CH615170A5

CH615170A5 -

Info

Publication number: CH615170A5
Application number: CH1081877A
Authority: CH
Inventors: August Dr Amann; Gerhard Dr Bolz; Walter-Wielant Dr Wiersdorff; Hubert Prof Dr Giertz; Klaus Dr Wilsmann
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1973-09-14
Filing date: 1977-09-05
Publication date: 1980-01-15
Also published as: JPS5053361A; BE819946A; ZA745850B; SE7411527L; NL7412208A; NO141897C; DK137385B; NO743304L; CH599190A5; SE416468B; AT335470B; US3965119A; ES438514A1; DK483274A; DK137385C; FR2243690A1; DE2346305A1; NO141897B; CA1049023A; ES430075A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbamate der Formel I

60

65

0)

3

615170

worin X eine Kohlenstoffbrücke mit insgesamt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls Bestandteil eines cycloalipha-tischen Ringes mit 3 bis 6 Gliedern sein kann, R1 bis R4 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und darüber hinaus der Alkylrest R4 ungesättigt oder substituiert sein kann oder R4 einen cycloaliphatischen, bicycloaliphatischen oder polycyclo-aliphatischen Rest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeuten.

Für die genannten Reste können im einzelnen folgende Bedeutungen beispielsweise genannt werden:

Geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenstoffbrücken für X sind z.B. Methylen, Äthylen-1,2, Propylen-1,3 und Propylen-1,2, Butylen-1,4, 1,2-Dimethyläthylen-1,2, 1,1,3-Trimethyläthylen-1,2, 1,1-Dimethylmethylen.

Geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Kohlenstoffbrücken für X sind z.B. Äthyliden-1,2, Äthyliden-1,1, 2,2-Dimethyläthyliden-1,1, 2-Äthyl-2-methyläthyliden-l,l, 2,2-Diäthyläthy liden-1,1.

Kohlenstoffbrücken für X, die Bestandteil eines gegebenenfalls ungesättigten cycloaliphatischen Ringes mit 3 bis 6 Gliedern sind, sind z.B. Cyclopropylen-1,2-, Cyclobutylen-1,2- oder Cyclobuten-(3)-ylen-l,2-reste.

Bevorzugt davon sind Verbindungen, in denen für X -(CH2)n- steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und wovon Äthylen und Methylen besonders zu nennen sind.

Reste für R1 bis R3, die gleich oder verschieden sein können und neben Wasserstoff Alkylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-propyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Amylreste, Hexyl, Heptyl, 2-Äthylhexyl, Octyl.

In den bevorzugten Verbindungen bedeuten R1 bis R3 neben Wasserstoff Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

Für den Rest R4 kommen die für R1 bis R3 bereits genannten und hervorgehobenen Bedeutungen in Betracht. Darüber hinaus können die Alkylreste für R4 ungesättigt sein. Als Reste mit Doppel- oder Dreifachbindungen sind beispielsweise zu nennen: Vinyl, Allyl, Methallyl, But-l-en--3-yl, But-2-en-3-yl, Propargyl, But-l-in-3-yl, Pent-l-in-3-yl, Pent-2-in-3-yl, 4-Methylpent-l-in-4-yl, 3-Äthylpent-l-in-3-yl.

Die Alkylreste für R4 können substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, durch Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy oder Isopropoxy, durch Thioalkyl-reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Äthyl-thio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, durch Dialkyl-aminogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylresten, die gegebenenfalls substituiert sein können, oder durch cyclische Aminogruppen mit 5 bis 7 Gliedern im Ring, wie Dimethyl-amino, Diäthylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino, Methyläthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylenimino, oder durch aromatische Reste, insbesondere durch die Phenylgruppe.

Cycloaliphatische, bicyclo- oder polycycloaliphatische Reste für R4 sind beispielsweise Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2-Methylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclooctyl-, Bicyclo--(2,2,2)-octyl-, Norbornylreste oder Reste, die das Norbornen-oder Camphergerüst enthalten.

Als aromatische Reste für R4 sind beispielsweise zu nennen: Phenyl und durch einen oder mehrere Reste substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten insbesondere Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod, Alkylgruppen, bevorzugt Methyl und Äthyl, oder tert. Aminogruppen, wie Dimethyl-amino oder Dithylamino, in Betracht zu ziehen sind.

