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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 7ss-Benzyliden-amino-7a- alkoxy-3-cephemverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R einen niederen Alkoxyrest, R1 einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom, die Cyano- oder die Nitrogruppe, m null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, Q das Wasserstoffatom, die Methylgruppe, die Azidomethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2XR2, worin X das Schwefelatom oder das Sauerstoffatom und R2 einen Acyl- oder niederen Alkylrest oder eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe bedeuten, die Symbole R3 bis R6, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Cyanogruppen oder Alkoxycarbonylreste und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten,
wobei R3 und R4 und/oder R5 und R6 in solcher Weise miteinander verbunden sein können, dass ein an den Benzolring ankondensierter carbocyclischer Ring gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ss Benzylidenamino-3-cephemverbindung bzw. eine 7a-Benzyli- denamino-3-cephemverbindung der folgenden Formel:
EMI1.2
worin R' bis R6, Q, m, n und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem mindestens eine elektronenanziehende Gruppe als Substituenten tragenden Benzochinon oxydiert und das entstandene Produkt mit einem niederen Alkanol umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m die Zahl 0, die Symbole R3 und R5 niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen, die Symbole R4 und R6 Wasserstoffatome, das Symbol n die Zahl 1, das Symbol R die Methoxygruppe und das Symbol Q die Methyl-, eine Niederalkanoyloxymethyl-, Azidomethyl- oder 1 -Nieder-alkyltetra- zol-5-ylthiomethylgruppe bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation und die Alkoxylierung gleichzeitig in einer Arbeitsstufe in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation und die Alkoxylierung gleichzeitig in einer Arbeitsstufe unter Verwendung eines niederen Alkanols, z. B. Methanol, als Lösungsmittel und Reaktionskomponente durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Benzochinon 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzo- chinon verwendet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 7a-Alkoxy-3-cephemverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
EMI2.1
worin R einen niederen Alkoxyrest, R1 einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom, die Cyano- oder die Nitrogruppe, m null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, Q das Wasserstoffatom, die Methylgruppe, die Azidomethylgruppe oder eine Gruppe der Formel-CH2XR2, worin X das Schwefelatom oder das Sauerstoffatom und R2 eine Acyl- oder niederen Alkylrest oder eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe bedeuten, die Symbole R3 bis R6, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Cyanogruppen oder Alkoxycarbonylreste und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, wobei R3 und R4 und/oder R5 und R6 in solcher Weise miteinander verbunden sein können, dass ein an den Benzolring ankondensierter carboxylischer Ring gebildet wird.
In der obigen Formel I kann man als niedere Alkylreste R1 geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, nennen. Als Halogenatome R1 kann man beispielsweise Chlor, Brom und Fluor nennen. Als Acylreste R2 kommen beispielsweise niedere Alkanoylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl und Pivaloyl, ferner Aryloylgruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl und Naphthoyl, des weiteren Arylalkanoylreste mit 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, wie Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Phenylpropionyl, und eine Arylalkenoylgruppe mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Zinnamoylgruppen und schliesslich Carbamoyl- und N-Niederalkylcarbamoyfreste. Als niedere Alkylreste R2 kann man geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, nennen. Als 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Reste R2 kann man aromatische heterocyclische Reste mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, welche noch ein weiteres Heteroatom, z. B. das Sauerstoff- oder Schwefelatom, aufweisen können, nennen, wie z. B. 2-Pyridyl-, 2-(1,3,5 Triazolo)-, 3-Pyrazolyl-, 1-Methyltetrazol-5-yl- und 5-Methyl1,3,5-thiadiazol-2-yl-gruppen. Als Niederalkylreste R3 bis R6 kommen geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, in Frage.
Als niedere Alkoxyreste R3 bis R6 kann man niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und tert.-Butoxy, nennen. Als Halogenatome R3 bis R6 kommen beispielsweise Chlor und Brom in Frage. Als Alkoxycarbonylreste R3 bis R6 kann man Alkoxycarbonylreste, welche einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen, z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und tert. Butoxycarbonyl, nennen. Als niedere Alkoxyreste R seien Alkoxyrest mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, genannt.
Für das Einführen einer Alkoxygruppe in die 7a-Stellung des Cephemkernes sind bisher die folgenden Methoden bekannt: (a) ein Verfahren, welches darin besteht, dass man 7 Aminocephalosporansäure diazotiert und hierauf den in 7 Stellung vorhandenen Substituenten in eine Alkoxygruppe überführt (vergl. Jap. Offenlegungsschrift 931/72), (b) ein Verfahren, welches darin besteht, dass man eine 7 Benzylidenaminoverbindung mit einem Dialkylperoxyd oder dergl. umsetzt (vergl. Jap.
Offenlegungsschrift 42691/72), (c) ein Verfahren, welches darin besteht, dass man in eine 7 Benzylidenaminoverbindung eine Alkylthiogruppe einführt oder eine 7-Benzylidenaminoverbindung fluoriert und hierauf die so erhaltene Verbindung acyliert und schliesslich den in der 7-Stellung vorhandenen Substituenten in eine Alkoxygruppe überführt (vergl. J.O.C.S943 und 2857, 1973), oder (d) ein Verfahren, welches darin besteht, dass man die 7 Acylaminogruppe N-chloriert, die so entstandene N-chlorierte Gruppe in eine Acyliminogruppe überführt und dem Reaktionsprodukt Methanol zugibt (vergl. J.A.C.S. 95 2403, 1973), etc.
Eine jede dieser bekannten Methoden ist aber mit Problemen oder Schwierigkeiten behaftet. Auf Grund von ausgedehnten Versuchen auf diesem Gebiet wurde nun - und dies ist das Ziel der vorliegenden Erfindung - ein wirtschaftlich hervorragendes Verfahren entwickelt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen und wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinverbindungen, welche in der 7a-Stellung einen Alkoxyrest tragen. Behandelt man beispielsweise eine Verbindung der obigen Formel I mit einer Hydrazinverbindung, um die in der 7 Stellung vorhandene Benzylidengruppe abzuspalten, und wird die in der 7-Stellung dann vorhandene Aminogruppe acyliert und schliesslich die acylierte Verbindung mit einem organischen, sauren Metallsalz behandelt, um den in der 4-Stellung vorhandenen Substituenten selektiv in eine freie Carboxygruppe überzuführen, so erhält man eine als Arzneimittel interessante Cephalosporinverbindung.
Somit kann man 7a Alkoxycephalosporinverbindungen sehr leicht und in wirtschaftlich interessanter Weise mit Hilfe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen unter Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch erhalten, dass man eine 7a- oder 7ss- Benzylidenamino-3-cephemverbindung der folgenden Formel:
EMI3.1
worin Rl bis R6, Q, X, m und n die obigen Bedeutungen haben, mit einem mit mindestens einer elektronenanziehenden Gruppe substituierten Benzochinon oxydiert und das erhaltene Produkt mit einem niederen Alkanol zur Umsetzung bringt.
Unter den als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren verwendbaren Verbindungen der obigen Formel II werden jene bevorzugt, in welchen das Symbol m die Zahl 0, die Symbole R4 und R6 jeweils Wasserstoffatome, die Symbole R3 und R5 jeweils niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyreste und Q den Methylrest, einen Niederalkanoyloxymethylrest, den Azidomethylrest oder einen Tetrazol-5-ylthiomethylrest, welcher in der 1-Stellung einen niederen Alkylrest enthält, bedeuten. Unter diesen letzteren Verbindungen werden jene bevorzugt, in welchen die Symbole R3 und R5 den tert.-Butoxyrest und Q die Methyl-, Acetoxymethyl-, Azidomethyl- oder 1 Methyltetrazol-5-ylthiomethylgruppe bedeuten.
Als für da vorliegende Verfahren verwendbares Oxydationsmittel verwendet man ein Benzochinon mit hoher oxydierender Wirkung, nämlich ein Benzochinon, welches als Substituenten mindestens eine stark elektronenanziehende Gruppe aufweist. Als bevorzugte Beispiele solcher stark elektronenanziehen der Substituenten kann man die Cyanogruppe, ein Halogenatom, z. B. Fluor oder Chlor, und die Nitrogruppe nennen. Bezüglich der Anzahl an vorhandenen Substituenten wird man vorzugsweise tetrasubstituierte Verbindungen verwenden. Besonders bevorzugte Benzochinone sind tetrasubstituierte Benzochinone mit Cyanogruppen und/oder Halogenatomen.
Als für die Alkoxylierung verwendbare niedere Alkanole wird man vorzugsweise niedere Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol oder sek.-Buta'nol, verwenden. Im allgemeinen gelten als bevorzugte 7a-Alkoxycephalosporinverbin- dungen solche Verbindungen, welche als Alkoxygruppe in der 7a-Stellung den Methoxyrest aufweisen. Daher wird man in jenen Fällen, in denen man solche bevorzugte 7a-Alkoxy- cephalosporinverbindungen herzustellen beabsichtigt, als Alkoxylierungsmittel Methanol verwenden.
Bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens kann man die Oxydation und die Alkoxylierung in einer Stufe gleichzeitig durchführen oder man kann auch zweistufig arbeiten.
Werden die beiden Umsetzungen in einer Stufe durchgeführt, so werden die Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines niederen Alkanols mit dem Oxydationsmittel umgesetzt.
In diese Falle kann das für die Umsetzung verwendete niedere Alkanol als Reaktionslösungsmittel verwendet werden.
Neben dem niederen Alkanol kann man auch ein organisches, in bezug auf die Umsetzung inertes Lösungsmittel, z. B.
einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einen Aether, z. B.Dioxan, Tetrahydrofuran oder Di äthyläther, oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B.
Chloroform oder Methylenchlorid, verwenden.
