CH615153A5

CH615153A5 -

Info

Publication number: CH615153A5
Application number: CH1281275A
Authority: CH
Inventors: James Ray Mccarthy Jr
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1974-10-02
Filing date: 1975-10-02
Publication date: 1980-01-15
Also published as: NL7511245A; DK289188A; DK154643B; DE2542791A1; JPS5159844A; ES456605A1; LU73484A1; JPS5817457B2; FR2286644A1; DE2542791C2; BE834079A; NL184000B; DK154643C; NL184000C; US3903163A; GB1463945A; DK159266B; DK159266C; FR2286644B1; IE42754B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Naphthylacetamidinen der Formel

,N-R

CH -C

(I)

worin R und R1 ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen; m und n 0 oder 1, und

R' und R" einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind neu. Bisher waren nur /j-Naphthylacetamidine bekannt (französisches Patent Nr. 2 022 281, von Eli Lilly & Co.), denen eine hypotensive Wirkung zugeschrieben wurde.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naphthylacetamid der Formel

(II)

nacheinander mit einem Trialkyloxonium-tetrafluorborat und einem Monoalkylamin mit 1 bis 3 C-Atomen umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind bei gewöhnlichen Temperaturen kristalline Feststoffe und in unterschiedlichem Masse in üblichen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohole, Äther, Benzol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, löslich. Die freien Basen sind im allgemeinen in Wasser weniger löslich als die entsprechenden Salze, insbesondere unter alkalischen Bedingungen, während die pharmazeutisch verwendbaren Salze im allgemeinen eine mässige bis gute Löslichkeit in Wasser und Alkoholen besitzen.

Nachfolgend steht «Halogen» vorzugsweise für Chlor oder Brom.

Die Verbindungen werden üblicherweise als «substituierte Amidine» bezeichnet. Wenn R' und R" ungleich sind, tritt an der Amidingruppe Tautomerie auf, z. B.

^NR' ^NHR1

-C ^ -C

^NHR" SNR"

und die Verbindung wird im allgemeinen als Tautomerenge-misch erhalten. Solche Tautomerengemische sind, wie unten beschrieben, nützlich; sie werden im folgenden jedoch nur durch Nennung einer der tautomeren Formen bezeichnet. Verbindungen, in denen R' und R" gleich sind, werden im allgemeinen bevorzugt. Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbares Salz» wird hier in bezug auf Salze eines substituierten Amidins verwendet, die in solchen Dosen absolut nichttoxisch sind, die mit einer guten pharmakologischen Aktivität einhergehen. Solche pharmazeutisch verwendbare Salze umfassen insbesondere auch nichttoxische Säure-Additionssalze, die durch Addition von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder durch Addition organischer Säuren, wie Essig-, Bernstein-, Malon-, Malein-, Wein- oder Zitronensäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methylsulfonsäure oder p-Toluolsulfon-säure, entstehen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren substituierten Amidine sind zur Behandlung von Versuchstieren bei der Untersuchung der Auswirkungen von Medikamenten auf das Zentralnervensystem geeignet, und es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen besonders als Antidepressiva, Sedativa und zur Bekämpfung von Angstzuständen geeignet sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen ausgezeichnete antidepressive und sedative Aktivitäten und sind deshalb bevorzugte Verbindungen.

Die genannten substituierten Amidine werden zweistufig durch Umsetzung des jeweils entsprechend substituierten Naphthylacetamids mit einem Trialkyloxonium-tetrafluorborat zum entsprechenden N-alkylsubstituierten Arylnitrilium-fluorborat und nachfolgende Reaktion des N-alkylsubstituierten Arylnitrilium-fluorborats mit einem primären Alkylamin hergestellt.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Nitromethan, durchgeführt.

Bei der Darstellung des Fluoroborat-Zwischenproduktes

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

615 153

läuft die Reaktion gewöhnlich ab, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamid und das Trialkyloxonium-tetrafluorborat in Gegenwart eines wasserfreien organischen flüssigen Reaktionsmediums miteinander in Berührung gebracht und vermischt werden. Das Mischen wird vorzugsweise in trockenen Reaktionsgefässen unter Schutzgas ausgeführt. Die Reaktion läuft z. B. bei Temperaturen von 0° C bis zum Sieden unter Rückfluss ab und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 50° C ausgeführt. Die Reaktanten können in unterschiedlichen Mengenverhältnissen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden jedoch 1 bis 3 Mol des Trial-kyloxonium-tetrafluorborats pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Acetamids verwendet. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 12 bis 72 Stunden, abhängig von der angewandten Temperatur, beendet. Das als Zwischenprodukt entstehende Salz kann durch Abdampfen des Reaktionsmediums isoliert werden, sofern dies gewünscht wird, oder es kann mit dem primären Alkylamin ohne Isolierung umgesetzt werden. Vorzugsweise wird das Tetrafluorborät-Zwischenprodukt nicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt, sondern direkt mit einem primären Alkylamin zu einem substituierten Amidin umgesetzt.