Als substituierte Phenylreste sind beispielsweise o-, m-, p-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, o-, m-, p-Toluyl, 4-Äthyl-phenyl, oder 4-Dimethylaminophenyl zu nennen.

In den bevorzugten Verbindungen bedeutet R4 neben Wasserstoff einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men, der durch Chlor, Alkoxy-, Amino- oder Phenylgrup-pen substituiert sein kann. Davon sind zu nennen: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Vinyl, Allyl, ß-Chloräthyl, Methoxymethyl, Methoxy-äthyl, ß-Äthoxyäthyl, Propoxymethyl, ß-Methylthioäthyl, ß-Dimethylamino, ß-Diäthylamino, ß-Piperidinoäthyl, Benzyl oder ß-Phenyläthyl.

Als erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt: 4-Oxa-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,2,02>6]-undecan-3-on

4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,2,02>6]unde-can-3-on

4-Oxa-5-(N-äthylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,2,02,6]undec--8-en-3-on

4-Oxa-5-(carbamoyloxy)-tricyclo[5,2,2,02>6]undec-8-en-3-on 4-Oxa-5-(carbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02'6]decan-3-on 4-Oxa-5-(N-n-propylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02'6]decan--3-on

4-Oxa-5-(N-ß-chloräthylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02'6]-decan-3-on

4-Oxa-5-[N-ß-(N',N'-dimethylaminoäthyl)-carbamoyloxy]-

-tricyclo [5,2,1,02-6] dec-8-en-3-on 4-Oxa-5-äthyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo [5,2,1,02'6]-dec-8-en-3-on

4-Oxa-5-methyl-5-(N-äthylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02'6]-

dec-8-en-3-on 4-Oxa-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tetracyclo-

[5,3,2,02>6 • 08'10]dodec-ll-en-3-on 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tetracyclo[5,4,2,02'6 • 08'11]-trideca-9,12-dien-3-on.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein Dien der Formel II

mit einem Dienophil der Formel III

0

O-C-

umsetzt.

Die Diels-Alder-Reaktionen von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III werden in üblicher Weise zweckmässig in einem inerten organischen Lösungs-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615170

mittel oder Verdünnungsmittel bei Temperaturen von 15 bis 220°C durchgeführt. Es kann aber auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Äther, Essigsäureäthylester oder Aceton. Gegebenenfalls ist eine Verfahrensweise unter Anwendung von Druck bis zu 50 Atmosphären vorteilhaft.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel I werden in die entsprechenden Verbindungen der Formel I'

0-C

0

übergeführt, indem man die Ringdoppelbindung mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Platinmetall-, Kobalt- oder Nickelkatalysators bei Temperaturen von 10 bis 100°C, gegebenenfalls bei Wasserstoffdrucken von bis zu 200 Atmosphären, hydriert.

Dabei geht man zweckmässigerweise so vor, dass man die Verbindung der Formel I zunächst in einem unter Hydrierbedingungen inerten Solvens löst oder suspendiert. Als Lösungsmittel können niedere Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, Dialkyläther oder cyclische Äther, wie Di-äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, verwendet werden. Die Katalysatoren können gegebenenfalls auf Trägern, wie Kohle, CaC03 oder SiO», eingesetzt werden. Als Beispiele sind zu nennen: Pd/CaC03, Pd/Kohle, Pt/Kohle, PtÒ2 sowie Kobalt oder Nickel, z.B. auf Si02. Je nach der Aktivität der Katalysatoren kann die Hydrierung bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen, bei Normaldruck oder im Autoklaven unter höherem Druck durchgeführt werden. Nach Aufnahme der erforderlichen Menge an Wasserstoff wird der Katalysator entfernt und das Hydrierungsprodukt in üblicher Weise durch Kristallisation gereinigt. Die Hydrierung wird bei Temperaturen von 10 bis 100°C durchgeführt. Es kann bei Was-serstoffdrucken bis zu 200 Atmosphären gearbeitet werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind zum grossen Teil bekannte Verbindungen und können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel III, N-substituierte Carbamoyl--2,5-dihydrofuran-5-one, können in an sich bekannter Weise aus 2-Hydroxy-2,5-dihydrofuran-5-onen und den entsprechenden Isocyanaten hergestellt werden, wie es beispielsweise in Liebigs Ann. Chem. 697 (1966) 42 bis 61 beschrieben wird.