In jenen Fällen, in denen das Verfahren zweistufig durchgeführt wird, wird man die Ausgangsverbindung zuerst in einem inerten organischen Lösungsmittel der oben erwähnten Art mit dem Oxydationsmittel umsetzen und hierauf das Reaktionsprodukt nach oder ohne Isolierung desselben mit dem niederen Alkanol zur Umsetzung ringen. Im allgemeinen wird man aber die Umsetzung vorzugsweise in einer einzigen Stufe durchführen.
Die Umsetzung erfolgt in ausreichender Weise, wenn das Oxydationsmittel in stöchiometrischer Menge verwendet wird.
Die Verwendung eines leichten Überschusses an Oxydationsmittel ist zulässig, doch wird man vorzugsweise keinen grossen Überschuss an Oxydationsmittel anwenden. Im allgemeinen wird das Oxydationsmittel in einer Menge von 1 bis ungefähr
1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II verwendet.
Weder während der Oxydation noch während der Alkoxylierung ist die Reaktionstemperatur von besonderer Bedeutung.
Da die Umsetzung ohne weiteres vor sich geht, erfolgt sie gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich zwischen ungefähr 0 C und Zimmertemperatur. Insbesondere wird man die Umsetzung bei Zimmertemperatur ohne weitere Steuerung der Aussentemperatur oder durch leichtes, äusseres Kühlen des Reaktionsgemisches durchführen. Die für die Beendigung sowohl der Oxydation als auch der Alkoxylierung erforderliche Zeitdauer liegt im allgemeinen bei einigen Minuten bis 20 Minuten.
Nach beendeter Umsetzung kann die so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. So kann man beispielsweise das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestillieren und den Rückstand in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umkristallisieren, durch Säulenchromatographie oder dergleichen, reinigen.
Beispiele von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind die folgenden: 2-{7ss-(4-Hydroxy-3 ,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)- 7n- methoxy-3- methyl-3-cephem-4-carbonyl} -s-triazolo-[4,3a]pyrid-3-on, 2-{7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert. butylbenzylidenamino)- 7a- methoxy-3 - (1 -methyltetrazol-5 -yl)- thiomethyl-3-cephem-4carbonyl}- s-triazolo[4,3-ajpyrid-3-on, 2-(7B-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)- 7amethoxy-3-acetoxymethyl- 3-cephem-4-carbonyl)- s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on, 2-{7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)- 7x- methoxy-3-azidomethyl- 3-cephem-4-carbonyl}- s-triazo <RTI
ID=3.16> lo[4,3-a]pyrid-3-on,
2-{7ss-(4-Hydroxy-3- methyl-5-tert.- butylbenzylidenamino)- 7a-methoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl)- s-triazo lo[4,3-a]pyrid-3-on, 2-(7B-(4-Hydroxy-3,5- dimethylbenzylidenamino)- 7 a- methoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl}- s-triazolo[4,3a]pyrid-3-on, 2-f7ss-(4-Hydroxy-3,5- dimethoxybenzylidenamino)- 7amethoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl)- s-triazolo[4,3 a]pyrid-3 -on, 2-f7ss-(4-Hydroxy-3,5- diisopropylbenzylidenamino)- 7amethoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl)- s-triazolo[4,3a]pyrid-3-on, 2-(7ss-(4-Hydroxy-3,5 -diäthylbenzylidenamino)- 7a-methoxy-3-methyl- <RTI
ID=4.9> 3-cephem-4-carbonyl}- s-triazolo4,3-a]-pyrid 3-on, 2-f7ss-(4-Hydroxy-3-äthyl-S-tert.- butylbenzylidenamino)7a-methoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl)- s-triazolo[4,3a]pyrid-3-on, 2- f7ss-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-tert.- butylbenzylidenamino)- 7a-methoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl)-s -triazo lo[4,3-a]pyrid-3-on, 2-(71ss-(4-Hydroxy-3-methyl-4- isopropylbenzylidenamino)- 7a-methoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl)- s-triazo lo[4,3-a]pyrid-3-on, 2- (7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.
- butylbenzylidenamino)- 7a methoxy-3-carbamoyloxymethyl- 3-cephem-4-carbonyl)- s- triazolo[4,3-a]pyrid-3-on, 2-f7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)- 7amethoxy-3- methyl-3-cephem-4-carbonyl}- 4-methyl-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on, 2-(7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)- 7a- methoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl}-6- methyl-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on, 2-f7ss- (4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)- 7amethoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl}- 4-chlor-s-triazo lo[4,3-a]pyrid-3-on, 2- f7ss-(4-Hydroxy-3,5 -di-tert.- butylbenzylidenamino)- 70'- methoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl)-
7-nitro-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on und 2- {7ss-(4-Hydroxy-3 ,S-di-tert.- butylbenzylidenamino)- 7a- methoxy-3-methyl- 3-cephem-4-carbonyl}-4,6- dimethyl-7 cyano-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on.
Die beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der obigen Formel II sind neue Verbindungen und lassen sich beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
EMI4.1
worin Q die obige Bedeutung hat und M0 ein Ammoniumion bedeutet, mit einem Benzaldehyd der Formel:
EMI4.2
worin die Symbole R3 bis R6 und n die obigen Bedeutungen haben, herstellen, wobei man zu einer Verbindung der folgenden Formel gelangt:
EMI4.3
worin R3, bis R6, n, Q und M die obigen Bedeutungen haben, worauf man die so erhaltene Verbindung mit einem Anhydro N'- halogencarbonyl-3-hydroxy- s-triazolo[4,3-a]pyridiniumhydroxyd der Formel:
EMI4.4
worin R1 und m die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann bei Temperaturen im Bereiche von - 100 C bis 50 C in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Methanol, Aethanol, Aether oder Dioxan, geschehen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, z. B. mittels Molekularsieben (Produkte der Firma Linde Co., USA). Das Ammoniumion M@ umfasst das Trimethylammonium-, Triäthylammonium-, tert.-Octylammonium-, Dicyclohexylammonium-, Diisopropylammonium-, Pyridinium-, Pyrrolidinium- oder Trimethylbenzylammoniumion.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI kann gleichfalls bei Temperaturen im Bereich zwischen - 100 C und 50" C in einem der oben erwähnten inerten, organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I können in Cephalosporinverbindungen übergeführt werden, welche sehr wertvolle Arzneimittel darstellen. Diese Herstellung kann beispielsweise in folgender Weise geschehen:
EMI5.1
<tb> <SEP> HO <SEP> R
<tb> s
<tb> R6/I
<tb> <SEP> CO;{(Rl)m
<tb> <SEP> m
<tb> <SEP> Hydrazinverbindung
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> H,NI <SEP> 1
<tb> <SEP> N <SEP> Q <SEP> (VII)
<tb> <SEP> CON
<tb> <SEP> (R1)
<tb> <SEP> Acylierung
<tb>
EMI6.1
<tb> Acyl-NH <SEP> | <SEP> ( <SEP> )
<tb> <SEP> ,;
<SEP> N <SEP> < Q <SEP> (VIII <SEP> )
<tb> <SEP> Ot
<tb> <SEP> , <SEP> oNoN <SEP> se,
<tb> Acy1-NH <SEP> SQ <SEP> ( <SEP> R1 <SEP> )m
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> CONN <SEP> )·(Rl)m
<tb> <SEP> 0 <SEP> I <SEP> Metallsalz <SEP> einer
<tb> <SEP> organischen <SEP> Säure
<tb>
EMI6.2
<tb> <SEP> R
<tb> Acyl-NH' <SEP> s
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> COOH
<tb>
In den obigen Formeln haben die Symbole R, R1 bis R6, Q m und n die obigen Bedeutungen, während Acyl eine Acylgruppe bedeutet.
Jede Stufe wird weiter unten ausführlich erläutert.
Die Entfernung der Benzylidengruppen aus den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 7ss-Benzylidenamino- 7a-methoxycephemverbindungen der obigen Formel I kann leicht dadurch bewirkt werden, dass man eine Verbindung der oben erwähnten Formel I mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, üblicherweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, behandelt. Als inertes Lösungsmittel, welches man für diese Umsetzung verwenden kann, kann man irgendein Lösungsmittel verwenden, welches sich in bezug auf diese Umsetzung inert verhält. Es kommen die verschiedensten, inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. So kann man beispielsweise niedere Alkanole, z. B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Pentanol usw., ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B.
Benzol, Toluol, Xylol und dergl., dann halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Dimethylformamid und dergl. verwenden, doch wird man im allgemeinen niedere Alkanole verwenden. Als saurer Katalysator, welcher bei dieser Umsetzung verwendet werden kann, kann man beliebige für saure katalytische Reaktionen üblicherweise verwendbare Säuren verwenden. Vorzugsweise wird man starke Säuren, welche Protonen in Freiheit setzen, z. B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergl., und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl., verwenden. Diese Säuren können in Form ihrer Säureadditionssalze mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat vorliegen. Als Hydrazin bzw.
Hydrazinderivate, welche man für diese Umsetzung verwenden kann, kann man beliebige unsubstituierte oder substituierte Hydrazine, welche mit Benzaldehyd zu reagieren vermögen, verwenden. Beispiele hierfür sind Hydrazin, Hydrazinhydrat, Phenyl hydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin, Girardreagenz (Girard P, Girard T) und dergl. Da man in Gegenwart einer Säure arbeiten muss, wird man vorzugsweise ein Girardreagenz verwenden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Zimmertemperatur, doch kann man auch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen anwenden. Die erforderliche Zeitdauer kann je nach der Wahl des Ausgangsmaterials, des Reaktionsmittels und des Lösungsmittels und je nach der Reaktionstemperatur usw. stark schwanken. Im allgemeinen liegt die Reaktionsdauer zwischen ungefähr mehreren 10 Stunden. Nach beendeter Umsetzung kann das bei dieser Arbeitsstufe erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden.
