /0 zu verringern vermag, verglichen mit den bei Vergleichstieren erhaltenen Werten.
Tabelle
Test- Anzahl Anti-Reserpin-Wirkung verbindung Versuchs- Lidkrampf Hypothermie tiere ED50 EDso (Mäuse) mglkglos mglkglos 1-Oxo-3(N- 120 4 15 methyl-N-äthyl amino > 1 H naphtho2,1 -b1 pyran
Reserpin wurde in einer Dosis von 2,5 mg pro kg endoperitoneal verabreicht, und die Testverbindungen wurden oral 30 Minuten vor der Verabreichung von Reserpin verabreicht.
Eine Stunde bzw. 4 Stunden nach der Verabreichung von Reserpin wurde der Lidkrampf in Noten nach dem Verfahren von B. Rubin et al. in J. Pharmacol. 120,125(1957) bewertet und die Körpertemperatur mit Hilfe eines rektalen Thermoelementschlauches bestimmt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben nicht nur eine geringere allgemeine Toxizität im Vergleich zu allgemein anerkannten antidepressiven Mitteln, sondern speziell auch eine geringere Herztoxizität, und es fehlt ihnen die periphere Atropinwirkung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht.
Die Ergebnisse von klinischen Menschenversuchen haben die pharmakologischen Daten bestätigt.
Eine für die orale Verabreichung bevorzugte Dosierung von beispielsweise l-Oxo-34N-methyl-N-äthylaminopl H-naph thoI2,1-bf-pyran beträgt 25 bis 50 mg pro Dosis und wird zweimal bis viermal täglich verabreicht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu geeigneten pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln sind und die Wirkstoffe zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose, Gleitmitteln, zum Beispiel Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat undl oder Polyäthylenglycolen enthalten;
sie können auch Bindemittel, wie beispielsweise Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, wie beispielsweise Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumcarboxymethylamid und Cellulb sederivate, Brausemischungen, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, wie beispielsweise Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise, zum Beispiel durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Dragieren oder Filmbeschichtung, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlorid wurden in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflusskühler mit einem Calciumchloridrohr langsam unter Eiskühlung zu 9,52 g (0,055 Mol) N-Methyl-N-äthyläthoxycarbonylacetamid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 40 Minuten lang bei Raumtempe ratur gehalten, worauf 7,2 g (0,050 Mol) ss-Naphthol suspendiert in 40 ml symmetrischem Dichloräthan, zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur langsam mit einer Lösung von 68 g Natriumacetat-trihydrat in 300 ml Wasser versetzt. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, darauf die organische Phase abgetrennt und die alkalische wässrige Phase wieder mit Dichloräthan extrahiert.
Nach dem Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels ein dickes rötliches Öl erhalten, das mit einem Gemisch aus 2-normalem Natriumhydroxyd und Äthyläther geschüttelt und in einem offenen Behälter aufbewahrt wurde. Nach Abtrennen durch Filtrieren, Waschen mit Wasser, Trocknen und Kristallisieren aus Ligroin, Athyl äther oder Benzol wurden 5,8 g 1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthyl- amino)-1 H-naphtho[2,1-blpyran vom Schmelzpunkt 117 bis 118"C erhalten.
Ebenfalls wird l-Oxo-3-dibutylamino-1 H-naphthoI2,1-b1 pyran vom Schmelzpunkt 61 bis 62 OC (nach Kristallisieren aus Cyclohexan) in einer Ausbeute von 34% durch Erhitzen am Rückfluss während 5 Stunden und Verwendung von Petrol äther bei dem Ausschütteln mit 2n-Natronlauge erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Methyl-N-äthyläthoxycarbonylacetamid wurde folgendermassen hergestellt:
Ein Gemisch aus 60 g (0,37 Mol) Malonsäurediäthylester und 21,8 g (0,37 Mol) N-Methyl-N-äthylamin wurde unter Rühren in einem Rohr aus rostfreiem Stahl, das mit einer Dichtung versehen war, 38 Stunden lang auf 1500C erhitzt. Durch fraktionierte Destillation des Reaktionsproduktes wurden 35,5 g N-Methyl-N-äthyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 76 ob bei 0,09 mm Quecksilbersäule erhalten.
In analoger Weise wurden die als Ausgangsmaterialien für die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen verwendeten anderen Äthoxycarbonylacetamide und das N,N-Dibutyläthoxycarbonylacetamid erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 11,84 g (0,055 Mol) N,N-Diisopropyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 137 bis 138"C bei 0,13 mm Quecksilbersäule, 11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlo rid, 7,2 g (0,050 Mol) ss-Naphthol und 40 ml Dichloräthan, das wie vorstehend beschrieben erhalten worden war, wurde 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde langsam eine Lösung von 42 g Natriumbicarbonat in 500 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch 90 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Die organische Phase wurde dann abgetrennt und die alkalische wässrige Phase erneut mit Dichloräthan extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden zuerst zweimal mit 80 ml einer warmen 100/eigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit drei Portionen von je 100 ml l-normalem Natriumhydroxyd geschüttelt und schliesslich mit Wasser gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene dicke dunkle Öl wurde mit Athyl äther behandelt, worauf es sich trennen liess; nach Kristallisation aus Ligroin wurden 3,1 g 1-Oxo-3-diisopropylamino-1 H naphtho+2,1-blpyran vom Schmelzpunkt 154 bis 155"C als kristalline weisse Festsubstanz erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: lOxo-3-methylamino-1 H-naphtho+2,1 -blpyran;
1 -Oxo3-äthylamino-1 H-naphtho+2, 1 -blpyran;
I-Oxo-3-propylamino-1 H-naphthoi2, 1 -blpyran; 1 -Oxo-3-isopropylamino-1 H-naphtho+2,1 -blpyran.