Dabei ist es nicht erforderlich und bei schlecht kristallisierenden Reaktionsprodukten auch nicht zweckmässig, das so synthetisierte N-substituierte Carbamoyloxy-2,5-dihydro-furan-5-on zu isolieren und anschliessend mit dem gewünschten Dien umzusetzen, sondern man kann das erhaltene Reaktionsgemisch direkt in die folgende Diels-Alder-Reaktion einsetzen. Grundsätzlich lässt sich die Reaktion auch so durchführen, dass das entsprechende 2-Hydroxy-2,5-dihydro--furan-5-on mit der Dienkomponente und dem Isocyant, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, direkt in einer

Eintopfreaktion zum Endprodukt der Formel I umgesetzt wird.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken dämpfend oder erregend auf bestimmte Funktionen des Zentralnervensystems. Es kann bei der pharmakologischen Untersuchung am Versuchstier eine ausgeprägte antinociceptive Wirkung, beispielsweise im Hot-Plate-Test, Brennstahl-Test, Writhing-Test oder Randall-Selitto-Test, gezeigt werden, wobei die wirksamen Dosen meist weit unter dem Bereich toxischer Dosen liegen.

Die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können am Beispiel des 4-Oxa-5-(N-methyl-carbamoyloxy)-tricycIo-[5,2,l,02-6]dec-8-en-3-on gezeigt werden.

Wie aus den folgenden Kurvenbildern hervorgeht, zeigt diese Verbindung am Versuchstier eine ausgeprägte antinociceptive Wirkung, an der Maus im Hot-Plate-Test, Brennstrahl-Test und Writhing-Test und an der Ratte im Randall-Selitto-Test.

1. Hot-Plate-Test (Figur 1):

Die heisse Platte wird auf 57°C gehalten und als Reaktion wird das Abheben und gleichzeitige Schütteln der hinteren Extremität gewertet. Die Zeit vom Aufsetzen auf die Platte bis zu dieser Reaktion wird als Latenz gemessen. Die Beobachtungsdauer wird auf 30 Sekunden begrenzt.

Die Darstellung in Abbildung 1 zeigt die Latenzverlänge-rung in Prozent nach verschiedenen Dosen (21,5; 31,6; 46,4; 68,1; 82,5 und 100,0 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit [min] nach der Applikation. Auf der Ordinate ist die prozentuale Latenzverlängerung, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation [min] aufgetragen.

2. Brennstrahl-Test (Figur 2):

Im Brennstrahl-Test dient als Hitzequelle eine Glühbirne (6 V, 5 W) in einem Hohlreflektor. Die Tiere werden einzeln in einen Messkäfig gebracht, der einen festen Abstand zur Hitzequelle hat, wobei der durch einen Schlitz herausgeführte Schwanz bestrahlt wird. Gemessen wird der Zeitpunkt des eindeutigen Wegzuckens des Schwanzes.

Die Darstellung zeigt die Latenzverlängerung in Prozent nach verschiedenen Dosen (21,5; 31,6; 46,4; 56,2; 68,1; 82,5 und 100 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit [min] nach der Applikation. In der Figur 2 ist auf der Ordinate die prozentuale Latenzverlängerung, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation [min] aufgetragen.

3. Writhing-Test (Figur 3):

Zur Schmerzauslösung dient p-Benzochinon in einer 0,02%igen wässrigen Lösung in einem Volumen von 10 ml/ kg Körpergewicht i.p. Als messbarer Parameter dient die Latenz (Zeit bis zur ersten Reaktion) und die Summe der Streckreaktionen innerhalb von 15 Minuten nach der Benzo-chinongabe.

Dargestellt in Abbildung 3 ist die Summe der Reaktionen innerhalb von 15 Minuten nach verschiedenen Dosen (100,0; 82,5; 68,1; 46,4; 31,6; 26,1 und 21,5 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit [min] nach der Applikation. In der Figur 3 ist auf der Ordinate die Summe der Reaktionen, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation [min] aufgetragen.

4. Randall-Selitto-Test (Figur 4):

Als Testgerät dient das Analgesiemeter von Ugo Basile (Mailand). Zur Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit erhält die Ratte 0,05 ml einer 1 %igen wässrigen Carrageeninlösung plantar s.c. in die linke Hinterpfote. 150 Minuten nach dieser Injektion wird die Leermessung durchgeführt. Nach der Leerkontrolle wird die Prüfsubstanz appliziert und 30, 60 und 120 Minuten danach gemessen.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

6Ì5170

Die Darstellung in Abbildung 4 zeigt die prozentuale Zunahme der ertragenen Pfotenbelastung nach verschiedenen Dosen (31,6; 46,4; 58,2; 68,1 und 100,0 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit [min] nach der Applikation. In der Figur 4 ist auf der Ordinate die prozentuale Zunahme der Pfotenbelastung, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation [min] aufgetragen.