Bei Verwendung eines Girardreagenz kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahieren, den Extrakt mit Wasser waschen und mit einem geeigneten Trocknungsmittel trocknen und das Lösungsmittel hierauf abdestillieren, wobei man das gewünschte Produkt erhält. In jenen Fällen, in denen man die Umsetzung mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure durchführt, wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und zur Trockne eingedampft und hierauf mit Äther gewaschen, wobei man das p-Toluolsulfonat der gewünschten Verbindung erhält.
Dieses Salz wird dann mit Chloroform und einer wässrigen Lösung einer schwachen Base behandelt, worauf man die organische Schicht abtrennt. Dann wird zur Trockne eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Das so erhaltene, rohe Produkt kann in an sich bekannter Weise, wie z. B. durch Säulenchromatographie, gereinigt werden.
Bei der Acylierung der 7ss-Amino-7-methoxycephemverbindungen der obigen Formel VII erheischt die bisherige Acylierung das Einführen einer Schutzgruppe für die Carboxylgruppe in der 4-Stellung im Cephemkern einer 7-Aminocephemverbindung durch Veresterung, während beim vorliegenden Verfahren die Carboxylgruppe durch eine spezifische Imidogruppe, d. h. Triazolopyridongruppe, geschützt wird.
Berichte oder Literaturstellen dieser Art des Schützens mit dieser besonderen Gruppe sind bisher nicht bekannt geworden.
Durch das Schützen mit dieser besonderen Gruppe kann man eine gute Kristallinität, eine leichte Handhabung bzw. Behandlung des Reaktionsproduktes nach der Reaktion und eine gute Ausbeute des gewünschten Produktes bei hohem Reinheitsgrad erzielen, was im Falle von Estern nicht der Fall war. Die Umset zung kann in der gleichen Weise wie bei der üblichen Acylierung geschehen. So kann man diese Acylierung so durchführen, dass man eine 7-Aminocephemverbindung der Formel VII mit dem Acylierungsmittel, d. h. eine Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Acylierungsmittel kann man im allgemeinen Säurehalogenide, z. B. Chloride, Bromide, Fluoride, Säureazide, Mischanhydride, z. B. Mischanhydride mit Alkylestern von aliphatischen Säuren oder Chlorkohlensäure, Säureanhydride, reaktionsfähige Ester, z.
B. p-Nitrophenylester, Cyanomethylester, Phthalimidoester oder saure Isoxyzoliumsalze, verwenden. Das reaktionsfähige Derivat kann in situ aus der Säure und einem Kondensationsmittel gebildet werden, wobei man eine Kombination einer Säure mit einem Carbodiimid, z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, einer Säure mit einem Carbonyldiimid, z. B. Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, oder einer Säure mit einem Alkoxyacetylen, z. B.
Methoxyacetylen, verwenden kann. Für diese Umsetzung kann man beliebige Lösungsmittel verwenden mit der Bedingung, dass sie in bezug auf diese Umsetzung inert sind. Als Beispiele solcher Lösungsmittel seien halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diniederalkylketone, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, Essigsäureester, z. B. Äthylacetat oder Butylacetat, Äther, z. B. Diäthyl äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid usw., genannt. Der Fachmann wird ohne weiteres das geeignete Lösungsmittel für das zur Anwendung gelangende Acylierungsmittel auswählen. Als Acylierungsmittel wird man im allgemeinen Säurehalogenide bevorzugen. In diesem Falle wird man vorzugsweise ein säurebindendes Mittel verwenden, um eine glatte Reaktion zu begünstigen.
Als verwendbare säurebindende Mittel kommen organische und anorganische Basen in Frage.
Als anorganische Basen kann man Alkali- und Erdalkalimetallverbindungen, z. B. die Hydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, oder die Carbonate, z. B.
Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder die Bicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, nennen. Als organische Basen kommen beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Chinolin oder dergl., in Frage. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung.
Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung bei ungefähr 0 C bis ungefähr Zimmertemperatur, doch kann man auch andere Temperaturen anwenden. Die erforderliche Zeitdauer für diese Umsetzung schwankt je nach der Art des Ausgangsmaterials, des Acylierungsmittels, der Reaktionstemperatur usw. Im allgemeinen liegt sie bei ungefähr einigen 10 Minuten bis ungefähr einigen Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isolieren. So kann man beispielsweise nach beendeter Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser waschen, die organische Schicht abtrennen und trocknen und das Lösungsmittel abdestillieren, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Dieses Produkt lässt sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Säulenchromatographie, weiter reinigen, wobei man das reine Produkt erhält.
Wie bereits oben ausgeführt worden ist, lässt sich jede der oben erwähnten Arbeitsstufen ausserordentlich glatt unter milden Bedingungen durchführen, wobei man das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute dank dem Schützen der Carboxylgruppe in der Cephemverbindung mit einer spezifischen Amidogruppe erhält. Diese Schutzgruppe lässt sich sehr leicht nach Beendigung dieser Arbeitsstufen abspalten.
Die Beseitigung der Schutzgruppe in der 4-Stellung der gewünschten Verbindung lässt sich beim vorliegenden Verfahren leicht so durchführen, dass man eine Verbindung der Formel IX mit Kupferacetat in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, wobei die freie Carboxylgruppe gebildet wird. Das hierfür verwendete Lösungsmittel kann beliebiger Art sein, vorausgesetzt, dass es an der Umsetzung nicht teilnimmt.
Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, welche eine Kontaktnahme zwischen dem Ausgangsmaterial und dem Metallsalz zu fördern vermögen. Solche bevorzugte Lösungsmittel sind Lösungsmittel mit hoher Polarität und hoher Löslichkeit in bezug auf das Ausgangsmaterial und das Metallsalz, wie wasserhaltige, inerte organische Lösungsmittel. Als inerte organische Lösungsmittel seien niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol usw., cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran usw., Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw., genannt. Das Kupferacetat wird bei dieser Umsetzung in einer stöchiometrischen Menge verwendet. Man kann aber auch einen Überschuss davon anwenden. Im allgemeinen werden ungefähr 1 bis 5 Moläquivalente verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, doch wird man die Umsetzung vorzugsweise bei einer realtiv niederen Temperatur durchführen, um zu einer besseren Ausbeute des gewünschten Produktes unter Vermeidung von Nebenreaktionen zu gelangen. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 C und Zimmertemperatur. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer liegt gewöhnlich bei ungefähr mehreren Stunden. Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
So kann man dem Reaktionsgemisch beispielsweise ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel zugeben, das Reaktionsgemisch hierauf filtrieren und das Filtrat abtrennen, um eine organische Schicht zu gewinnen, welche hierauf mit Wasser gewaschen und mit einem geeigneten Trocknungsmittel getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird hierauf aus der Lösung abdestilliert, worauf man den Rückstand in an sich bekannter Weise, z. B. durch Säulenchromatographie, reinigen kann. Auf diese Weise erhält man das gewünschte Produkt in reinem Zustand.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
1. Herstellung von 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butyl benzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3- cephem-4-carbonyl]-s triazolo[4,3-a]pyrid-3-on
272 mg 7ss-Amino-3-acetoxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure werden in 20 ml Chloroform suspendiert. Dann versetzt man das Gemisch mit 0,3 ml Triäthylamin, worauf man das Gemisch bei Zimmertemperatur rührt. Nach beendeter Auflösung versetzt man die Lösung mit 0,2 ml Dimethylbenzylamin und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird über Phosphorsäureanhydrid in einem Vakuumexsikkator (1 mm Quecksilberdruck) während 5 Stunden getrocknet. Dann wird das Triäthylamin entfernt. Der Rück stand wird in 20 ml Dichloräthan gelöst und diese Lösung mit
234 mg 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd und Moleku larsieben 4A Typ (Produkt der Firma Linde Co., USA) ver setzt. Das Gemisch wird alsdann während 2 Stunden unter
Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und mit
200 mg Anhydro-1-chlorcarbonyl-3- hydroxy-s-triazolo[4,3 a]- pyridiniumhydroxyd versetzt, worauf man während 15
Minuten unter Eiskühlung und anschliessend während 30
Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Schliesslich wird das
Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird unter Verwendung von 5 g Kieselgel durch
Chromatographie gereinigt, wobei man 433 mg des gereinigten
Produktes als amorphes Pulver erhält.
UV-Spektrum A. THF 280 359.
max IR-Spektrum (Nujol) v cm-1: 1770, 1720.
NMR-Spektrum (CD3) Ï ppm:
EMI8.1
<tb> <SEP> C3
<tb> <SEP> iu
<tb> 1,45(Singulett, <SEP> CH <SEP> -C <SEP> )
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> cli3
<tb> 2,00(Singulett, <SEP> CH <SEP> CO- <SEP> )
<tb> <SEP> M3
<tb> <SEP> s
<tb> 3,58 <SEP> (Quartett, <SEP> / <SEP> CH2 <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> C2
<tb> 4,79 <SEP> (Quartett")¯CH <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,37 <SEP> (Multiplett, <SEP> 3=L <SEP> in <SEP> 6- <SEP> und <SEP> 7-Stellung)
<tb> <SEP> O <SEP> NX
<tb> 5,43 <SEP> (Singulett, <SEP> O)
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> N
<tb> 6,3-7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> | <SEP> tJ <SEP> )
<tb> <SEP> M <SEP> /Y <SEP> b'
<tb> <SEP> H <SEP> O
<tb> 8,40 (Singulett, -CH=N- )
2.
Herstellung von 2 -[7ss- (4-Hydroxy-3,5-cli-tert. - butyl benzylidenamino)-3-aziclomethyl-3-cephem-4-carbonyl]- 3triazolo[4,3-a]- pyrid-3-on
6,3 g 7ss-Amino-3 -azidomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure werden in 75 ml Methanol suspendiert und mit 4,5 g Dicyclohexylamin versetzt. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von 5,8 g 3,5-Di-tert.-butyl- 4-hydroxy-benzaldehyd in 75 ml Chloroform versetzt. Dann werden 25 g wasserfreies Magnesiumsulfat in das Gemisch eingerührt und das letztere über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 20 ml Chloroform, 30 ml Isopropylalkohol und 30 ml Isopropyläther gelöst.
Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst, und die Lösung tropfenweise in Isopropyläther eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 12,5 g des rohen Dicyclohexylaminsalzes der 7-(3,5-Di-tert.-butyl- 3-hydroxy-benzylidenamino)3-desacetoxy- 3-azidomethylcephalosproansäure erhält.
12,4 g des so erhaltenen, rohen Produktes werden in 100 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und die Lösung unter Rühren bei 0 C mit 3,7 g Anhydro-1-chlorcarbonyl-3-hydroxy-s- triazolo[4,3-a]pyridinium-hydroxyd versetzt. Dann wird das Gemisch während 15 Minuten bei 0 C und hierauf während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird dann zur Trockne eingedampft, wobei man 9,5 g des gewünschten, rohen Produktes erhält, welches man ohne weitere Reinigung als Aus gangsmaterial für die vorliegende Erfindung verwenden kann.
Das rohe Produkt lässt sich gewünschtenfalls durch Kieselgelchromatographie reinigen.
3. Herstellung von 2-[7P-(4-HyIiroxy-3,5-Lli-tert.- butylbenzylidenamino) -3- (1 -methyltetrazol-5-yl) - thiomethyl-3-ce phem-4-carbonyl]-s-triazolo[4,3-a]pyriLI on
3,284 g 7ss-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl3-cephem-4-carbonsäure werden in 60 ml Methanol suspendiert und die Suspension wird mit 1,81 g Dicyclohexylamin versetzt und dann während 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird hierauf mit 2,40 g 4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzaldehyd, 20 ml Chloroform und 5 ml Molekularsieben 3A (Produkt der Firma Linde Co., USA) versetzt und anschliessend während 5 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit einer Mischung von Chloroform und Isopropyläther (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit viel Isopropyläther versetzt und der erzeugte Niederschlag auf einem Filter gesammelt, wobei man 7,04 g des Dicyclohexylaminsalzes der 7ss-(4-Hydroxy-3,5 -di-tert.- butylbenzylidenamino)-3- (1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure als gelbes Pulver erhält.
7,26 g des so erhaltenen Produktes werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 2,0 g Anhydro-l-chlor carbonyl-3 -hydroxy-s- triazolo[4,3-a] -pyridiniumhydroxyd versetzt und dann während 30 Minuten gerührt. Der erzeugte Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat mit einer Eis Wasser-Mischung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei man 6,28 g des gewünschten, rohen Produktes in Form eines gelben Pulvers erhält, das man ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die vorliegende Erfindung verwenden kann. Das rohe Produkt lässt sich gewünschtenfalls auch durch Umkristallisieren aus Methanol reinigen, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 149 bis 1510 erhält.
4. Herstellung von 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl- benzylid enamino) -3-methyl-3-cephem-4-carbonyll - s-triazo lo[4,3-a]pyrid-3-on
2,14 g 7ss-Amino-3-methyl-3-cephem- 4-carbonsäure werden in 5 ml Wasser suspendiert und die Suspension mit 1,40 g tert.-Octylamin unter Eiskühlung versetzt, worauf man während 10 Minuten rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat versetzt, worauf man filtriert. Auf diese Weise erhält man 3,4 g des tert.-Octylaminsalzes.
8,2 g des so erhaltenen Salzes werden in 40 ml Methanol gelöst und diese Lösung mit einer Lösung von 6,20 g 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd in 50 ml Chloroform versetzt und hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit wenig Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 9,9 g des tert.-Octylaminsalzes der 7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)-3-methyl- 3-cephem-4-carbonsäure erhält.
8,70 g des so erhaltenen Salzes werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und diese Lösung wird mit 2,0 g Anhydro- 1chlorcarbonyl-3- hydroxy-s-triazolo[4,3-a]-pyridiniumhydro- xyd versetzt und dann während 30 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zweimal mit einer Mischung aus Eis und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne einge dampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan versetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, wobei man 4,95 g des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhält.
Die Erfindung sei nachstehend durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 2-[7ss- (4-Hyclroxy-3,5-di-tert. -butylbenzylidenamino) - 70r- methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonyl]-s-triazolo-[4,3-alpy- ri < l-3-on
7,02 g 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butyl-benzyliden amino)-3 -methyl- 3-cephem-4-carbonyl]-s-triazolo- [4,3-a]pyrid-3-on werden in 100 ml Methanol gelöst und diese Lösung unter Eiskühlung mit einer Lösung von 2,73 g 2,3-Dichlor-5,6- dicyano-1,4-benzochinon in 40 ml Methanol versetzt. Nach Ablauf der tropfenweise Zugabe wird das Gemisch während 5 Minuten unter Eiskühlung und hierauf während 10 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und im Vakuum getrocknet.
Der Rückstand wird mit einer Mischung von Benzol und Chloroform (im Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert und der Extrakt durch eine mit 50 g Kieselgel beschickte Säule geleitet und hierauf mit dem gleichen Lösungsmittel weiter extrahiert. Nachdem man das Lösungsmittel vom Eluat abdestilliert hat, erhält man 4,82 g der gewünschten Verbindung in amorpher Form.
NMR-Spektrum (CDCl3) öppm: 1,45 (Singulett, (CLl3) 3C) 3,52 (Singulett, 7-Stellung, -OCH
EMI9.1
<tb> 5,26 <SEP> (Singulett, <SEP> 6-Stellung, <SEP> 2¸ <SEP>
<tb> 5,66 <SEP> (Singulett, <SEP> EIO-n
<tb> 7,71 <SEP> (Singulett, <SEP> 110 <SEP> y- <SEP> MI)
<tb>
8,48 (Singulett, -CH=N-) IR-Spektrum(Nujol) vcm-1: 1760, 1700, 1640.
THF UV-Spektrum # max nm: 230,291,358.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):
Entwicklungslösungsmittel: 2,5 Vol.-% Methanol enthaltendes Chloroform.
RrWert: 0,57
Beispiel 2 2-[7ss- (4-Hydroxy-3, 5-di-tert. - butylbenzylidenamino)- 70'- methoxy-3 - (1 -methyltetrazol-5-yl) - thiomethyl-3-cephem-4 carbonyl]-s-triazolo[4,3-a]pyrid- 3-on
3,58 g 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzyliden- amino)-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4 carbonyl]-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on werden in 80 ml einer Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran (Mischungsverhältnis 1:1 Vol.-%) gelöst, worauf man diese Lösung unter Schütteln und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1,14 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzol-chinon in 25 ml Methanol versetzt.
Nach der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch während 5 Minuten unter Eiskühlung und hierauf während 10 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt und das Reaktionsgemisch anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Benzol und Chloroform (Mischungsverhältnis 1:1 Vol.-%) extrahiert und der Extrakt über eine mit 50 g trockenem Kieselgel (erhalten durch Trocknen von Kieselgel bei 1200 C während 3 Stunden) beschickten Säule geleitet. Auf diese Weise wird die gewünschte Verbindung adsorbiert. Die so erhaltene, adsorbierte Verbindung wird unter Verwendung von Chloroform eluiert. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Eluat wegdestilliert, wobei man 2,31 g der gewünschten Verbindung in amorpher Form erhält.
NMR-Spektrum (CDCl3) Ï ppm: 1,43 (Singulett, ( CIS3 ) 3C ) 3,50 (Singulett, 7-Stellung, OCH, ) OC)
EMI9.2
<tb> 3,62 <SEP> (Quartett, <SEP> 2-Stellung, <SEP> /
<tb> 3,84 <SEP> (Singulett, <SEP> 3-Stellung, <SEP> Tetrazol-N-CH3)
<tb> 4,26 <SEP> (Quartett, <SEP> 3-Stellung,-'C2-S-)
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> s
<tb> 5,23 <SEP> (Singulett, <SEP> 6-Stellung, <SEP> )
<tb> <SEP> -N- <SEP> EI
<tb> <SEP> zN < | < <SEP> H
<tb> 6,3-7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> 4-Stellung, <SEP> -C0N <SEP> l <SEP> | <SEP> )
<tb> <SEP> kH
<tb> 7,69 <SEP> (Singulett, <SEP> 11 <SEP> y¸)
<tb> <SEP> II
<tb> < 8,47 (Singulett, -CH=N- )
IR-Spektrum (Nujol) ycm-': 1770, 1720.
UV-Spektrum A THF nm: 227,291,359.
max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):
Entwicklungslösungsmittel: 2,5 Vol.-% Methanol enthaltendes
Chloroform.
RrWert: 0,35 1,96 (Singulett, 3-Stellung, 3,40 (Quartett, 2-Stellung,
EMI9.3
Beispiel 3 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert. - butylbenzylidenamino)- 70s- methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carbonyl]-s-triazolo [4,3-a]pyrid-3-on
7,0 g 2-[7ss-(4-Hydroxy-3 ,5-di-tert.- butyl-benzylidenami no)-3-acetoxymethyl-3 -cephem-4-carbonyl]-s triazolo[4,3-a]pyrid-3-on werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf diese Lösung tropfenweise unter Schütteln und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 2,73 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzo- chinon in 40 ml Methanol versetzt wird. Das erhaltene Gemisch wird während 5 Minuten unter Eiskühlung und während 10 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Benzol extrahiert und der Extrakt über eine mit trockenem Kieselgel beschickten Säule geleitet, wobei die gewünschte Verbindung adsorbiert wird. Die so erhaltene, adsorbierte Verbindung wird mit Hilfe einer Mischung von Benzol und Chloroform (Mischungsverhältnis 1:1) eluiert und das Lösungsmittel aus dem Eluat ab destilliert, wobei man 5,37 g der gewünschten Verbindung in einer amorphen Form erhält.
