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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der For mehl,
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worin Rl niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II,
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, Wasser abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verbindungen der Fomrel I worin Rl niederes Alkyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I worin Rl niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Die Schweizer Patentschrift 416 623 hat die Herstellung von 9,10-Dihydro-4-[1-(nieder) alkyl-4-piperidyliden]-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenen zum Gegenstand. Die 6- und 7-Halogenanaloge letzterer Verbindungen sind in der schweizer Patentschrift 454 898 beschrieben.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der Schweizer Patentschrift 416 623 durch einen Methylrest in Stellung 5,6,7 oder 8 des Benzocycloheptathiophen-Gerüstes.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin Rl obige Bedeutung besitzt, Wasser abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalzes überführt.
In den Verbindungen der Formel I besitzt die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl oder Äthyl dar.
Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II kann auf für analoge Carbinole bekannte Weise, z.B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Fomrel II, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederes Alkohols wie Äthanol oder Isopropanol erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren, z.B.
alkoholische Chlorwasserstofflösungen, konz. Salzsäure/Eisessig, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder auch Säureanhydride wie z.B. Essigsäureanhydrid oder Säurehalogenide wie z.B. Thionylchlorid verwendet werden. Die Wasserabspaltung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 1000 , beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden: a) Verbindungen der Fomrel II können z.B. erhalten werden, indem man Ketone der Formel III mit Grignard-Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und den erhaltenen Komplex hydrolysiert. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse des intermediär gebildeten metallorganischen Komplexes kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit wässriger Ammoniumchloridlösung erfolgen.
b) Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V cyclisiert. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.B.
einer starken Mineralsäure wie vorzugsweise Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder Xylol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 50 und 1600 C und die Reaktionszeit kann zwischen 5 Minuten und 10 Stunden betragen. Anstelle einer Säure der Formel V können beispielsweise auch reaktionsfähige Derivate dieser Säure zur Cyclisierung eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride oder aber auch niedere Alkylester der Säuren der Formel V. Die Cyclisierung von Säurehalogeniden oder -anhydriden kann z.B. in einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators wie z.B.
Alumi niumtrichlorid durchgeführt werden.
c) Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI, worin X' für die CN oder eine COOR3-Gruppe, worin R3 niederes Alkyl bedeutet, steht, erhalten werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in alkalischem Medium, beispielsweise mit Kalium- oder Natriumhydroxyd, in höher siedenden Alkoholen wie z.B. Di äthylenglykolmonoäthyläther, Methylisobutylcarbinol oder n Butanol bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 200 C, vorzugsweise 170 bis 1900 C oder Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Zur Hydrolyse kann ein Gemisch von Verbindungen der Formel VI und darin als Nebenprodukt enthaltenen Verbindungen der Formel VIa, worin Xl obige Bedeutung besitzt, eingesetzt werden und das daraus bei der Hydrolyse erhaltene Gemisch aus Verbindungen der Formel V und Va anschliessend auf an sich bekannte Weise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Es können jedoch auch durch Verbindungen der Formel Va verunreinigte Verbindungen der Formel V zur Cyclisierung eingesetzt werden und die Cyclisierungsprodukte der Formel III anschliessend chromatographisch aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
d) Verbindungen der Formel VI bzw. ein Isomeren
Gemisch aus Verbindunge r der Formel VI und VIa können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin X' obige Bedeutung besitzt, bzw. ein Isome ren-Gemisch aus Verbindungen der Formel VII und VIIa, worin Xl obige Bedeutung besitzt, katalytisch hydriert. Die katalytische Hydrierung kann z.B. in Gegenwart eines festen Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, auf an sich bekannte Weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol oder in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 30 und 1000 bei 5-100 Atmosphären Wasserstoffdruck oder durch Einleitung von Wasserstoff in die Reaktionsmischung durchgeführt werden.
e) Verbindungen der Formel VII können beispielsweise erhalten werden, indem man die Dialkyl-(methyl-o-X'-benzyl) phosphonate der Formel VIII, worin X' obige Bedeutung besitzt, bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VIII und ihrer stellungsisomeren Verbindungen der Formel VIIIa, worin Xl obige Bedeutung besitzen R2 niederes Alkyl bedeutet, mit 2-Thiophenaldehyd der Formel IX kondensiert. Die Umsetzung kann beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen einer nach Horner modifizierten Wittigreaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Dimethylformamid, gegebenenfalls mit niederen Alkoholen oder Aethern, beispielsweise 1,2-Dimethoxyäthan, verdünnt.