In der Analgesieprüfung wirkt die untersuchte Substanz bei gleicher Dosis etwa zehnmal schwächer als Morphin, ohne jedoch Atmung und Kreislauf zu beeinträchtigen, so dass sich trotz einer schwächeren Wirkung eine grössere therapeutische Breite ergibt. Auch gegenüber Dextropropoxyphen ist bei vergleichbarer Wirkungsstärke die therapeutische Breite grösser.

In einer experimentell durchgeführten pharmakologischen Analyse der Wirkung auf gebahnte und ungebahnte Reflexentladungen von a-Motoneuronen gleicht der Wirkungsmechanismus des 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,l,02-6]dec-8-en-3-ons etwa dem des Morphins und unterscheidet sich eindeutig vom Dolantin® (Pethidin) und von schwächeren Analgetika, wie Phenacetin, Aminophenazon und anderen.

Bei Prüfungen der Kreislauf- und Atemwirkung am Kaninchen ergibt sich für die genannte Substanz keine wesentliche Wirkung auf den Blutdruck und die Pulsfrequenz und keine Änderung des Atemminutenvolumens bis zu einer Dosis von 215 mg/kg Körpergewicht, wogegen nach Morphingaben in Dosen von 3,16 bis 21,5 mg/kg Körpergewicht der Blutdruck und die Pulsfrequenz dosisabhängig stark absinkt und das Atemminutenvolumen in diesem Dosisbereich bis zum Atemstillstand und Tod des Tieres gesenkt wird.

Vergleichbare pharmakologische Wirkungen können auch an anderen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gezeigt werden, von denen hervorgehoben seien: 4-Oxa-5-(carbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02-6]dec-8-en-3-on 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,2,0--6]undec--8-en-3-on

4-Oxa-9-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02 -6] dec-8-en-3-on.

Diese Verbindungen haben bei etwa gleicher pharmakologischer Wirksamkeit teilweise geringere Nebenwirkungen, so dass Wirkungen und Nebenwirkungen in einem günstigeren Verhältnis zueinanderstehen.

Weiterhin seien beispielsweise folgende wirksame Verbindungen genannt:

4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy-tricyclo[5,2,l,02-6]decan--3-on

4-Oxa-l-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo-

[5,2,1,02-6] dec-8-en-3-on 4-Oxa-5-(N-äthylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02-6]dec-8--en-3-on

4-Oxa-5-(N-propylcarbamoyloxy)-tricyclo [5,2,1,02-G]dec-8--en-3-on

4-Oxa-9-methyl-5-(N-äthylcarbamoyloxy)-tricyclo-

[5,2,1,02 -6] dec-8-en-3-on 4-Oxa-l-methyl-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02-6] dec-8-en-3-on.

In der Fig. 5 sind für den Writhing-Test Dosis-Wirkungs-Beziehungen von verschiedenen Analgetika (Morphin Kurve A, Tilidin B, Dextropropoxyphen C, Codein F, Pentazocin G, Phenacetin H und von 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tri-cyclo[5,2,l,02-6]dec-8-en-3-on (D) und 4-Oxa-5-(carbamoyl-oxy)-tricyclo[5,2,l,02-6]dec-8-en-3-on (E) graphisch dargestellt.

In der Ordinate ist die Wirkung als prozentuale Hemmung der Writhing-Reaktionen, in der Abszisse sind die Dosen (mg/kg) in logarithmischer Darstellung aufgetragen. Der

Schnittpunkt der punktierten senkrechten Linien mit der waagerechten durchgezogenen Linie gibt die jeweilige ED50, das ist diejenige Dosis, unter der die Anzahl der Writhing-Reaktionen um 50% vermindert wird.

Die Graphik zeigt, dass die beiden erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen (Kurven D und E) praktisch gleich stark wirksam sind und in ihrer Wirkungsintensität im Bereich der mittelstarken Analgetika, Tilidin, Dextropropoxyphen und Codein, einzureihen sind.