NMR-Spektrum (CD3) Ï ppm: 1,45 (Singulett, (CH3)3C) 1,98 (Singulett, 3-Stellung, OCO-CH3)
EMI10.1
<tb> 3,50 <SEP> (Quartett, <SEP> 2-Stellung, <SEP> / <SEP> )
<tb> <SEP> H
<tb> 3,54 <SEP> (Singulett, <SEP> 7-Stellung, <SEP> -O-CLI3)
<tb> 4,74 <SEP> (Quartett, <SEP> 3-Stellung, <SEP> -CH,-OCO-)
<tb> <SEP> H <SEP> S
<tb> 5,26 <SEP> (Singulett, <SEP> )/ <SEP> 6-Stellung,
<tb>
EMI10.2
<tb> 5,63 <SEP> (Singulett, <SEP> H0 <SEP> + <SEP> )
<tb> 6,3-7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> 4-Stellung,-C
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> O <SEP> H
<tb> 8,42 (Singulett, -CH=N-) IR-Spektrum(Nujolvcm-t: 1770, 1750(Sh), 1730(Sh).
UV-Spektrum Sl THF nm: 230,292,355.
max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Entwicklungslösungsmittel: 2,5 Vol.- % Methanol enthaltendes Chloroform.
RrWert: 0,52.
Beispiel 4 2-[7ss- (4-Hydroxy-3,5-di-tert. - butylbenzylidenamino)- 7er- methoxy-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonyl]-s- triazolo [4,3-a]pyrid-3-on
Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 7,34 g 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)-3- azidomethyl-3-cephem-4- carbonyl]-s- triazolo[4,3-a]pyrid-3-on als Ausgangsverbindung anstelle der in Beispiel 3 verwendeten 3-Acetoxymethylverbindung. Die Nachbehandlungen erfolgen in der gleichen Weise wie in Beispiel 3. Auf diese Weise gelangt man zu 6,18 g der beabsichtigten Verbindung.
NMR-Spektrum (CD3) Ï ppm: 1,45 (Singulett, (C3) 3C) 3,53 (Singulett, 7-Stellung, -OCH -3
EMI10.3
<tb> 3,53 <SEP> (Quartett, <SEP> 2-Stellung, <SEP> / <SEP> S <SEP> tH
<tb> <SEP> I <SEP> H
<tb> 4,02 <SEP> (breit, <SEP> 3-Stellnng,-C2-N3 <SEP> )
<tb> <SEP> II <SEP> K
<tb> 5,27 <SEP> (Singulett, <SEP> 6-Stellung,
<tb> <SEP> -N
<tb> 5,67 <SEP> (Singulett, <SEP> HO
<tb> <SEP> ,N <SEP> H
<tb> 6,3 <SEP> - <SEP> 7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> 4-Stellung,-C <SEP> Ob <SEP> | <SEP> |
<tb> <SEP> > <SEP> ,Nt <SEP> IT
<tb> <SEP> O <SEP> H
<tb> 8,42 (Singulett, -CH=N-) IR-Spektrum (Nujol) v cm-l: 2100, 1770, 1720.
UV-Spektrum ATHF nm: 230,292,358.
max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Entwicklungslösungsmittel: 2,5 Vol.-% Methanol enthaltendes Chloroform.
RrWert: 0,56.
Herstellung von 7ss-Acylamino-7a-alkoxy-3-cephem- Verbindungen aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I Beispiel 2-[7ss-Cyanomethylthioacetamido-70v-methoxy-3- (1 -methyl- te trazol-5-yl)-thiomethyl-3- cephem-4-carbonyl]-s-triazolo- [4,3 a]pyrid-3-on
In 9 ml Methanol löst man 1,04 g 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5- di-tert.-butylbenzylidenamino)- 7 a-methoxy-3-( 1 -methyl- tetrazol-5-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carbonyl]-s-triazolo [4,3-a]pyrid-3-on, worauf man der so erhaltenen Lösung 0,9 g Girard-T-Reagens hinzugibt und das Gemisch während 20 Minuten bei Zimmertemperatur rührt.
Dann versetzt man mit 40 ml Chloroform und wäscht mit dem gleichen Volumen Wasser und anschliessend mit einer gesättigten Kochsalzlösung.
Die wässrige Schicht wird mit 10 ml Chloroform gewaschen, worauf man sämtliche organische Schichten vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Das Lösungsmittel wird aus der Lösung unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Hilfe einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 3 % Äthanol enthaltendem Chloroform eluiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Eluat ab destilliert, wobei man 2-[7ss-Amino-70s-methoxy-3-(1- methyltetrazol-5-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carbonyl]-s-tria- zolo[4,3-a]pyrid-3-on erhält, welches man in 5 ml Tetrahydrofuran löst. Zu dieser Lösung gibt man 225 mg Cyanomethylacetylchlorid und 225 mg Diäthylanilin hinzu und rührt es während 90 Minuten.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Äthylacetat versetzt und die organische Schicht nacheinander mit Wasser, n-Salzsäure, Wasser, einer 4%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Jede der wässrigen Schichten wird erneut mit Äthylacetat extrahiert und sämtliche organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand in wenig Äthylacetat gelöst und unter Verwendung von 15 g getrocknetem Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 3:1) eluiert.
Das Lösungsmittel wird aus dem Eluat abdestilliert und der Rückstand mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 672 mg des gewünschten Produktes erhält.
NMR-Spektrum (d6-DMSO) Ï ppm: 3,35 (Singulett, -OCH3 in 7-Stellung) 3,49, 3,77 (jeweils Singulett, -CH2-SH2O- und WH2-S-CH2-CO- in 7-Stellung) 9,50 (Singulett, -CONH-in 7-Stellung) IR-Spektrum (Nujol) vcm-1: 2250, 1770, 1650.
UV-Spektrum #THF nm: 227, 260(Sh), 359.
max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform.
RrWert: 0,63.
b) Entwicklungslösungsmittel: Butanol-Essigsäure-Wasser Mischung (4:1:1).
Rf-Wert: 0,59.
Beispiel B 2-[7ss-Propargylthioacetamido-7α-methoxy 3-(1 -methyltetra- zol-5-yl)-thiomethyl- 3-cepem-4-carbonyl]-s-triazol[4,3-a] pyrid-3-oit
Arbeitet man nach den Angaben gemäss obigem Beispiel A unter Verwendung von 123 mg Propargylthioacetylchlorid anstelle von Cyanomethylacetylchlorid, so erhält man 714 mg des gewünschten Produktes.
NMR-Spektrum (D6-DMSO) Ï ppm: 3,07 (Triplett, H-C=C) 3,52 (Singulett, O-CH3 in 7-Stellung) 3,36 - 3,45 (-CH2-S-CH2-CO-in 7-Stellung)
EMI11.1
<tb> <SEP> H
<tb> 3,72(Quartett, <SEP> / <SEP> 11 <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> /\H
<tb> 3,88 <SEP> (Singulett, <SEP> Tetrazol-N-CH3 <SEP> in <SEP> 3-Stellung),
<tb> 4,21 <SEP> (Quartett, <SEP> "L <SEP> C <SEP> CH2 <SEP> -S <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,18 <SEP> (Singulett, <SEP> 9/ <SEP> · <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> -N
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> /N <SEP> H
<tb> 6,5-8,0 <SEP> (Multiplett, <SEP> - <SEP> C <SEP> ON
<tb> <SEP> a <SEP> H
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> O <SEP> ^ <SEP> in <SEP> 4-Stellung)
<tb> 9,35 (Singulett, ONH-in 7-Stellung) IR-Spektrum (Nujol) v cm-l:
: 1770, 1710, 1690, 1650.
UV-Spektrum #THF nm: 227 255 359.
max nm: 227, 255, 359.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform.
RrWert: 0,65.
b) Entwicklungslösungsmittel: Butanol-Essigsäure-Wasser Mischung (4:1:1).
RrWert: 0,64.
Beispiel C 2-[7ss-Chloracetamido-70s-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carbonyll-s- triazolo[4,3-a]pyrid-3-on
Arbeitet man nach dem obigen Beispiel A unter Verwendung von 170 mg Chloracetylchlorid anstelle von Cyanomethyl thioacetylchlorid, wie dies im obigen Beispiel A der Fall ist, so erhält man 622 mg des gewünschten Produktes.
THF UV-Spektrum # max nm: 227, 260(Sh), 359.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform.
RrWert: 0,66.
Beispiel D 2-[70r-Methoxy-7ss-(1,3,4-thiadiazol-2- thioacetamido)-3- (1 - methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl- 3-cephem-4-carbonyl]-s- triazolo[4,3-a]pyrid-3-on
In 20 ml Tetrahydrofuran löst man 704 mg 1,3,4-Thiadia- zol-2-yl-thioessigsäure, worauf man diese Lösung auf - 50 C kühlt und unter Rühren nacheinander mit 546 mg Chlorkohlen
EMI11.2
<tb> 3,73 <SEP> (Quartett, <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> 3,91 <SEP> (Singulett, <SEP> Tetrazol <SEP> -N-C3 <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 4,23 <SEP> (Quartett, <SEP> -CH2-S- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> 5,23 <SEP> (Singulett, <SEP> P <SEP> in <SEP> 6-Stellung
<tb> <SEP> /Ni,
<SEP> H
<tb> 6,5 <SEP> - <SEP> 8,0 <SEP> (Multiplett,-C <SEP> ON
<tb> <SEP> I <SEP> 1 <SEP> H
<tb> <SEP> in <SEP> 4-Stellung)
<tb> säureätylester und 404 mg N-Methylmorpholin versetzt. Die Lösung wird während 3 Minuten bei -5" C gerührt und dann mit einer Lösung von 1,17 g der freien 7ss-Aminoverbindung in 5 ml Tetrahydrofuran, welche man aus 1,39 g 2-[7ss-(4-Hydr oxy-3 ,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-70'-methoxy-3-(1 -me- thyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonyl]-striazolo[4,3-a]pyrid-3-on und 1,17 g Girard-T-Reagens nach den Angaben gemäss obigem Beispiel A erhalten hat, versetzt. Dann wird die Lösung während 2 Stunden bei 0 C gerührt und das ausgefällte, unlösliche Material abfiltriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und dann mit 10 ml Äthylacetat versetzt. Die organische Schicht wird nacheinander mit Wasser, 0,1n-Salzsäure, Wasser, 4 %iger wässriger Natrium- hydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in wenig Äthylacetat gelöst und unter Verwendung einer Säule von 20 g getrocknetem Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Chloroform und Methylacetat (Mischungsverhältnis 3:1) eluiert und das Lösungsmittel aus dem Eluat abdestilliert. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung.