Als basische Kondensationsmittel eignen sich vorzugsweise Alkalimetallalkoholate oder -hydride, beispielsweise Natriumäthylat, -methylat oder -hydrid oder Kalium-tert.butylat. Die Reaktionstemperatur kann 20-150" C betragen.
f) Verbindungen der Formel VIII bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VIII und VIIIa können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin Xl obige Bedeutung besitzt, bromiert und das erhaltene Gemisch aus Verbindungen der Formel XI, worin X' obige Bedeutung besitzt, und XIa, worin X' obige Bedeutung besitzt, mit Trialkylphosphit umsetzt. Die Bromierung der Verbindungen der Formel X kann beispielsweise mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen ca. 40 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators wie z.B. Dibenzoylperoxyd durchgeführt werden.
Die Bromierung kann auch mit Brom in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwas serstoff wie Benzol, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators wie beispielsweise a,a'-Azoisobuty- ronitril erfolgen. Die anschliessende Umsetzung des Bromierungsproduktes mit einem Trialkylphosphit kann bei Temperaturen zwischen 70 und 1400 , gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol, erfolgen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 und 10 Stunden betragen kann.
g) Verbindungen der Formel VII bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VII und VIIa können auch durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit 2-Thiophenaldehyd in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkalimetallalkoholates wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, erfolgen. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie z.B. Hexamethylphosphorsäuretriamid bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 80" durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zwischen 1/2 und 8 Stunden betragen kann.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Substanzen stärker ausgeprägte analgetische Wirkungen als für Verbindungen dieses Strukturtyps erwartet werden können, wie sich in Standard-Tests an Tieren zeigt. Beispielsweise hemmen die Substanzen in Mäusen in Dosen von 0,5-20 mg/kg p.o. das Phenylbenzochinonsyndrom und sind an Mäusen im tail-flick-Test in Dosen von 3-50 mg/kg Körpergewicht p.o. oder s.c. analgetisch wirksam.
Aufgrund ihrer analgetischen Eigenschaften können die Verbindungen zur Behandlung von akuten oder chronischen Schmerzzuständen verschiedener Genese verwendet werden.
Zur Schmerzbehandlung können je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz un c Form ihrer Applikation Tagesdosen von 10 bis 100 mg geeignet sein.
Ausserdem besitzen die Verbindungen histaminolytische sowie serotonin-und acetylcholin-antagonistische Eigenschaften, wie sich in Standard-Tests an Tieren, z.B. in Histamin-, Serotonin- und Acetylcholintoxizitätstesten an Meerschweinchen in Dosen von 0,1-20 mg/kg Körpergewicht s.c. zeigt.
Aufgrund ihrer antagonistischen Eigenschaften gegenüber biogenen Aminen können die Verbindungen als Antaminika, z.B. als Antihistaminica und zur Behandlung von Migräne verwendet werden. Hierzu können je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Applikation Tagesdosen von 10 bis 100 mg geeignet sein.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in zur enteralen, vorzugsweise oralen, oder parenteralen Applikation geeigneten festen oder flüssigen galenischen Zubereitungen, gewünschtenfalls mit verzögerter Wirkstoffabgabe, enthalten sein. Beispiele solcher Zubereitungen zur enteralen Applikation sind u.a. Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Tropfen, Suppositorien usw. . Als Beispiele von Zubereitungen zur parenteralen Applikation seien Injektionslösungen oder injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen genannt. Zur oralen Applikation sind z.B. Tabletten mit 0,5, 1, 2 oder 5 mg Wirkstoff/Dosis geeignet.
Die Herstellung der galenischen Zubereitungen kann nach an sich in der pharmazeutischen Technik üblichen Verfahren unter Verwendung üblicher fester oder flüssiger Träger- und Hilfsstoffe erfolgen. Als feste Trägerstoffe können physiologisch indifferente Feststoffe wie Mannit, Lactose, Stärke, organische oder anorganische Calciumsalze usw. verwendet werden.