Therapeutische Mittel, die einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff aufweisen, können mit üblichen Trägerstoffen oder Verdiinnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosiereinheit in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Diese therapeutischen Mittel finden Anwendung als Analgetikum für mittelstarke und starke Schmerzen. Für eine Schmerzbehandlung kommen Einzeldosen von 20 bis 200 mg, bevorzugt 50 bis 100 mg, in Betracht.

Die bevorzugten pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen oder parenteralen Applikation geeignet sind. Zu solchen Darreichungsformen gehören insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien und Zubereitungen, die den Wirkstoff, insbesondere ein pharmakologisch verträgliches Salz, in wässrigen Suspensionen, sterilisiertem Wasser, isotonischen Salzlösungen oder sonstigen Lösungen enthalten.

Die Zubereitungen bestehen in der Regel aus einem Wirkstoff mit einem Trägerstoff, oder verdünnt mit einem Trägerstoff, oder eingefüllt oder eingekapselt durch einen Träger in Form einer Kapsel, eines Beutels, einer Arzneikapsel oder eines anderen Behältnisses als Trägerstoff, welcher als Vermittler, als Geschmacksmittel oder als Verdünnungsmittel für den therapeutisch aktiven Bestandteil dienen kann. Dieser Träger kann ein fester, ein halbfester oder ein flüssiger Stoff sein.

Als Träger können beispielsweise Lactose, Dextrose, Su-crose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kokosbutter, Kakaobutter, Alginate, Traganth, Gelatine, Invertzuckersirup, Methylzellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Methyl- und Propyl-hydroxybenzoate verwendet werden. Im Falle der Herstellung von Tabletten kann ein Gleitmittel beigefügt werden, um ein Stecken- und Hängebleiben der gepulverten Bestandteile in den Tablettenformen und -stempeln zu verhindern. Als Gleitmittel werden beispielsweise Talk, Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearat verwendet.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen verdeutlichen, ohne jedoch den Umfang auf die Einzelbeispiele zu beschränken. Die Verbindungen sind durch Analysen und spektrale Daten in ihrer Struktur gesichert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 40,6 g 2-(N-Phenylcarbamoyloxy)-2,5--dihydrofuran-5-on in 150 ml Essigester wird bei einer Temperatur von 40°C mit einer Mischung aus 16,7 g Cyclopentadien und 5 ml Essigester versetzt und zweieinhalb Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein kristalliner Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 172 bis 175°C schmilzt: 36 g 4-Oxa-5-(N-phenylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02-6]-dec-8-en-3-on.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,2 g 2-(N-Methylcarbamoyloxy)-2,5--dihydrofuran-5-on in 14 ml Tetrahydrofuran wird bei Raum5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615170

6

temperatur mit einer Mischung von 4,4 g Cyclopentadien und 4 ml Tetrahydrofuran versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Abkühlen auf 0°C werden die angefallenen Kristalle abgesaugt. Ausbeute: 6,1 g vom Schmelzpunkt 163 bis 164°C (4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyl-oxy)-tricyclo [5,2,1,02-6]dec-8-en-3-on).

Beispiel 3

Eine Lösung von 21g 2-(N-Methylcarbamoyloxy)-2,5--dihydrofuran-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 24 g Cyclohexadien-1,3 sowie 100 mg Hydrochinon versetzt und 6 Stunden auf 120°C erhitzt (Autoklav von 500 ml Rauminhalt). Der Reaktionsaustrag wird mit Aktivkohle behandelt, die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Essigester kristallisiert: 8,7 g 4-Oxa-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,2,0--r']undec-8-en-3-on vom Schmp. 146 bis 148°C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,43 g 2-Carbamoyloxy-2,5-dihydro-furan-5-on (hergestellt durch Umsetzung von Maleinaldehyd-pseudosäure mit Chlorsulfonylisocyanat und anschliessende Hydrolyse) in 40 ml Essigester wird bei 40°C mit 2,64 Cyclopentadien versetzt und 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 0°C werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt: 1,3 g 4-Oxa-5-(carbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02-6]-dec-8-en-3-on vom Schmp. 179 bis 182°C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,43 g 2-Carbamoyloxy-2,5-dihydro-furan-5-on in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit 24 g Cyclo-hadien sowie 100 mg Hydrochinon versetzt und; 6 Stunden auf 130°C erhitzt (Autoklav von 500 ml Rauminhalt). Nach Filtration des Austrags wird die Lösung eingeengt, wobei 6,3 4-Oxa-5-(carbamoyloxy)-tricyclo[5,2,2,02-6]undec-8-en-3-on von Schmp. 186°C auskristallisieren.