Beispiel 3
11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung langsam zu 11,61 g (0,055 Mol) N,N-Diallyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 94 bis 95 "C bei 0,13 mm Quecksilbersäule in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechani schen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflussküh ler mit einem Calciumchloridrohr gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten; dann wurde eine Suspension von 7,2 g (0,055 Mol) naphthol in 40 ml symmetrischem Dichloräthan zugesetzt und das Gemisch 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von 42 g Natriumbicarbonat behandelt und dann 90 Minuten lang am Rückfluss gekocht; das Lösungsmittel wurde abgetrennt und die wässrige Phase wieder mit Dichlor äthan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zuerst zweimal mit 80 ml einer 100/oigen warmen Natriumbicarbonatlösung, dann mit drei Portionen von je 100 ml 1-normalem Natriumhydroxyd geschüttelt und schliesslich mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt.
Das so erhaltene dicke dunkle Öl wurde nach Verdampfen des Lösungsmittels mit wenig Äthyläther aufgenommen, wobei nach Filtrieren und Umkristallisation aus Aceton 1,85 g 1-Oxo-3-diallylamino-1 H-naphtho- [Z1-blpyran vom Schmelzpunkt 132 bis 133"C in Form einer praktisch reinen kristallinen weissen Festsubstanz erhalten wurden.
Das nach Entfernen des Äthyläthers zurückbleibende Öl wurde mit 100 ml 2-normalem Natriumhydroxyd aufgenommen und 2,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht und ergab weitere 0,65 g 1 -Oxo-3-diallylamino- 1H-naphthoi2,1 -blpyran, so dass eine Gesamtausbeute von 2,50 g erzielt wurde.
Beispiel 4
11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung langsam zu 10,3 g (0,055 Mol) N,N-Diäthyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 132 bis 133"C bei 0,15 mm Quecksilbersäule in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflusskühler mit einem Calciumchloridrohr gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 40 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt; dann wurde eine Suspension von 8,7 g (0,050 Mol) 2-Hydroxy-7-methoxynaphthalin in 40 ml symmetrischem Dichloräthan zugesetzt und das Gemisch 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch langsam mit einer Lösung von 42 g Natriumbicarbonat in 500 ml Wasser versetzt und dann 90 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt.
Darauf wurde die organische Phase abgetrennt und die alkalische wässrige Phase nochmals mit Dichlor äthan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zuerst zweimal mit 80 ml einer warmen 100/eigen Natriumbicarbonatlösung dann mit drei Portionen von je 100 ml 1-normalem Natriumhydroxyd geschüttelt und schliesslich mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene dunkle Öl in siedendem Ligroin gelöst und vollständig gebleicht. Der nach dem Einengen gebildete Niederschlag bestand nach Umkristallisation aus Äthanol aus 1,8 g 1 -Oxo-3- diäthylamino-9-methoxy-1 H-naphtho[2,1 -bIpyran vom Schmelzpunkt 122 bis 123"C.
Beispiel 5
11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung langsam zu 10,3 g (0,055 Mol) N,N-Diäthyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 132 bis 133 "C bis 0,15 mm Quecksilbersäule in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflusskühler mit einem Calciumchloridrohr gegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rühren 40 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt; nach Zugabe einer Suspension von 8,7 g (0,050 Mol) 2-Hydroxy-3-methoxynaphthalin in 40 ml symmetrischem Dichloräthan wurde das Gemisch dann 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch langsam mit einer Lösung von 42 g Natriumbicarbonat in 500 ml Wasser versetzt und dann 90 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt.
Darauf wurde die organische Phase abgetrennt und die alkalische wässrige Phase wiederum mit Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zuerst zweimal mit 100 ml einer warmen 1 00/eigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit drei Portionen von je 100 ml l-normalem Natriumhydroxyd geschüttelt und schliesslich mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene dunkle Öl lange mit 100 ml Salz säure (1:1) geschüttelt.
Die so gebildete weiche gelbliche Masse wurde abgetrennt und unter Dekantieren mit Wasser gewaschen; nach Zugabe von Aceton und Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab sie 1,9 g 1 -Oxo-3-diäthylamino-5-met- hoxy-l H-naphtho+2,1-b+pyran. HCI vom Schmelzpunkt 204 bis 206"C. Nach heftigem Mischen mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und Umkristallisation aus Benzol wurden 1,5 g l-Oxo-3-diäthylamino-5-methoxy-1 H-naphtho+2,1 -bipyran vom Schmelzpunkt 150 bis 151 "C erhalten.