Falls eine Retardierung der Wirkstoffabgabe gewünscht wird, können auch die Wirstofffreisetzung verzögernde Füllstoffe wie z.B. physiologisch neutrale Polymere wie Zellulosederivate oder synthetische Polymere, Fettalkohole und andere wachsartige Substanzen zugesetzt werden. Zur Suppositorienherstellung können für diesen Zweck gebräuchliche Substanzen verwendet werden. Als flüssige Trägerstoffe eignen sich z.B. Wasser, Äthanol oder physiologisch verträgliche Öle. Ferner können den Zubereitungen weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise Tablettenfüllmittel wie Bindemittel, z.B. Polyvinylpyrrolidone, Tablettensprengmittel, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, u.a., ferner Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigentien usw. .
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 4- (9,1 O-Dihydro- 6-methyl-4H- benzo[4,5]-cyclohepta [1,2b]thiophen-4-yliden)- I-methylpipendin
Eine Lösung von 19,6 g 9,10-Dihydro-6-methyl-4-(1 methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,Sjcyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen- 4-ol in 150 ml Isopropanol wird mit 150 ml 7 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt, 4 Stunden zum Sieden erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst, mit Natronlauge auf pH 14 gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natrimsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Öl verbleibende Titelverbindung wird in Methanol in das Hydrogenfumarat übergeführt und aus Methanol umkristallisiert. Smp.: Zers. ab 2000.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Ein Gemisch von 65,6 g 2,5-Dimethylbenzonitril,89,0 g N-Bromsuccinimid und 0,1 g Dibenzoylperoxid in 650 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Succinimid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 150 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung lässt man bei 70" 87,0 g Triäthylphosphit zutropfen, erhöht die Temperatur auf 115-120" , wobei das entstandene Äthylbromid und Benzol langsam abdestillieren, und rührt bei dieser Temperatur 3 Stunden.
Die leichtflüchtigen Komponenten werden bei 14 Torr entfernt und der Rückstand wird in einem Kugelrohr fraktioniert, wobei das Gemisch aus (2-Cyan-4-methylbenzyl)- und (3 Cyan-4-methylbenzyl) phosphonsäurediäthylester bei 210-230 /0,05 Torr übergeht.
b) Zu einer Suspension von 22,0 g Natriummethylat in 200 ml N,N-Dimethylformamid lässt man bei 35-40 eine Lösung von 94,6 g des vorstehenden Isomeren-Gemisches und 40,0 g 2-Thiophenaldehyd innerhalb von ca. 20 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40 weiter, kühlt es auf 20 ab und giesst es auf 21 Eiswasser. Die organischen Produkte werden mit Äther ausgezogen, die Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die leichfflüchti gen Komponenten werden am Hochvakuum bei 100-110 entfernt und das Gemisch aus 5-Methyl-2-[2-(2-thienyl) vinyl]ben zonitril und 2-Methyl-5- [2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril wird ohne weitere Reinigung hydriert.
c) Eine Lösung von 56,8 g des vorstehenden Gemisches in 600 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von 15 g 5%- igem Palladium auf Kohle bei 100" und 25 atü während 24 Stunden hydriert. Nach dem Klarfiltrieren und Eindampfen des Filtrats wird das Hydrierungsprodukt im Hochvakuum destilliert, wobei das Gemisch aus 5-Methyl-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]- benzonitril und 2-Methyl-5- [2-(2-thienyl)-äthyl)benzonitril bei 180-185 /0,15 Torr übergeht.
d) Zu einer Lösung von 96 g Kaliumhydroxid in 200 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther wird bei 1800 innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 48,2 g des vorstehenden Gemisches in 50 ml Diäthylenglykolmonoäthyläther zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei gleicher Temperatur weiter, kühlt es auf 1000 ab, giesst es auf 1 1 Wasser und wäscht die erhaltene Lösung (nach Abkühlen auf Raumtemperatur) mit Äther aus. Die wässrige Lösung wird nun unter Kühlen mit 4 N Schwefelsäure auf pH 1 gestellt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 11 Methylenchlorid gelöst, durch Silicagel filtriert und eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert die 5-Methyl-2-[2-(2-thienyl)äthyl]benzoesäure aus Äther/Petrol äther.
