CH615182A5 - - Google Patents
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- CH615182A5 CH615182A5 CH579875A CH579875A CH615182A5 CH 615182 A5 CH615182 A5 CH 615182A5 CH 579875 A CH579875 A CH 579875A CH 579875 A CH579875 A CH 579875A CH 615182 A5 CH615182 A5 CH 615182A5
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, in 1-Stellung disubstituierten Indolo-chinolizin-derivaten, sowie deren Salzen und optischen Isomeren.
Es wurde gefunden, dass die neuen, in 1-Stellung disubstituierten Indolo-chinolizine der allgemeinen Formeln
CH
OH
und
CH,
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worin
Ri eine Acylgruppe und
R2 eine Alkylgruppe bedeuten, sowie deren Salze und optische Isomeren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, besonders eine vorteilhafte vasodilatatorische Wirkung besitzen.
Unter den in obiger Weise definierten neuen Verbindungen haben sich diejenigen als besonders vorteilhaft erwiesen, in welchen Ri ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylcarbonyl-gruppe oder eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylcarbonylgruppe vertritt, wobei als Substituenten der letzteren besonders Alkoxygruppen in Frage kommen.
Verschiedene, in 1-Stellung disubstituierte Indolo-chinoli-zin-derivate waren auch bisher schon bekannt, und es wurden auch schon verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben (vgl. E. Wenkert u. Mitarb.: J. Am. Chem. Soc. 87,1580 (1963); Szäntay, Szabó u. Kaiaus: Tetrahedron Letters 1973,191); unter den bisher beschriebenen derartigen Verbindungen sind auch zahlreiche therapeutisch wertvolle Produkte - wie z. B. das Vincamin und seine Derivate -bekannt. Es wurden aber bisher keine solchen Indolo-chinoli-zin-derivate bekannt, in welchen einer der in 1-Stellung stehenden Substituenten eine durch die Methylgruppe zum Ring gebundene -0-CH2-Gruppierung enthält; solche Substituenten können nach den bisher bekannten Herstellungsmethoden überhaupt nicht in die 1-Stellung eingeführt werden.
Die neuen, in 1-Stellung disubstituierten Indolo-chinolizine der allgemeinen Formel I,
CH
worin R2 eine Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Salze und optische Isomeren werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R2 die obige Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und gewünsch-tenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I in die optischen Isomeren zerlegt, und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt oder aus dem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel I freisetzt. Die neuen Indolo-chinolizine der Formel III
CH
worin Ri eine Acylgruppe und R2 eine Alkylgruppe bedeuten, sowie deren Salze und optischen Isomeren werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man eine auf vorstehende Weise hergestellte Verbindung der Formel I oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel III in die optischen Isomeren zerlegt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt der Formel III in ein Salz überführt oder aus dem erhaltenen Salz die Säure der Formel III freisetzt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sowie in den Endprodukten der allgemeinen Formeln I und III ist die Alkylgruppe R2 vorteilhaft eine niedere, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können im erfindungsgemässen Verfahren entweder in der Form von freien Basen oder in der Form von Säureadditionssalzen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Da die freien Basen der allgemeinen Formel II im allgemeinen ziemlich empfindlich gegen Oxydation sind, ist es vorteilhafter, anstatt der freien Base ein Säureadditionssalz derselben, wie ein Hydrohaloge-nid, z. B. das Hydrochlorid oder Hydrobromid, oder ein Per-halogenid, z. B. das Perchlorat oder Perbromat als Ausgangsstoff einzusetzen. In diesem Fall wird dann die Base der allgemeinen Formel II vor der Umsetzung mit Formaldehyd aus dem Salz freigesetzt. Dieses Freisetzen der Base kann mit Hilfe einer stärkeren Base, zweckmässig mit der wässrigen Lösung von einer in etwa 20- bis 40 %igem Überschuss eingesetzten anorganischen Base, vorteilhaft von einem Alkalihydroxyd, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erfolgen. Zu diesem Zweck wird das Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel II zweckmässig in einem inerten, mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. in einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie in Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen u. dgl. gelöst und diese Lösung, vorteilhaft in einer inerten Gasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff oder Argon, mit der wässrigen Lösung der erwähnten anorganischen Base behandelt. Das zweiphasische Reaktionsgemisch wird während der Reaktion gerührt; die Freisetzung der Base der allgemeinen Formel I ist in kurzer Zeit, etwa nach 5 bis 20 Minuten Rühren, beendet. Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen gewählt werden, zweckmässig wird aber bei Zimmertemperatur gearbeitet. Nach Beendigung der Reaktion werden die Phasen getrennt, die organische Phase getrocknet und eingeengt, wobei etwa 70 bis 90% des Lösungsmittels entfernt werden.