Die Reaktion des als Zwischenprodukt entstehenden Tetrafluorborats mit dem primären Alkylamin läuft vorzugsweise ab, wenn die Reaktanten in Gegenwart eines inerten organischen flüssigen Reaktionsmediums, wie Nitromethan oder Methylenchlorid, in Berührung gebracht und miteinander vermischt werden. Die Reaktion läuft gewöhnlich bei Temperaturen zwischen -70 und 30° C ab. Die genauen Mengenverhältnisse der Reaktanten können unterschiedlich gewählt werden; die Reaktanten werden jedoch bei der Reaktion insbesondere in äquimolarem Verhältnis umgesetzt und die Verwendung der Reaktanten in diesem Verhältnis oder mit einem Uberschuss an primärem Alkylamin wird bevorzugt. Die Reaktion ist im allgemeinen in 1 bis 18 Stunden beendet. Das Produkt kann durch Abdampfen unter vermindertem Druck und nachfolgendes Zusetzen von wässrigem Alkali zur Neutralisation gegebenenfalls zurückbleibenden Tetrafluorborats und nachfolgende Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigester, abgetrennt werden. Das Produkt kann aber auch direkt in Form des Tetrafluorborats durch Abdampfen des Reaktionsmediums und Waschen mit Wasser isoliert werden. Das Produkt kann durch übliche Verfahren gereinigt werden, z. B. durch Waschen, Umkristallisation, Extraktion oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz. Das als freie Base vorliegende Endprodukt kann ausserdem durch Überführung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz und weitere Reinigung des Salzes gereinigt werden. Wenn das Produkt als Tetrafluorborat erhalten wird, kann es neutralisiert und in die freie Base übergeführt werden, die gereinigt oder in ein pharmazeutisch verwendbares Salz " übergeführt werden kann.

Die pharmazeutsich verwendbaren Salze der in Form der freien Basen vorliegenden substituierten Amidine können hergestellt werden, indem die freie Base in der gerade ausreichenden Menge eines Alkohols, Äther oder Chloroform gelöst und eine alkoholische Lösung einer Säure zugefügt wird, wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Malon-, Malein-, p-Toluol-sulfon- oder Bernsteinsäure, bis das entsprechende Salz vollständig ausgefällt ist. Das Salz kann weiter durch Umkristallisation gereinigt werden oder in die entsprechende freie Base übergeführt werden.

Das substituierte Amidin in Form der freien Base kann durch Neutralisation des Salzes in einer wässrigen Base hergestellt werden. Das Salz wird z. B. mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid in wässriger Lösung, einem Uberschuss an wässriger Natriumcarbonatlösung oder mit einer ähnlichen Base vermischt, wonach die freie Base durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann in üblicher Weise entfernt werden, etwa durch Abdampfen oder Destillation. Das Produkt kann, wiederum in üblicher Weise, z. B. durch Waschen oder Umkristallisation gereinigt werden.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Vor der Durchführung der Reaktion werden die zu verwendenden gläsernen Reaktionsgefässe bei 125° C getrocknet; dann werden 19,9 g (0,1 Mol) N-Methyl-2-naphthylacet-amid in einem Gemisch aus 150 ml Methylenchlorid und 19 g (0,1 Mol) Triäthyloxonium-tetrafluorborat suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in einem Aceton/Trockeneis-Bad gekühlt, wobei 10 g (0,33 Molz Monomethylamin zugegeben werden. Das Gemisch wird dann weitere 18 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt. Während des ganzen Zufügens und Mischens der Reaktanten wird das Reaktionsgemisch unter einer Schutzgas-Atmosphäre aus trockenem Stickstoff gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingeengt, in Wasser suspendiert, durch Zugabe von kalter wässriger 20%-Natriumhydroxid-Lösung stark alkalisch gemacht und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Ein Uberschuss an trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff wird in das Gemisch eingeleitet, und das entstehende Gemisch wird abfiltriert. Das Produkt wird als fester Filterkuchen erhalten und aus Isopropanol umkristallisiert. Das 2-(2-Naphthyl)-N,N'-dimethylacetamidin-hydrochlorid wird in einer Ausbeute von 9 g, entsprechend 36,5%, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamid, erhalten. Schmelzpunkt: 223,5 bis 224,5° C.

Analyse:

berechnet: C 67,59 H 6,89 N 11,26 gefunden: C 67,37 H 7,14 N 11,24 Nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden folgende Analysenwerte gefunden:

C 67,12 H 6,97 N 11,16 IR- und NMR-Spektren bestätigen die angegebene Struktur.