Smp.: 130-1330. (Die 2-Methyl-5-12-(2-thienyl)äthyl]- benzoesäure bleibt in der Mutterlauge).
e) Ein Gemisch von 10,0 g 5-Methyl-2-[2-(2-thienyl) äthyl]- benzoesäure und 30 g Polyphosphorsäure wird 20 Minuten bei 1200 gerührt, abgekühlt, auf 300 ml Wasser gegossen und mit Äther mehrmals ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser, mit 5 %-iger Ammoniaklösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das 9,10-Dihydro-6-methyl-4H-benzo [4,5]cycloheptat1,2-b]thiophen-4-on bei 215-230" /0,05 Torr übergeht.
f) 2,9 g Magnesiumspähne werden mit 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran überschichtet, mit Jod und 1-2 Tropfen Äthylenbromid angeätzt und nach Starten der Reaktion mit einer Lösung von 16,5 g 4-Chlor-1-methylpiperidin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise so versetzt, dass die Reaktion immer in Gang bleibt. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, auf 20 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 14,0 g 9,10-Dihydro-6-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2- b]thiophen-4-on in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 300 ml 20 %-iger Ammo niumchloridlösung gegossen und das Ganze mehrmals mit Äther ausgeschüttelt.
Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das als fester Rückstand verbleibende 9,10-Dihydro-6 methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]-cyclo- hepta[l,2-b] thiophen-4-ol wird ohne weitere Reinigung für die Wasserabspaltung verwendet.
Beispiel 2
4- (9,1 0-Dihydro-8-methyl-4H-benzof4,5]-cyclohepta[l ,2- c]thiophen-4-yliden)- 1 -methylpiperidin
Analog Beispiel 1 wird aus 10,9 g 9,10-Dihydro-8-methyl 4-(1 -methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5 ]cycloheptall ,2-b]thio- phen-4-ol und 150 ml 3,5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid der Titelverbindung erhalten und dieses anschliessend in das Hydrogenfumarat überführt. Smp.: Zers. ab 231 (aus Methanol/Isopropanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer siedenden Lösung von 175 g 2,3-Dimethylbenzonitril in 500 ml wasserfreiem Benzol lässt man gleichzeitig eine Lösung von 69 ml Brom in 170 ml Benzol und eine Lösung von 6,7 g a,a'-Azoisobutyronitril in 250 ml Benzol innerhalb von 40 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei Siedetemperatur und 12 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Bei 70" lässt man nun 244 ml Triäthylphosphit innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zutropfen, erhöht die Temperatur langsam auf 115-120" wobei das entstandene Äthylbromid mit Benzol abdestilliert, und rührt bei dieser Temperatur 3 Stunden weiter.
Das Reaktionsgemisch wird am Hochvakuum fraktioniert, wobei das Gemisch aus (2-Cyan-6methylbenzyl)- und (3 -Cyan-2-methylbenzyl)phosphonsäurediäthylester bei 160-170 /0,1-0,05 Torr übergeht.
b) Analog Beispiel lb) wird aus 220 g des vorstehenden Gemisches, 50 g Natriummethylat und 92 g 2-Thiophenaldehyd in 1550 ml Dimethylformamid das Gemisch aus 3-Methyl-2-[2 (2-thienyl)vinyl]benzonitril und 2-Methyl-3-[2-(2-thienyl) vinyl]benzonitril hergestellt. Es wurde durch eine Säulenchromatographie über Silicagel mit Methylenchlorid gereinigt (dickflüssiges sol).
c) Analog Beispiel lc) werden 120 g des vorstehenden Gemisches in Gegenwart von 40 g 5 %-igem Palladium auf Kohle in 2400 ml wasserfreiem Äthanol bei 100" und 25 atü während 24 Stunden hydriert. Durch Destillation am Hochvakuum isoliert man ein Gemisch aus 3-Methyl-2-[2-(2-thienyl) äthyl]benzonitril und 2-Methyl-3-[2-(2-thienyl)äthyl]benzoni tril vom Kp0,1 = 155-160 (farbloses Öl).
d) Nach Hydrolyse analog Beispiel ld) erhält man aus 98 g des vorstehenden Gemisches und 196 g Kaliumhydroxid in 450 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther ein Gemisch aus 3 Methyl-2-[2-(2-thienyl)äthyl]-benzoesäure (Smp. 78" aus Petroläther) und 2-Methyl-3-[2- (2-thienyl)äthyl]benzoesäure (Smp.: 80-82 aus Äther/Petroläther). Das Gemisch wird ohne Trennung der Stellungsisomeren für die nächste Stufe eingesetzt.
e) 20 g des vorstehend erhaltenen Gemisches werden mit 80 g Polyphosphorsäure analog Beispiel le) bei 100" cyclisiert.