Die auf diese Weise erhaltene konzentrierte Lösung wird dann mit Formaldehyd, zweckmässig in der Form von Paraformaldehyd, versetzt. Auf 1 Mol Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II werden zweckmässig 1,5 bis 3 Mol Paraformadehyd eingesetzt. Die Reaktion wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur, etwa bei 100 bis 250°C, vorteilhaft bei 160 bis 170°C durchgeführt und ist in 3 bis 5 Stunden beendet.
Auf die oben beschriebene Weise werden als Reaktionspros
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dukte Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, die an der Stelle von R.2 eine Alkylgruppe enthalten.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche an der Stelle von Ri einen Acylrest enthalten, werden die auf obige Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert.
Als Acylierungsmittel können beliebige, in der organischen Chemie übliche und zum Acylieren von an aliphatische Kohlenstoffatome gebundenen Hydroxylgruppen geeignete Acylierungsmittel verwendet werden; auf diese Weise können die verschiedensten wertvollen Ester der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
Als solche Acylierungsmittel können z. B. aliphatische, aromatische oder heteroaromatische Carbonsäuren, deren Halogenide, Anhydride, aliphatische, aromatische oder heteroaromatische Sulfonsäuren oder deren Halogenide sowie die einfach oder mehrfach substituierten Derivate dieser Verbindungen eingesetzt werden. Besonders vorteilhaft können zu diesem Zweck die primären aliphatischen Carbonsäureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid usw., ferner die gegebenenfalls in den m- und p-Stellungen einfach oder mehrfach substituierten aromatischen Carbonsäureanhydride und Carbonsäurechloride, z. B. die Benzoesäure oder Trimethoxybenzoesäurechlorid und ähnliche Verbindungen, eingesetzt werden.
Die Acylierungsreaktion wird in der bekannten, bei ähnlichen Acylierungen in der organischen Chemie üblichen Weise durchgeführt.
Die anzuwendende Menge der Acylierungsmittel ist von der Natur der Ausgangsstoffe und von deren Reaktionsfähigkeit abhängig und kann auf ein Mol Verbindung der allgemeinen Formel I von der äquimolekularen Menge bis zu 5-10 Mol-Äquivalenten betragen. Ein in grösserem Überschuss eingesetztes Acylierungsmittel - soweit es sich um eine flüssige Verbindung handelt - kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Zeigen aber die in der Acylierungsreaktion teilnehmenden Komponenten eine genügend grosse Reaktionsfähigkeit, so verläuft die Reaktion auch dann mit befriedigend hoher Geschwindigkeit, wenn man ohne die Anwesenheit von Wasser- und Säurebindemitteln arbeitet.
Die Acylierungsreaktion wird meistens in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Als solches kann z. B. ein Überschuss des Acyliermittels (z. B. im Fall von Propionsäureanhydrid) oder der als Säurebindemittel verwendeten tertiären Base (z. B. im Fall von Pyridin) dienen, es können aber beliebige andere, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerte organische Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) verwendet werden.
Die Reaktion wird zweckmässig unter Ausschluss der Feuchtigkeit durchgeführt und sämtliche Reaktionskomponenten sollten in wasserfreiem Zustand eingesetzt werden. Deshalb werden auch als Säurebindemittel z. B. absolutes Pyridin, bzw. als Lösungsmittel z. B. absolutes Dimethylformamid verwendet.