Nach dem gleichen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N,N'-Diäthyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Diisopropyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Di-methyl-5-chlor-6-methoxy-2-naphthylacetamidin-hydrochlo-rid, N,N'-Dimethyl-l-brom-2-naphthylacetamidin-hydrochlo-rid, 7,N,N' -Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, l,4,N,N'-Tetramethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 3,N,N'-Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Dimethyl-5,8-dichlor-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Dimethyl-6,7-dimethoxy-2-naphthylacetamidin-hydro-chlorid, 6,N,N'-Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlo-rid, 6,N,N'-Triäthyl-5-chlor-naphthylacetamidin-hydrochlo-rid, N,N'-Di-n-propyl-6-äthoxy-2-naphthylacetamidin-hydro-chlorid.

Die erfindungsgemäss erhaltenen substituierten Amidine sind pharmakologisch aktiv und lindern Depressionen des Zentralnervensystems sowie Angstzustände und nervliche Erregung. Sie können daher Säugetieren zur Linderung von Depressionen des Zentralnervensystems oder von Angstzuständen in üblicher Weise verabreicht werden, so z. B. oral, intraperitoneal, durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Ein besonderer Vorteil besteht darin, dass sie geringe oder überhaupt keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System und eine geringe oder überhaupt keine anticholinergische Aktivität bei Dosierungen besitzen, die mit einer guten Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem einhergehen. Die Verbindungen können mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615 153

4

in eine Form gebracht werden, die die Verabreichung erleichtert. Wie die meisten bekannten pharmakologisch aktiven Verbindungen sind die substituierten Amidine etwas verschieden aktiv, und die bei einer gegebenen Situation anzuwendende Menge der Verbindung hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. von der bestimmten Verbindung oder dem bestimmten pharmazeutisch verwendbaren Salz, dem Gang der Verabreichung, von dem behandelten Tier oder der verwendeten Form.

Bei repräsentativen Versuchen wurde gefunden, dass N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid Mäuse gegen Depressionen des Zentralnervensystems und gegen Ptosen schützt, die durch intraperitoneale Injektion von Reserpin in einer Dosis von 2,5 mg Reserpin pro kg Körpergewicht hervorgerufen wurden. Es wurde überraschenderweise gefunden,

dass die Versuchs Verbindung eine ED50 von 12,6 mg/kg bei intraperitonealer Applikation besitzt, die damit V5 der LDS0 bei intraperitonealer Applikation und etwa V46 der LDS0 bei oraler Applikation beträgt. Die ED50 derselben Verbindung beträgt bei oraler Applikation (bei demselben Versuch an Mäusen) 17,1 mg/kg. Ausserdem wurde gefunden, dass die Verbindung bei Mäusen, die in kleinen Käfigen zusammengepfercht waren und 20 mg/kg Yohimbin-hydrochlorid subkutan verabreicht bekommen hatten, Hyperaktivität, Kampf und

Tod potenziert. Bei diesen Versuchen wurde die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung des Yohimbins intraperitoneal injiziert, und es wurde gefunden, dass die Lethalität mit einer EDS0 von 0,8 mg/kg potenziert wird, was eine starke 5 antidepressive Wirksamkeit anzeigt.

Bei anderen Versuchen wurde mit derselben Testverbindung die Wirkung auf das Verhalten von Mäusen bestimmt, die daran gewöhnt waren, einem leichten elektrischen Schlag, der durch den Käfigboden geschickt wurde, durch einen io Sprung auf eine isolierte Bodenfläche zu entgehen. Es wurde gefunden, dass die intraperitoneale Verabreichung von 10, 21,5 und 46 mg/kg der Testverbindung keine signifikante Auswirkung auf das angelernte, den elektrischen Schlag zu vermeiden suchende Verhalten hat. Bei einem ähnlichen Verls such wurde die beruhigende oder angstlösende Aktivität bestimmt, wobei zwei Mäuse in einem kleinen Glaskäfig vereint und einem leichten elektrischen Schlag durch den Käfigboden ausgesetzt wurden. Unbehandelte Mäuse zeigen dabei Aggressionsverhalten und kämpfen. Es wurde gefunden, dass die 20 Testverbindung N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid die durch den elektrischen Schlag hervorgerufene Aggression unterdrückt, wenn sie 30 min vor dem Versuch verabreicht wird; die EDS0 betrug dabei 12,6 mg/kg bei intraperitonealer Applikation.

s

Claims

615 153
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Trialkyloxoniumfluorborat im Temeperaturbereich von 0° C bis zur Siedetemperatur durchführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Amidinen der allgemeinen Formel I

.N-R

(I)

worin R und R1 jeweils ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, m und n jeweils 0 oder 1 und R' und R" jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naphthylacetamid der allgemeinen Formel

CH„-CONHR'

(II)

nacheinander mit einem Trialkyloxonium-tetrafluorborat und einem Monoalkylamin mit 1 bis 3 C-Atomen umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Trialkyloxoniumfluorborat im Temperaturbereich von 25 bis 50° C durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Alkylamin im Temperaturbereich von —70 bis 30° C durchführt.