Das erhaltene Gemisch wird durch Säulenchromatographie über 250 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt und die 9,10-Dihydro-8-methyl-4H-benzo [4,5]cyclo hepta-[ 1 ,2-bjthiophen-4-on enthaltende Hauptfraktion aus Äther kristallisiert. Smp.: 77-78 (aus Äther/Hexan).
f) Analog Beispiel lf) wird aus 1,45 g Magnesium und 8,75 g 4-Chlor-1-methylpiperidin in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran das Grignardreagenz hergestellt und mit einer Lösung von 7,0 g 9, 10-Dihydro-8-methyl-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-4-on in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Aufarbeitung wird das als fester Rückstand verbleibende 9,1 0-Dihydro-8-methyl-4- (1 -methyl-4- piperidyl)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-ol ohne weitere Reinigung für die Wasserabspaltung verwendet.
Beispiel 3 4- (9,1 0-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2- b]thiophen-4-yliden) -1 -methylpiperidin
Eine Lösung von 21,5 g 9,10-Dihydro-7-methyl-4-(1 methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,Sjcyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 4-ol in 210 ml Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand auf 1 1 Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Natronlauge auf pH 14 gestellt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und über 200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe 11-111 filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird die als Rückstand verbleibende Titelverbindung in ihr Fumarat in Methanol übergeführt und 1-mal umkristallisiert. Smp.-: 200-201".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Analog Beispiel 2a) wird aus 131 g 2,4-Dimethyl-benzonitril, 52 ml Brom und 5,0 g a,a'-Azoisobutyronitril in 800 ml Benzol und 183 ml Triäthylphosphit das Gemisch von (2-Cyan5-methylbenzyl)- und (4-Cyan-3-methylbenzyl)phosphonsäurediäthylester hergestellt und am Hochvakuum destilliert. Sdp.: 165-172 /0,1 Torr.
b) Analog Beispiel lb) wird aus 157 g des vorstehenden Gemisches, 37 g Natriummethylat und 65 g 2-Thiophenaldehyd in 1100 ml Dimethylformamid das Gemisch aus 4-Methyl-2-[2 (2-thienyl)vinyl]benzonitril und 2-Methyl-4-[2-(2-thienyl)vinyl] benzonitril hergestellt. Das 2-Methylisomere wird durch Kristallisation aus Äthanol vom Gemisch abgetrennt und das angereicherte 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril wird am Hochvakuum destilliert. Sdp. 210-220" /0,1 Torr Torr (Kugel- rohr).
c) Analog Beispiel lc) werden 45 g des vorstehenden Destillates in Gegenwart von 15 g 5%-igem Palladium auf Kohle in 500 ml wasserfreiem Äthanol bei 100" und 25 atü während 24 Stunden hydriert. Das mit wenig 2-Methyl-4-[2-(2 thienyl)äthyl]benzonitril verunreinigte 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]benzonitril wird ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
d) Nach Hydrolyse analog Beispiel ld erhält man aus 38 g des vorstehenden Produktes und 74 g Kaliumhydroxid in 200 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther die leicht verunreinigte 4-Methyl-2- [2-(2-thienyl)-äthyl]benzoesäure Smp.: 75-78 (aus Äther/Petroläther).
e) 22 g der vorstehenden Säure werden mit 110 g Polyphosphorsäure analog Beispiel le) bei 90" cyclisiert. Das erhaltene Gemisch wird durch Säulenchromatographie über 600 g neutralem Aluminiumoxid Aktivitätsstufe II-III mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt und das erhaltene 9,10-Dihydro-7methyl-4H-benzo [4,5]cydlohepta[1 ,2-b]thiophen-4-on für die nächste Stufe eingesetzt.
f) Analog Beispiel lf) wird aus 3,1 g Magnesium und 17,4 g 4-Chlor-1-methylpiperidin in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran das Grignardreagenz hergestellt und mit einer Lösung von 15,6 g 9, 10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2- b]-thiophen-4-on in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Aufarbeitung wird das erhaltene 9,10-Dihydro 7-methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5] cyclo hepta[1 ,2-b]thiophen-4-ol aus Äther/Petroläther umkristalli siert. Smp.: 151-154 (sint. ).
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden 4-(9,10 Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden)-1 - alkylpiperidinderivate durch Wasserabspaltung aus entsprechenden 4-(9,10-Dihydro-4-(1 -alkyl-4-piperidyl)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-olen erhalten werden: 4- (9,1 0-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2- b]-thiophen-4-yliden)- 1-äthylpiperidin
4-(9,10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2- b] -thiophen-4-yliden)- 1 -n-butylpiperidin
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