Beispiel 6
23 g (0,15 Mol) Phosphoroxychlorid werden unter Eiskühlung zu 17,5 g (0,11 Mol) N,N-Dimethyläthoxycarbonylacetamid in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflusskühler mit einem Calciumchloridrohr gegeben. Das Gemisch wird während einer halben Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf wiederum unter Kühlung mit einer Suspension von 17,4 g (0,10 Mol) 3-Methoxy-2-naphthol in 60 ml symmetrischen Dichloräthan versetzt und das Gemisch schliesslich während 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 136 g kristallisiertem Natriumacetat in 250 ml Wasser zugegeben und das Gemisch während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichloräthan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit einer kleinen Menge von Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird mit 2n-Natronlauge in Gegenwart von Petroläther ausgeschüttelt und ergibt das l-Oxo-3-dimethylamino-5-methoxy- 1 H-naphthof2,1-bpyran in Form eines weissen festen Stoffes, welcher nach Umkristallisierung aus Benzol bei 205 bis 206 C schmilzt.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Oxo-3-dipropylamino-5-methoxy-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 132 bis 133 C, umkristallisiert aus Ligroin); 1-Oxo-3-dimethylamino-8-brom-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 221 bis 222 C, umkristallisiert aus wasserfreiem Benzol); 1 -Oxo-3-diäthylamino-8-brom-1 H-naphthof2,1 -bipyran (Smp. 147 bis 148 C, umkristallisiert aus Cyclohexan); 1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthyl)-amino-8-brom-1H-naphtho [2,1-bipyran (Smp. 198 bis 199 C, umkristallisiert aus Aceton); 1-Oxo-3-(N-pyrrolidyl)-8-brom-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 231 bis 232 C, umkristallisiert aus Athanol); 1-Oxo-3-dimethylamino-9-methoxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 198 bis 199 C, umkristallisiert aus Aceton);
1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthyl)-amino-9-methoxy-1H-naphtho [2,1-b]-pyran (Smp. 156 bis 157 C, umkristallisiert aus Ligroin); 1-Oxo-3-(N-pyrrolidyl)-9-methoxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 204 bis 205 C, umkristallisiert aus Ligroin); 1 -Oxo-3AN-piperidylS9-methoxy-1 H-naphtho-[2,1 -b}pyran (Smp. 179 bis 1800C, umkristallisiert aus Ligroin); 1-Oxo-3-dimethylamino-8,9-dimethyl-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 240 bis 241 C, umkristallisiert aus Aceton); 1-Oxo-3-diäthylamino-8,9-dimethyl-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 205 bis 206 C, umkristallisiert aus Ligroin);
1-Oxo-3-dimethylamino-9-äthoxy-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 196 bis 197 C, umkristallisiert aus Aceton);
1-Oxo-3-(N-piperidyl)-9-äthoxy-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 132 bis 133 C, umkristallisiert aus Ligroin).
Beispiel 7
Eine Suspension von 1 g l-Oxo-3-diäthylamino-5-methoxy1H-naphtho-[2,1-b]-pyran in 50 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure wird während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgeschiedene feste Stoff durch Abfiltrieren abgetrennt, mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und mit Wasser gewaschen.
Man erhält das I-Oxo-3-diäthylamino-5-hydroxy-l H-naphtho [2,1-bipyran vom Schmelzpunkt 338 bis 339CC(nach Umkristallisieren aus Äthanol) in einer Ausbeute von 98,8"/c.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Oxo-3-dimethylamino-9-hydroxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. > 360 C, Ausbeute 95,20/0, umkristallisiert aus Chloroform und Äthanol); 1-Oxo-3-diäthylamino-9-hydroxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 308 bis 309 CC, Ausbeute 98,6%, umkristallisiert aus Äthanol); 1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthyl)-amino-9-hydroxy-1H-naphtho [2,1-b]-pyran (Smp. 335 bis 336 C, Ausbeute 91,6%, umkristallisiert aus n-Butanol); 1-Oxo-3-(N-pyrrolidyl)-9-hydroxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. > 360 C, Ausbeute 97,1%, umkristallisiert aus Pyridin und Äthanol); 1-Oxo-3-(N-piperidyl)-9-hydroxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 350 bis 352 CC, Ausbeute 96,1%, umkristallisiert aus Athanol).
Beispiel 8
Eine Lösung von 1,4 g 1-Oxo-3-diäthylamino-9-hydroxy-1 H naphthoi2,1-bipyran und 2,0 g Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser wird mit 1,5 g Diäthylsulfat versetzt, zuerst während 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt und hierauf während 1 Stunde auf 75 C erhitzt. Es scheidet sich in Form eines weissen festen Stoffes das 1-Oxo-3-diäthylamino-9-äthoxy-1 H-naphtho [2,1-b]-pyran vom Schmelzpunkt 138 bis 139 CC (nach Umkristallisieren aus Ligroin) in einer Ausbeute von 97,S0lo.