Die Reaktionstemperatur der Acylierung kann zwischen weiten Grenzen z. B. von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels schwanken und ist auch von der Natur der Reaktionskomponenten und des Lösungsmittels abhängig. Vorteilhaft wird im Temperaturbereich von der Raumtemperatur bis 100°C gearbeitet.
Die Zeitdauer der Acylierungsreaktion kann ebenfalls in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen und der Reaktionstemperatur in weiten Grenzen, z. B. von etwa 10 Minuten bis etwa 6 Tagen, schwanken.
Die Aufarbeitung des Acylierungs-Reaktionsgemisches kann in der üblichen Weise erfolgen, so kann man z. B. das Reaktionsgemisch einengen und alkalisch machen oder auf Eis giessen und dann alkalisch machen oder mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahieren und aus dem Extrakt das Lösungsmittel verdampfen usw. Die als Reaktionsprodukt erhaltene Base der allgemeinen Formel III, worin Ri einen Acylrest und R2 einen Alkylrest vertreten, wird bei diesen Aufarbeitungsmethoden aus dem eingeengten und alkalisch gemachten Reaktionsgemisch meistens in leicht abtrennbarer kristalliner Form erhalten. Wird die Base aus dem alkalisch gemachten Reaktionsgemisch extrahiert, dann kann das Produkt nach Verdampfen des Lösungsmittels auch als öliger Rückstand anfallen, welcher aber dann nach den üblichen Methoden, z. B. mit niederen Alkoholen, vorteilhaft mit Methanol leicht zum Kristallisieren gebracht werden kann.
Das in fester Form erhaltene Produkt kann gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gereinigt werden; als Lösungsmittel kommen zu diesem Zweck z. B. aliphatische Alkohole, besonders niedere Alkohole und deren Gemische mit Wasser, vorteilhaft Methanol oder wässriges Methanol, in Betracht.
Die auf diese Weise in kristalliner Form erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I und III wurden durch Elementaranalyse, durch Infrarot-Spektroskopie und magnetische Kernresonanz-Spektroskopie identifiziert; die in der allgemeinen Formel I und III dargestellte Struktur wurde durch die Ergebnisse bestätigt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und III können durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren können zu diesem Zweck anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, ferner organische Carbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfon-säure u. ä., eingesetzt werden. Aus solchen Säureadditionssalzen können gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise durch Behandlung mit einer Base freigesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I und III enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in optische Isomere zerlegt werden. Nach dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren werden diese Produkte im allgemeinen in razemischer Form erhalten. Die Erfindung umfasst auch die Trennung der optischen Isomeren. Die Resolvierung kann nach bekannten Methoden erfolgen; es ist aber auch möglich, die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II zu resolvieren und dann die Umsetzung mit Formaldehyd und die Acylierungsreaktion mit optisch aktiven Verbindungen durchzuführen, wobei dann das Endprodukt der allgemeinen Formel I oder III in der entsprechenden optisch aktiven Form erhalten wird.
Die vasodilatatorische Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und III und ihrer therapeutisch verwendbaren Salze wurde durch die nachstehend beschriebenen vergleichenden pharmakologischen Untersuchungsergebnisse nachgewiesen.
Auf Grund der an narkotisierten Hunden durchgeführten Untersuchungen wurde festgestellt, dass die gefässerweiternde Wirkung dieser Verbindung sich in erster Linie in der erheblichen Steigerung der Durchblutung der Extremitäten äussert, wobei aber einige solche Verbindungen auch die Gehirndurchblutung wirksam steigern. Gegenüber diesen sehr bedeutsamen Wirkungen sind das temporäre Sinken des Blutdrucks (für 1-2 Minuten) und die Steigerung der Herzfrequenz geringfügiger.