NMR-Spektrum (CDCl3) 8 ppm: 3,43 (Singulett, O-CH3 in 7-Stellung) 3,90 (Singulett, Tetrazol N-CH3 in 3-Stellung) 4,25 (Singulett, -S < ¯2-CO in 7-Stellung)
EMI12.1
<tb> 5,24 <SEP> (Singulett, <SEP> 99/ <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> -N- <SEP> *
<tb> 6,3-7,9 <SEP> (Multiplett,-C <SEP> O <SEP> -N <SEP> NX <SEP> H
<tb> <SEP> 1( <SEP> H
<tb> 9,08 (Thiadiazol, 7-Stellung) IR-Spektrum (Nujol) v cm1: 1770, 1700, 1650.
UV-Spektrum A THF nm: 227, 261, 359.
max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform.
Rf-Wert: 0,56.
b) Entwicklungslösungsmittel: Mischung aus Butanol-Essigsäure-Wasser (4:1:1).
RrWert: 0,47.
Beispiel E 2-(7ss-Cyanomethylthioacetamido-70s- methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carbonyl) -s-triazolo[4,3 -a]pyrid-3-on
Arbeitet man in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel A, verwendet man aber anstelle von 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5-di- tert.- butylbenzylidenamino)- 7a-methoxy-3 -( 1-methyltetra- zol-5- yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonyl]-s-triazolo[4,3 a]pyrid-3 -on 955 mg 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5- di-tert.-butylbenzylidenamino)- 7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3- cephem-4carbonyl]-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on,
so erhält man via das 2 [7ss-Amino a-methoxy-3 -acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo- nyl]-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on (Zwischenprodukt) 563 mg des gewünschten Produktes.
7-Aminoverbindung: NMR-Spektrum (CDCl3) Ï ppm: 1,97 (Singulett, OCOCH3 in 3-Stellung) 2,24 (breites Singulett, NH2 in 7-Stellung) 3,44 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
EMI12.2
<tb> <SEP> 11
<tb> 3,56 <SEP> (Quartett, <SEP> / <SEP> \g/ <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> 4,73 <SEP> (Quartett, <SEP> vL <SEP> CH2- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> <SEP> CL
<tb> 5,02 <SEP> (Singulett, <SEP> < <SEP> Y <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> 6,3-7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> -CON <SEP> 1 <SEP> H
<tb> <SEP> t/N <SEP> I <SEP> "
<tb> <SEP> in <SEP> 4-Stellung)
<tb> IR-Spektrum (Nujol) v 1780, 1750(Sh), 1730(Sh).
UV-Spektrum A THF nm: 228, 258(Sh), 358.
max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform.
Rf-Wert: 0,68.
Entwicklungslösungsmittel: Mischung aus Butanol-Essigsäure und Wasser (4:1:1).
Rf-Wert: 0,74.
Das gewünschte Produkt: NMR-Spektrum (CDCl3) Ï ppm: 1,98 (Singulett, -OCOCH3 in 3-Stellung)
EMI12.3
<tb> <SEP> H
<tb> 3,15- <SEP> 3,93 <SEP> ( <SEP> in <SEP> in <SEP> 2-Stellung-CH2-S-CH2CO,
<tb> <SEP> -CH2S-CH2CO <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 3,45 <SEP> (Singulett, <SEP> O-CH3 <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 4,72 <SEP> (Quartett, <SEP> -CH2-OCO- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,27 <SEP> (Singulett, <SEP> S <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> -N
<tb> <SEP> El
<tb> 6,3-7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> - <SEP> 0 <SEP> ON <SEP> )
<tb> IR-Spektrum (Nujol) ycm-': 2250, 1770, 1750(Sh), 1720.
THF UV-Spektrum #max nm: 230, 260(Sh), 358.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Methanol.
Rf-Wert: 0,57.
b) Entwicklungslösungsmittel: Mischung aus Butanol-Essigsäure und Wasser (4:1:1).
Rf-Wert: 0,65.
Beispiel F 2- (7ss-Propargylthioacetamido- 7a-methoxy- 3 -acetoxymethyl- 3-cephem-4-carbonyl)-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on
Arbeitet man nach dem Verfahren gemäss Beispiel A, jedoch unter Anwendung von 955 mg 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5 di-tert.-butylbenzylidenamino)- 7a-methoxy-3-acetoxymethyl
3-cephem- 4-carbonyl]-s-triazolo[4,3-a]-pyrid-3-on anstelle von 2-(7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino) -7 < r- methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl)- thiomethyl-3-cephem-4 carbonyl]-s-triazolo[4,3-a]-pyrid-3-on, wie dies in Beispiel A der Fall ist, und verwendet man 223 mg Propargylthioacetylchlorid anstelle von Cyanomethylthioacetylchlorid, so erhält man 670 mg des gewünschten Produktes.
NMR-Spektrum (CDCl3) Ï ppm: 2,00 (Singulett, OCOC in 3-Stellung) 2,37 (Triplett, H=-C-)
EMI13.1
<tb> <SEP> S <SEP> H
<tb> 3,3 <SEP> - <SEP> 3,8 <SEP> ( <SEP> \4 <SEP> in <SEP> 2-Stellung,-CH2-S-CH2CO,
<tb> <SEP> H <SEP> -CH2S-CH2CO <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 3,45 <SEP> (Singulett, <SEP> O-CH3 <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> <SEP> h
<tb> 4,76 <SEP> (Quartett, <SEP> Ci2-OCO-in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 3,52 <SEP> (Singulett, <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> /N
<tb> 6,3-7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> -CON <SEP> N
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> II <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> O <SEP> H <SEP> in <SEP> 4-Stellung)
<tb> IR-Spektrum (Nujol) vcm1: 1770, 1740,1720.
UV-Spektrum 259(Sh), 358.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Methanol.
RrWert: 0,70.
b) Entwicklungslösungsmittel: Mischung von Butanol-Essigsäure und Wasser (4:1:1).
RrWert: 0,71.
Beispiel G 2 17ss-(1 ,3,4-Thiadiazol-2-thioacetamido) - 7a-methoxy-3 - ace toxymethyl-3-cephem- 4-carbonyl]-s-triazolo[4,3-a]- pyrid-3on
Arbeitet man nach den Angaben im obigen Beispiel D, jedoch unter Verwendung von 1,27 g 2-[7ss-(4-Hydroxy-3,5- di-tert.- butylbenzylidenamino)-3- acetoxy-methyl-3 -cephem- 4-carbonyl]-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on anstelle von 2-[7ss-(4 Hydroxy-3 ,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)- 7a-methoxy-3 (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonyl]-striazolo[4,3-a]pyrid-3-on, wie dies in Beispiel D der Fall ist, so erhält man die gewünschte Verbindung.
NMR-Spektrum (CDCl3) Ï ppm: 1,97 (Singulett, -OCOCH3 in 3-Stellung) 3,43 (Singulett, O-CH3 in 7-Stellung)
EMI13.2
<tb> 3,48 <SEP> (Quartett, <SEP> \g <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> 4,32 <SEP> (Singulett, <SEP> -SH2CO-in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 4,70 <SEP> (Quartett, <SEP> CH2 <SEP> -OCO-in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,23 <SEP> (Singulett, <SEP> M( <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> /N <SEP> H
<tb> 6,3-7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> -c <SEP> ON <SEP> le
<tb> <SEP> \I <SEP> in <SEP> H
<tb> <SEP> 14-Stellung)
<tb> <SEP> N
<tb> 9,04 <SEP> (Singulett, <SEP> l <SEP> JJX <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> <SEP> H <SEP> S
<tb> IR-Spektrum (Nujol) v cm-l: 1775, 1750, 1720.
THF UV-Spektrum max nm: 229,260,356
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes
Chloroform.
Rf-Wert: 0,56.
b) Entwicklungslösungsmittel: Mischung von Butanol, Essig säure und Wasser (4:1:1).
Rf-Wert: 0,56.
Beispiel H 2-J7ss- Chloracetamido- 70'-methoxy-3 -acetoxymethyl- 3-ce phem-4-carbonyl]-s-triazolol[4,3-alpyrid-3-on
Arbeitet man nach den im obigen Beispiel A gemachten
Angaben, jedoch unter Verwendung von 955 mg 2-[7ss-(4 Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)- 7a-methoxy- 3acetoxymethyl-3-cephem- 4-carbonyl]-s-triazolo[4,3-a]pyrid3-on anstelle von 2-(78-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzyli denvnn))- 7a-methoxy-3- (1-methyl- tetrazol-5-yl)- thiome thyl-3-cephem- 4-carbonyl}-s-triazolo[4,3-a]-- pyrid-3 -on und
170 mg Chloracetylchlorid anstelle von Cyanomethylthioacetylchlorid, so erhält man 610 mg des gewünschten Produktes.