Beispiel 6

4-Oxa-5-(N-Methylcarbamoyloxy)-tricyclo [5,2,1,02-6] de-can-3-on. 33,5 g 4-Oxa-5-(N-methyIcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,l,02-6]dec-8-en-3-on werden in 170 ml Tetrahydrofuran an einem Ni/Si02-Kontakt (25% Nickel) bei 60°C und 170 atü Wasserstoff hydriert. Nach dem Abtrennen des Kontakts wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Zusatz von Aktivkohle aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 18,1 g vom Schmelzpunkt 144 bis 146°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse (C^H^NO,,):

berechnet: C 58,7 H 6,7 N 6,2 O 28,4

gefunden: C 59,2 H 6,9 N 6,3 O 28,1

Beispiel 7

Gemäss Beispiel 6 werden 12 g 4-Oxa-5-(N-benzyl-carbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02-6]dec-8-en-3-on hydriert, wobei 11,8 g 4-Oxa-5-(N-benzylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,l,0'--G]decan-3-on vom Schmelzpunkt 123 bis 126°C erhalten werden.

Beispiel 8

Gemäss Beispiel 6 werden 14,5 g 4-Oxa-5-(N-phenyl-carbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02-6]dec-8-en-3-on in 80 ml Tetrahydrofuran bei 60°C/170 atü hydriert, wobei 12,2 g 4-Oxa-5-(N-phenylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02-6]decan--3-on vom Schmelzpunkt 167 bis 168°C erhalten werden.

Analog können die folgenden Verbindungen erhalten werden:

1) 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo [5,2,1,02'6] dec--8-en-3-on Smp. 160 bis 163°C

2) 4-Oxa-5-(N-äthyIcarbamoyloxy)-tricyclo [5,2,1,02>6] dec--8-en-3-on

Smp. 108 bis 110°C

3) 4-Oxa-5-(N-isopropylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02'6] dec-8-en-3-on

Smp. 118 bis 120°C

4) 4-Oxa-5-(N-n-butylcarbamoyloxy)-tricyclo [5,2,1,02'6]-dec-8-en-3-on

Smp. 101 bis 102°C

5) 4-Oxa-5-(N-allylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02'6]dec--8-en-3-on

Smp. 97 bis 98°C

6) 4-Oxa-5-(N-methoxymethylcarbamoyIoxy)-tricyclo-[5,2,1,0-'6] dec-8-en-3-on

Smp. 101 bis 103°C

7) 4-Oxa-5-(N-äthoxyäthylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02'6] dec-8-en-3-on

Smp. 89 bis 91°C

8) 4-Oxa-5-(N-benzylcarbamoyloxy)-tricyclo [5,2,1,02'6] -dec-8-en-3-on vSmp. 108 bis 109°C

9) 4-Oxa-5-(N-phenylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02>6]-dec-8-en-3-on

Smp. 175 bis 176°C

10) 4-Oxa-5-(N-chlorphenylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02-6] dec-8-en-3-on

Smp. 176 bis 177°C

11) 4-Oxa-5-(N-3-chlorphenylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02'G] dec-8-en-3-on

Smp. 175 bis 176°C

12) 4-Oxa-5-(N-3,4-dichlorphenylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02,6] dec-8-en-3-on

Smp. 189 bis 190°C

13) 4-Oxa-5-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02'6] dec-8-en-3-on

Smp. 99 bis 101°C

14) 4-Oxa-5-methyl-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)--tricyclo [5,2,1,02'6] dec-8-en-3-on

Smp. 96 bis 100°C

15) 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo [5,2,2,02'6]-undec-8-en-3-on

Smp. 145 bis 147°C

16) 4-Oxa-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,2,02'6]undec-8-en-3-on

Smp. 121 bis 122°C

17) 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tetracyclo[5,3,2,02'6 08>10]dodec-ll-en-3-on

Smp. 172 bis 175°C

18) 4-Oxa-10-isopropyliden-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tri-cyclo [5,2,1,02-6] dec-8-en-3-on

Smp. 96 bis 97°C

19) 4-Oxa-7-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02'6] dec-8-en-3-on

Smp. 169 bis 170°C

20) 4-Oxa-9-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02'6] dec-8-en-3-on

Smp. 138 bis 140°C

21) 4-Oxa-9-methyl-5-(N-äthyIcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,l,02,6]dec-8-en-3-on