Die Untersuchungen wurden an mit Chloralose-Urethan narkotisierten Hunden durchgeführt. Die Blutdurchströmung der Extremitäten wurde an der Arteria femoralis gemessen; die Gehirndurchblutung wurde durch Messung des Blutstromes
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der Arteria carotis interna ermittelt, während die Gefässwi-derstände aus den entsprechenden Werten des Blutdrucks und der Durchblutung berechnet wurden.
Die zu prüfenden Wirkstoffe wurden in Ascorbinsäurelö-sung gelöst (pH = 4) und diese Lösung wurde intravenös verabreicht, in Dosen von 1 mg/kg. Die erzielten Wirkungen wurden prozentuell berechnet; die an 6 Tieren erhaltenen Durchschnittswerte wurden in der nachstehenden Tabelle I angegeben.
Zum Vergleich wurden auch die mit dem unter den chemisch verwandten Stoffen als wirksamsten gefundenen Apovin-caminsäureäthylester (ungarische Patentschrift Nr. 163 434) in gleicher Weise erhaltenen Werte in der Tabelle angegeben, s In den einzelnen Spalten der Tabelle sind die folgenden Werte (in Prozenten des Anfangswertes) angegeben: 1. Extre-mitätsdurchblutung, 2. Zirkulationswiderstand in den Extremitäten, 3. Gehirndurchblutung, 4. Zirkulationswiderstand im Gehirn, 5. Blutdruck, 6. Herzfrequenz.
Tabelle I
Mit Dosen von 1 mg/kg i.v. erzielten Wirkungen in Prozenten der Anfangswerte Wirkstoff 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Apovincamin-
säure-äthylester
+ 58
-35
+ 16
-20
-28
+ 14
A
+ 183
-59,5
+ 36
-37,5
-17,5
+46,5
B
+ 237,5
-74,5
+ 2
-13
-39
+ 13,5
C
+ 234
-74
+ 113
-63,5
-36,5
+ 58,5
Als Wirkstoffe wurden folgende erfindungsgemässe Verbindungen untersucht:
A: Formel I R2 = Äthyl
B: Formel III, Ri = Acetyl, R2 = Äthyl
C: Formel III, Ri = Propionyl, R2 = Äthyl
Aus den Daten der Tabelle I ist ersichtlich, dass gegenüber dem als Vergleichsstoff angegebenen Apovincaminsäureäthyl-ester die neuen Verbindungen den Blutkreislauf in den Extremitäten etwa vierfach und in dem Gehirn mehr als dreifach stärker erhöhen.
Die wirksamen Dosen der neuen Verbindungen erstrecken sich sowohl bei intravenöser als auch bei oraler Verabreichung von etwa 0,2-0,3 mg/kg bis etwa 1-2 mg/kg Körpergewicht. Die in gegebenen Fällen erwünschte Dosierung kann aber jeweils auf Grund der individuellen Bedürfnisse der Patienten, der Erfahrungen des Arztes und der Erfordernisse des Falles entsprechend bestimmt werden; in besonderen Fällen kann es erforderlich sein, den oben angegebenen Dosierungsbereich nach oben oder unten zu überschreiten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und III und deren therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze werden den in der Therapie in der Form von üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten verwendet. Diese Arzneimittelpräparate enthalten die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I oder III in Kombination mit üblichen, nicht toxischen und gegenüber den Wirkstoffen inerten pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen. Als Trägerstoffe können z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, Tragant u. dgl. verwendet werden. Die Arzneimittelpräparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Kapsulen usw., oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw., hergestellt werden. Die Präparate können erforderlichenfalls sterilisiert werden und sie können auch weitere, an sich übliche Zusatzstoffe, z. B. Konservierungsmittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmack- und Aromastoffe usw., enthalten. Es ist ferner möglich, zur Ausbreitung des Wirkungsspektrums weitere pharmakologisch wirksame Verbindungen den Arzneimittelpräparaten zuzusetzen.