NMR-Spektrum (CDCl3) # ppm: 1,97 (Singulett,-OCO-CH3 in 3-Stellung) 3,48 (Singulett, O-CH3 in 7-Stellung)
EMI14.1
<tb> <SEP> s
<tb> 3,52 <SEP> (Quartett, <SEP> 11 <SEP> H <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> 11
<tb> 4,12 <SEP> (Singulett, <SEP> ClC2CO- <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 4,72 <SEP> (Quartett, <SEP> CH2-OCO-in <SEP> 3-Stellung)
<tb> <SEP> 2
<tb> 5,27 <SEP> (Singulett, <SEP> A(H <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> J1
<tb> <SEP> H
<tb> 6,3-7,8 <SEP> (Multiplett,-CON
<tb> <SEP> \1H
<tb> <SEP> O <SEP> H <SEP> in <SEP> 4-Stellung)
<tb> IR-Spektrum (Nujol) cm-1: 1775, 1750(Sh), 1720 UV-Spektrum A THF nm: 226, 257(Sh), 357 max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform.
RrWert: 0,70 b) Entwicklungslösungsmittel: Mischung von Butanol, Essigsäure und Wasser (4:1:1).
RrWert: 0,70.
Beispiel I 2-{7ss-Cyanomethylthioacetamido-7α- methoxy-3-azidomethyl- 3-cephem-4-carbonyl}-s-triazolol[4,3-a]pyrid-3-on
Arbeitet man nach den im obigen Beispiel A gemachten Angaben, jedoch unter Verwendung von 930 mg 2-{7ss-(4- Hydroxy-3,5 -di-tert.- butylbenzylidenamino)-7α-methoxy-3- azidomethyl-3-cephem-4-carbonylj -s-triazolo[4,3 -a]pyrid-3on anstelle von 2-47ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden- amino)-7a- methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl 3-cephem-4-carbonyl}-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on, so erhält man über das 2-{7ss-Amino-7a-methoxy- 3-azidomethyl-3cephem-4- carbonyl}-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on (Zwischenprodukt) 546 mg des gewünschten Produktes.
7-Aminoverbindung: NMR-Spektrum (CDCl3) # ppm: 2,22 (breites Singulett, NH,in 7-Stellung) 3,43 (Singulett, O-CH3 in 7-Stellung) 3,57 (Quartett,
EMI14.2
in 2-Stellung)
EMI14.3
<tb> 3,99 <SEP> (Quartett, <SEP> C2 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,01 <SEP> (Singulett, <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> tt,
<tb> <SEP> ,N <SEP> H
<tb> 6,3 <SEP> - <SEP> 7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> C <SEP> ON <SEP> N11
<tb> <SEP> /N\g <SEP> fI
<tb> <SEP> in <SEP> 4-Stellung)
<tb> IR-Spektrum (Nujol) v cm1: 2090, 1760, 1710 THF UV-Spektrum # max nm: 227, 251(Sh), 357 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform RrWert: 0,67 b) Entwicklungslösungsmittel:
Mischung von Butanol, Essigsäure und Wasser (4:1:1).
RrWert: 0,83 Das gewünschte Produkt: NMR-Spektrum (CDCl3) Ï ppm: 3,47(Singulett, -OCH3, in 7-Stellung)
EMI14.4
<tb> <SEP> S <SEP> H
<tb> 3,55 <SEP> (Quartett, <SEP> H <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> 3,6 <SEP> - <SEP> 3,7 <SEP> (-C¯H2SC2CO- <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 4,00 <SEP> (Quartett, <SEP> )^ <SEP> Cu2-N3 <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,29 <SEP> (Singulett, <SEP> ( <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> ZJ3:
<SEP> H
<tb> <SEP> /N
<tb> 6,3 <SEP> - <SEP> 7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> CON <SEP> in <SEP> CStellung)
<tb> <SEP> O <SEP> H
<tb> IR-Spektrum (Nujol) ycm-l: 2225,2080, 1765 UV-Spektrum A THF nm: 227, 255(Sh), 358 max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform RrWert: 0,63 b) Entwicklungslösungsmittel:
Mischung von Butanol, Essigsäure und Wasser (4:1:1) Rf-Wert: 0,70
Beispiel K 2- (7ss-Propargylthioacetamido- 7a-methoxy-3-azidomethyl-3 cephern-4- carbonyl)-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on
Arbeitet man nach den im obigen Beispiel A gemachten Angaben, jedoch unter Verwendung von 930 mg 2-{7ss-(4 Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)-7a- methoxy-3 azidomethyl-3 -cephem-4- carbonyl) -s-triazolo[4,3 -a]pynd3- on anstelle von 2-{7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzyliden amino)-7a-methoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl- 3-cephem-4-carbonyl) -s- triazolo[4,3-a]pyrid-3-on und 223 mg Propargylthioacetylchlorid anstelle von Cyanomethyl thioacetylchlorid, so erhält man 645 mg des
gewünschten Produktes.
NMR-Spektrum (CDCl3) Ï ppm: 2,33 (Triplett,-C=-C-)
EMI15.1
<tb> 3,2 <SEP> - <SEP> 3,6 <SEP> ( <SEP> S <SEP> gll <SEP> in <SEP> 2-Stellung, <SEP> -C2-SH2CO,
<tb> <SEP> H
<tb> -CH2S-C¯2COin <SEP> 7-Stellung)
<tb> 3,47 <SEP> (Singulett, <SEP> O-Cg3 <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 3,99 <SEP> (Quartett, <SEP> vL <SEP> Cu2- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> 5,28 <SEP> (Singulett, <SEP> m(\ <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> 5,28 <SEP> (Singulett, <SEP> 1
<tb> <SEP> H
<tb> 6,3 <SEP> - <SEP> 7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> CON <SEP> in <SEP> 4-Stellung
<tb> <SEP> \I(NH
<tb> <SEP> O <SEP> H
<tb> IR-Spektrum (Nujol) v cm-1: 2080, 1765 UV-Spektrum R THF nm: 227, 250(Sh), 356 max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel:
10% Methanol enthaltendes Chloroform Rf-Wert: 0,66 b) Entwicklungslösungsmittel: Mischung von Butanol, Essigsäure und Wasser (4:1:1) Rf-Wert: 0,79 Beispiel
2- (7ss-Chloracetamido-7α-methoxy-3-azidomethyl- 3-cephem4-carbonyl)-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on
Arbeitet man nach den im obigen Beispiel A gemachten
Angaben, jedoch unter Verwendung von 930 mg 2-f7ss-(4-
Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino) -7 ar-methoxy3 - azidomethyl-3-cephem-4- carbonyl}-s- triazolo[4,3-a]pyrid-3 on anstelle von 3-{7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden amino)- 7α
;-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)- thiomethyl3-cephem-4-carbonyl}-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-on und 170 mg Chloracetylchlorid anstelle von Cyanomethylthioacetylchlorid, so erhält man 568 mg des gewünschten Produktes.
NMR-Spektrum (CDC13) Ï ppm: 3,47 (Singulett, O-C;53 in 7-Stellung)
EMI15.2
<tb> 3,5-4,2 <SEP> (Quartett, <SEP> S <SEP> /H <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> CH2- <SEP> (Quartett' <SEP> {¸H <SEP> - <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> CH2
<tb> 4,12 <SEP> (Singulett, <SEP> -S- <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> 5,28 <SEP> (Singulett, <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> LJ
<tb> <SEP> /N <SEP> H
<tb> 6,3-7,8 <SEP> (Multiplett, <SEP> CON <SEP> i <SEP> in <SEP> 4-Stellung)
<tb> IR-Spektrum (Nujol) ycm-l: 2100, 1770, 1710 UV-Spektrum A THF nm: 230,255(Sh),357 max Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform Rf-Wert: 0,66 b) Entwicklungslösungsmittel:
Mischung von Butanol, Essigsäure und Wasser (4:1:1) RrWert: 0,63
Beispiel M 2- { 7ss- (1,3,4- Thiaziazol-2-thioacetamido)-7α-methoxy-3-azi- domethyl-3-cephem-4-carbonyl) -s- triazolo[4,3-a]pyrid-3-on
Arbeitet man nach den im obigen Beispiel D gemachten Angaben, jedoch unter Verwendung von 1,24 mg 2-{7ss-(4- Hydroxy-3,5-di-tert.- butylbenzylidenamino)- 7a-methoxy-3azidomethyl-3-cephem- 4-carbonyl}-s-triazolo[4,3-a[pyrid-3- on anstelle von 2-{7ss-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden- amino)-7a-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5 -yl) -thiomethyl- 3-cephem-4-carbonyl}-s- triazolo[4,3-a]pyrid-3-on, so erhält man das gewünschte Produkt.