Smp. 111 bis 114°C

22) 4-Oxa-9-methyl-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tri-cyclo[5,2,l,02'6]dec-8-en-3-on

Smp. 99 bis 103°C

23) 4-Oxa-1 -methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,l,02>ß]dec-8-en-3-on

Smp. 120 bis 122°C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

615170

24) 4-Oxa-1 -methyI-5-(N-methoxymethylcarbamoyIoxy)--tricyclo [5,2,1,02'c] dec-8-en-3-on

Smp. 125 bis 127°C

25) 4-Oxa-5-(N-n-propylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,02'6]-dec-8-en-3-on

Smp. 81 bis 83°C

26) 4-Oxa-5-(N-sec.-butylcarbamoyloxy)-tricyclo [5,2,1,02'6]-dec-8-en-3-on

Smp. 105 bis 108°C

27) 4-Oxa-5-(N-cyclopentylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,1,02'6] dec-8-en-3-on

Smp. 132 bis 133°C

28) 4-Oxa-5-(N-cyclohexyIcarbamoylôxy)-tricyclo-[5,2,1,02>6] dec-8-en-3-on

Smp. 164 bis 167°C

29) 4-Oxa-5-[N-(r-methylthioprop-2'-yl)-carbamoyloxy]--tricyclo [5,2,1,02>6] dec-8-en-3-on

Smp. 108 bis 110°C

30) 4-Oxa-5- [N-(pent-1 '-in-3 '-yl)-carbamoyIoxy]-tricyclo-r5,2,l,02'6]dec-8-en-3-on

Smp. 142 bis 145°C

31) 4-Oxa-5-[N-(3'-chlormethylprop-3'-yl)-carbamoyloxy]-5 -tricycio [5,2, l,02'6]dec-8-en-3-on

Smp. 99 bis 101°C

32) 4-Oxa-5-(N-ß-methylthioäthylcarbamoyl)-tricyclo-[5,2,1,02-6] dec-8-en-3-on

Smp. 122 bis 124°C io 33) 4-Oxa-5-(N-ß-äthylthioäthylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5,2,l,02'6]dec-8-en-3-on Smp. 105 bis 107°C 34) 4-Oxa-5-(N-ß-chloräthylcarbamoyloxy)-tric'yclo-[5,2,1,02'6]dec-8-en-3-on 15 Smp. 106 bis 108°C.

v

3 Blätter Zeichnungen

Claims

615170

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

H

O-C-NR
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(N-Methylcarbamoyloxy)-2,5-dihydro-furan-5-on mit Cyclohexadien-1,3 umsetzt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-5 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X

eine Alkylenbrücke mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder C^C^Alkyl, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lo lenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Chlor, Cj-Q-Alk-(I), oxy, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Al-kylteil, eine cyclische Aminogruppe mit 5 bis 7 Ringglie-dern oder eine Phenylgruppe substituiert ist, bedeuten, herstellt.

15 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel F

R1

worin

X eine Kohlenstoffbrücke mit insgesamt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls Bestandteil eines cycloalipha-tischen Ringes mit 3 bis 6 Gliedern sein kann; und

R! bis R4 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und darüber hinaus der Alkylrest R4 ungesättigt oder substituiert sein kann oder R4 einen cycloaliphatischen, bicycloaliphati-schen oder polycycloaliphatischen Rest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls substituiert sein kann,

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dien der Formel II

R1

20

25

30

CT),

35

(II)

mit einem Dienophil der Formel III

0

40

45

(III),

50

H 1

0-C-NR

worin X und R1 bis R4 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und in dieser die Ringdoppelbindung mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Platinmetall-, Kobalt- oder Nickelkatalysators bei Temperaturen von 10 bis 100°C hydriert.
8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei Wasserstoffdrücken von bis zu 200 Atmosphären durchführt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I', worin X eine Alkylenbrücke mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder Q-C.j-Alkyl, R2 Wasserstoff, ]R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Chlor, Cj-Ci-Alkoxy, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine cyclische Aminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern oder eine Phenylgruppe substituiert ist, bedeuten, herstellt.

Ö

umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel und bei Temperaturen von 15 bis 220°C durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(N-Methylcarbamoyloxy)-2,5-dihydro-furan-5-on mit Cyclopentadien umsetzt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Carbamoyloxy-2,5-dihydrofuran-5-on mit Cyclopentadien umsetzt.

55