Das chemische Herstellungsverfahren der neuen Verbindungen ist in den nachstehenden Beispielen näher veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, dass der Umfang der Erfindung in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
30 l-Hydroxymethyl-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octa-
hydro-indolo(2,3-a)chinolizin.
10,0 g (28,5 mMol) l-Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo(2,3-a) chinolizin-perchlorat werden in 100 ml Dichlor-methan gelöst, dann werden, unter ständigem Rühren, in 35 Argon-Atmosphäre 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2N-Natronlauge langsam zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die filtrierte Lösung wird in Argon-Atmosphäre unter vermindertem 40 Druck auf 15 ml eingeengt, dann mit 2,0 g (66,8 mMol) Paraformaldehyd versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in geschlossenem Gefäss 4 Stunden in einem Bad von 160-170°C gehalten.
Nach Beendigung der Reaktion wird das glasartig erstarrte 45 Produkt in Methanol gelöst. Bei dem Abkühlen scheiden sich weisse Kristalle aus. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann werden die Kristalle abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 4,15 g des obigen Produkts erhalten; F. 232-234°C. so Nach Umkristallisieren aus zehnfacher Menge Methanol werden 3,45 greiones Produkt erhalten, F. 235-236 °C; Ausbeute: 42,7% d. Th.
ss Analyse für C18H24N2O (284,39): C H N
berechnet 60 gefunden
76,02% 8,51% 76,16% 8,61%
9,85% 10,18%
IR-Spektrum (KBr): 3380 cm-1 (Indol-NH)
3140-2980 cm-1 (—OH) NMR-Spektrum (in Hexadeutero-dimethylsulfoxyd): 6s t= —0,7 (1H, Indol > NH)
x = 2,60-3,20 (4H, aromat. H)
t= 4,33 (IH, -OH)
t = 6,52 (1H, Anellations-H).
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Beispiel 2
l-Acetoxymethyl-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydro-indolo(2,3-a)chinolizin.
2,50 g (8,82 mMol) 1-Äthyl-1-hy droxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo(2,3-a)chinolizin werden in 15 ml abs. Pyridin gelöst, dann mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach drei Tagen wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der ölartige Rückstand mit einer 5 %igen Natrium-hydrogencarbonatlösung bis zum Erstarren gerührt. Das geste Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene trockene kristalline Pulver wird zuerst aus einem Methano-Wasser-Gemisch, dann aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,75 g (61,2% d. Th.) der obigen Verbindung in der Form von glänzenden Kristallen erhalten; F. 96-97 °C.
Analyse für C20H26N2O2 (326,42):
berechnet gefunden
73,59% 73,59%
H
8,03% 8,06%
N
8,58% 8,66%
IR-Spektrum (KBr): 3370 cm 1 (Indol >NH)
1720 cm-1 (>C= O)
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
x= 1,38 (1H, Indol >NH)
x = 2,40-3,02 (4H, aromat. H)
x = 5,62 (2H, CH3-CO-CH2-)
x = 6,51 (1H, Anellations-H)
x = 7,76 (34, CH3-CO-)
Beispiel 3
l-Äthyl-l-propionyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b--octahydro-indolo(2,3-a)chinolizin 0,50 g Jod werden in 100 ml Propionsäureanhydrid gelöst. Die rote Lösung wird in kleinen Portionen mit 3,0 g (10,5 mMol) l-Äthyl-l-hydroxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo (2,3-a)chinolizin versetzt. Das Gemisch wird
15 Minuten in einem Wasserbad von 50°C gehalten und dann
16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die saure Lösung wird dann auf Eis gegossen, mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht (bis pH = 10-11) und dann mit 50 bzw. 30 bzw. 20 ml Dichloräthan dreimal extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Es werden 2,10 g (59,1 % d. Th.) des obigen Produkts in Form von weissen Kristallen erhalten; F. 107-108°C.
Analyse fürC2iH2sN202 (340,45):
10
15
Beispiel 4
l-Äthyl-l-benzoyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo(2,3-a)-chinolizin.