NMR-Spektrum (CDCl3) Ï ppm: 3,42 (Singulett, O-CH3 in 7-Stellung) 3,52 (Quartett, 3,99 (Quartett,
EMI15.3
<SEP> 11 <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> SH <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> K
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> . <SEP> C¯2in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 4,28 (Singulett, -2O- in 7-Stellung)
EMI16.1
<tb> 5,26 <SEP> (Singulett, <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> in <SEP> o-Stellung)
<tb> <SEP> N
<tb> 6,3-7,9 <SEP> (Multiplett, <SEP> CON <SEP> in <SEP> 4-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> I
<tb> 8,87 <SEP> (Singulett, <SEP> -N-)
<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> 9,07 <SEP> (Singulett, <SEP> /U,S
<tb> <SEP> M¸)
<tb> 9,07 <SEP> (Singulett, <SEP> II
<tb> IR-Spektrum (Nujol) v cm-1: 2100, 1770, 1710
THF UV-Spektrum max nm:
226, 260, 356 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): a) Entwicklungslösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes Chloroform Rf-Wert: 0,62 b) Entwicklungslösungsmittel: Mischung von Butanol, Essigsäure und Wasser (4:1:1) RrWert: 0,63
Beispiel N 7Cyanomethylthioacetamido-7a- methoxy-3- (-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
In 5 ml Tetrahydrofuran löst man 294 mg 2-{74-Cyano- methylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carbonyl}-s-triazolo[4,3-a]pyrid-3-onund versetzt diese Lösung hierauf mit 2,5 mlWasser und 200 mg Kupferacetatmonohydrat. Dannwird das Gemisch während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dieses Reaktionsgemisch wird hierauf mit 25 mol Aethylacetat und 1,25 ml 0,5 molarer Zitronensäurelösungversetzt und derNiederschlag abfiltiert. Das Filtratwird dekantiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittelwird untervermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert. DerRückstandwird in wenig Chloroform gelöst und unter Verwendung von 5 g getrocknetem Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen und mit 5 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Eluat unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
NMR-Spektrum (CD3CN + D2O) 6 ppm: 3,50 (Singulett, O-CB3 in 7-Stellung)
EMI16.2
<tb> 3,5 <SEP> - <SEP> 3.7 <SEP> (Multiplett, <SEP> 5 <SEP> X <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> H
<tb> 3,60, <SEP> 3.70 <SEP> (jeweils <SEP> Singulett, <SEP> Cu2-SCH2CO, <SEP> CH2SC2CO <SEP> in
<tb> 7-Stellung)
<tb> 3,98 <SEP> (Singulett, <SEP> Tetrazol <SEP> N-CH3 <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 4,3-4,6 <SEP> (Quartett, <SEP> zu <SEP> C2- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,10 (Singulett,
EMI16.3
in 6-Stellung)
Werden die nach den Beispielen B bis M erhaltenen Triazolopyridonverbindungen in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel N behandelt, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
: 7ss-Propargylthioacetamido-7a- methoxy-3 -(1 -methyltetra zol-5 -yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure NMR-Spektrum (d6-DMSO) 6 ppm: 3,20 (Triplett, HC # C-) etwa 3,5 (Multiplett, O-CH3, -C¯2SCH2CO, -CH2SCH2CC- in 7-Stellung) 3,90 (Singulett, Tetrazol N-Cd3 in 3-Stellung)
EMI16.4
<tb> 4,2 <SEP> - <SEP> 4,3 <SEP> (Quartett, <SEP> zu <SEP> CH2- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,05 <SEP> (Singulett, <SEP> H <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> N
<tb> IR-Spektrum (Nujol) #cm-1:
: 1775 7ss-Chloracetamido-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5 -yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure NMR-Spektrum (CD3CN + D2O) 6 ppm: 3,43 (Singulett, O-Cu3 in 7-Stellung) 3,87 (Singulett, Tetrazol-N-C3 in 3-Stellung) 4,12 (Singulett, -CH2CO- in 7-Stellung) 4,20 (Quartett, 5,0 (Singulett,
EMI16.5
<tb> <SEP> Cu2- <SEP> CH2- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> in <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> N
<tb> IR-Spektrum (Nujol) vcm1: 1760 UV-Spektrum AmaX nm: 270
7ss-(1,3,4-Thiadiazol-2-thioacetamido)-7α-methoxy-3-(1- methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure NMR-Spektrum (CD3CN + D2O) 6 ppm:
3,5 (Singulett, O-Cssj3 in 7-Stellung)
EMI16.6
<tb> 3,5 <SEP> - <SEP> 3.7 <SEP> (Multiplett, <SEP> H <SEP> //¯ <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> jy
<tb> 4,20 <SEP> (Quartett; <SEP> CH2- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,04 <SEP> (Singulett, <SEP> 9/ <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> N
<tb> 9,28 (Singulett,
EMI17.1
in 7-Stellung) IR-Spektrum (KBr) #cm-1: 1760 UV-Spektrum AmaX (pH 6,86 Phosphorsäure-Pufferlösung) nm: 266 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Entwicklungslösungsmittel:
Mischung aus Chloroform und Methanol (1:1) Rf-Wert: 0,38 7ss-Cyanomethylthioacetamido-7α-methoxy- 3-acetoxyme thyl-3-cephem-4-carbonsäure NMR-Spektrum (CD3CN) 6 ppm: 2,02 (Singulett, -OCOCu3 in 3-Stellung) 3,32- 3,55 (Quartett,
EMI17.2
in 2-Stellung) 3,42, 3,60 (jeweils Singulett, -CK2-S-CH2CO-, -CH2-S-CH;2CO- in 7-Stellung) 3,52 (Singulett, O-C43 in 7-Stellung)
EMI17.3
<tb> 4,76 <SEP> - <SEP> 5,06 <SEP> (Quartett, <SEP> L <SEP> zu <SEP> C- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,06 <SEP> (Singulett, <SEP> Hy <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> Ns
<tb> IR-Spektrum(Nujol)#cm-1: 1775 UV-Spektrum AmaX nm:
247, 267 7ss-Propargylthioacetamido-7α-methoxy-3- acetoxy-methyl-3 -cephem-4-carbonsäure NMR-Spektrum (d6-DMSO) 6 ppm: 1,98 (Singulett, OCOC43 in 3-Stellung) 3,05 (Triplett, HC=-C- in 7-Stellung) 3,2-3,5 (Multiplett
EMI17.4
in 2-Stellung) 3,36 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) 3,5 (Singulett,-CH2SCH2CO,-CH2-S-CH2CO in 7-Stellung)
EMI17.5
<tb> 4,6-4,9 <SEP> (Quartett, <SEP> C2- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> 5,05 <SEP> (Singulett, <SEP> ¯f <SEP> / <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> Ns
<tb> IR-Spektrum (Nujol) vcm-l: 1775 UV-Spektrum AmaX nm:
245,268
7ss-(1,3,4-Thiadiazol-2-thioacetamido)- 7a-methoxy-3-ace- toxymethyl-3 -cephem- 4-carbonsäure NMR-Spektrum (CD3CN + D2O) 6 ppm: 1,98 (Singulett, -OCOCu3 in 3-Stellung)
EMI17.6
<tb> <SEP> 1I
<tb> 3,2 <SEP> - <SEP> 3,5 <SEP> (Multiplett, <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> 3,42 <SEP> (Singulett, <SEP> NOCH, <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> <SEP> 4,11 <SEP> (Singulett, <SEP> -SH2CONH- <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 4,73 <SEP> (Doublett, <SEP> zu <SEP> C2-in <SEP> 3-Stellung)
<tb> <SEP> H1 <SEP> in <SEP> o-Stellung)
<tb> 5,00 <SEP> (Singulett, <SEP> Y;
<SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> ¯N
<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> 9,23 <SEP> (Singulett, <SEP> JQ <SEP> S <SEP> )\ <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> IR-Spektrum (KBr) #cm-1: 1760 UV-Spektrum #maX (pH 6,86 Phosphorsäure-Pufferlösung) nm: 263 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Entwicklungslösung:
Mischung aus Methanol und Chloroform (1:1) RrWert: 0,45 7ss-Chloracetamido-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure NMR-Spektrum (CD3CN + D2O) 6 ppm: 3,2 - 3,5 (Multiplett,
EMI17.7
in 2-Stellung) 3,55 (Singulett, O-CH3 in 7-Stellung) 4,08 (Singulett, Cl-C^2CONH-in 7-Stellung) 5,08 (Singulett,
EMI17.8
in 6-Stellung) UV-Spektrum #max (pH 6,86 Phosphorsäure-Pufferlösung) nm: 264 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Entwicklungslösung:
Mischung aus Chloroform und Methanol (1:1) RrWert: 0,41 7ss-Cyanomethylthioacetamido-7a- methoxy-3-azido-methyl-3- cephem-4-carbonsäure IR-Spektrum (Nujol) ycm-l: 2250, 2100, 1760 UV-Spektrum #max (pH 6,86 Phosphorsäure-Pufferlösung) nm: 267 7ss-Propargylthioacetamido-7α-methoxy-3-azido- methyl3-cephem-4-carbonsäure NMR-Spektrum (d6-DMSO) 6 ppm:
3,15 (Triplett, ljC=-C- in 7-Stellung)
EMI18.1
<tb> <SEP> H
<tb> 3,25 <SEP> - <SEP> 3,75 <SEP> (Multiplett, <SEP> ¯ < <SEP> in <SEP> 2-Stellung)
<tb> <SEP> I\H
<tb> -CH2SCH2CO,-CH2SCH2CO-, <SEP> OCH3 <SEP> in <SEP> 7-Stellung
<tb> 4,16 <SEP> (Quartett, <SEP> 5¸ <SEP> CH2-in <SEP> 3-Stellung)
<tb> <SEP> H <SEP> \ <SEP> /
<tb> 5,15 <SEP> (Singulett, <SEP> m <SEP> 7 <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> N
<tb> 9,4 (Singulett, -CON- in 7-Stellung) IR-Spektrum (Nujol) #cm-1: 1775 7ss-Chloracetamido-7α-methoxy-3-azidomethyl-3-ce- phem-4-carbonsäure IR-Spektrum (Nujol) #cm-1: 2100, 1760 UV-Spektrum #max (pH 6,86 Phosphorsäure-Pufferlösung) nm:
264 7ss-(1,3,4-Thiadiazol-2-thioacetamido)- 7a-methoxy-3-azidomethyl-3 -cephem-4 -carbonsäure NMR-Spektrum (CD3CN + D2O) 6 ppm:
EMI18.2
<tb> 2,93 <SEP> - <SEP> 3,68 <SEP> (Multiplett, <SEP> S
<tb> <SEP> H
<tb> 3,41 <SEP> (Singulett, <SEP> O-CH3 <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 4,0-4,2 <SEP> (Multiplett, <SEP> vL <SEP> CH2- <SEP> in <SEP> 3-Stellung)
<tb> <SEP> SCH^2CONH- <SEP> in <SEP> 7-Stellung)
<tb> 5,01 <SEP> (Singulett, <SEP> T <SEP> in <SEP> 6-Stellung)
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> 9,23 <SEP> (Singulett, <SEP> in <SEP> jL <SEP> 7-Stellung)
<tb> <SEP> H <SEP> S
<tb> IR-Spektrum (Nujol) vcm-': 2100, 1760 UV-Spektrum An,aX (pH 6,86 Phosphorsäure-Pufferlösung) nm: 263