2,0 g (7,02 mMol) 1-Äthyl-l-hydroxy-methyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo (2,3-a)chinolizin und 2,0 g (16,4 mMol) Benzoesäure werden in 20 ml abs. Dimethylformamid gelöst und mit der Lösung von 4,0 g (19,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml abs. Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann abfiltriert, das Filtrat mit weiteren 1,0 g (8,2 mMol) Benzoesäure und 2,0 g (9,7 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und weitere 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene, rasch erstarrende Öl wird mit einer 5 %igen Natri-umhydrogencarbonatlösung verrührt und das kristalline Produkt abgenutscht. Nach dem Trocknen wird das Produkt zuerst aus einem Methanol-Wasser-Gemisch, dann aus Methanol umkristallisiert. Es werden 2,65 g (97,1% d. Th.) kristallines Produkt erhalten; F. 148-149°C.
Analyse für C25H28N2O2 (340,47):
25
berechnet gefunden
C H
77,29% 7,27% 77,19% 7,01%
N
7,21% 7,39%
IR-Spektrum (KBr): 3290 cm 1 (Indol > NH) 30 1710 cm-1 (> C= O)
Beispiel 5
l-Äthyl-l(3,4,5-trimethoxybenzoyloxymethyl)-35 l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo(2,3-a)-chinolizin.
1,30 g (4,58 mMol) 1-Äthyl-1-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo(2,3-a)chinolizin und 2,30 g (10 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid werden in 10 ml abs. Pyridin gelöst und die Lösung wird unter einem 40 Rückflusskühler 10 Stunden auf einem siedenden Wasserbad gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft das als Rückstand erhaltene Öl zuerst mit 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser verrührt, das erstarrte Produkt abgenutscht, getrocknet und aus Metha-45 noi umkristallisiert. Es werden 2,05 g (93,5 % d. Th.) weisses kristallines Produkt erhalten; F. 170-171°C.
so Analyse für C28H34N2O5 (478,57):
H
N
H
N
berechnet 74,08% 8,29% 8,23% gefunden 74,14% 8,44% 8,12%
IR-Spektrum (KBr): 3390 cm-1 (Indol > NH) 1718 cm-1 (> C=ö)
berechnet 70,27% 7,16% 5,85% ss gefunden 70,08% 7,09% 5,61%
IR-Spektrum (KBr): 3385 cm-1 (Indol > NH) 1698 cm-1 (> C=0)
B
Claims (10)
- 615182
- 2. Verfahren zur Herstellung von 1,1-disubstituierten Octa-hydro-indolo [2,3-a]-chinolizinen der allgemeinen Formel IIICHworinRi eine Acylgruppe undR2 eine Alkylgruppe bedeuten, sowie von pharmazeutisch verwendbaren Salzen und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R2 eine Alkylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd zur Verbindung der allgemeinen Formel ICHOHumsetzt und diese oder ein Salz davon mit einem Acylierungs-mittel behandelt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III in ein Salz überführt oder aus dem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel III freisetzt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1,1-disubstituierten Octa-hydro-indolo [2,3-a] chinolizinen der allgemeinen Formel ICHOHworin R2 eine Alkylgruppe bedeutet sowie von pharmazeutisch verwendbaren Salzen und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II(II)worin R2 die obige Bedeutung hat oder ein Salz davon mitFormaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und gewünsch-tenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt oder aus dem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel I freisetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Formaldehyd bei 80-250°C durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Formaldehyd mit einer aus einem Säureadditionssalz in situ, in inerter Atmosphäre freigesetzten Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein organisches Säurehalogenid, Säureanhydrid oder eine organische Säure als Acylierungsmittel eingesetzt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit einem organischen Säurehalogenid in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit einer organischen Säure in Gegenwart eines Wasserbindemittels durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure oder Trimethoxy-benzoesäure oder ein Halogenid oder Anhydrid davon als Acylierungsmittel eingesetzt wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in die optischen Isomeren zerlegt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel III in die optischen Isomeren zerlegt.
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