CH615185A5

CH615185A5 - Process for the preparation of novel cephalosporin analogues

Info

Publication number: CH615185A5
Application number: CH1740674A
Authority: CH
Inventors: John Derek Cocker; Brian Edgar Looker
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1974-01-02
Filing date: 1974-12-31
Publication date: 1980-01-15
Also published as: ATA1040374A; BE824026A; GB1489058A; FR2262668B1; DE2461932A1; DK689874A; NL7417038A; ZA7518B; AU7693274A; FR2262668A1; AT337361B; JPS50105691A; SE7416388L

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 30 neuen Verbindungen der Formel I

2

35

40

(I),

(HD,

C^CH2-CH=CH2

rls^ \ Ii

R COOK

worin

Z >S oder >S-*0 in der a- oder ß-Konfiguration;

R1 eine freie oder geschützte Aminogruppe;

R4 Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe;

45 R5 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe; und

R8 Wasserstoff oder eine 7a-Niederalkyl- oder 7a-Niederalk-

oxy grappe bedeuten.

so Die in der vorliegenden Beschreibung genannten Cephalo-sporin-Analoga werden allgemein unter Bezugnahme auf «Cepham» (j. A. C. S. 84 (1962) 3400) bezeichnet; der Ausdruck «Cephem» bezieht sich auf das Cephem-Grundgeriist mit einer Doppelbindung.

ss Die neuen Verbindungen stellen, ähnlich den in «Cephalosporins and Penicillins-Chemistry and Biology, Ed. E. H.

Flynn, Academic Press, beschriebenen, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika dar. Unterwirft man beispielsweise Verbindungen der Formel I, 60 worin R5 Wasserstoff und Z > S bedeuten, einer Behandlung mit Säure, gefolgt von einer Oxydation und Reduktion, so erfolgt eine Umlagerung der exocyclischen Doppelbindung in der 2-Stellung in die 3,4-Stellung mit einer einzigen Carboxylgruppe in der 4-Stellung, wodurch aktive antibiotische Verbin-65 düngen erzeugt werden.

Ist R5 eine Acylgruppe oder blockierte Carboxygruppe, so kann diese Gruppe während oder vor der Einbringung der 3,4-Doppelbindung entfernt werden.

3

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Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II

(II) ,

COOR

worin X Halogen mit Ausnahme von Fluor bedeutet, einer Eliminierungsreaktion unter Abspaltung von Halogenwasserstoff unterwirft.

Ist Z Schwefel, so kann die Eliminierung eines Halogenatoms X zu einer Episulphoniumverbindung führen, die eine rasche Reaktion mit nucleophilen Species, die anwesend sein können, eingehen kann. Um die Bildung des Episulphoiumions zu verhindern, kann es bevorzugt sein, die Eliminierung an einer Verbindung durchzuführen, worin Z die Bedeutung von SO hat.

Die Eliminierung eines Halogenatoms X kann beispielsweise mittels einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden. Organische Basen umfassen tertiäre Basen, z. B. Pyridinbasen, Triäthylamin und andere Trialkyl-amine, l,5-Diazabicyclo-(4,3,0)-non-5-en, 1,5-Diazabicyclo-(5,40)-undec-5-en und quaternäre Ammoniumbasen, wie Tetra-alkyl- oder Aralkyl-trialkylammoniumhydroxide, z. B. Tetra-n-butylammoniumhydroxid oder N-Benzyl-N,N,N-trimethylammoniumhydroxid. Die quaternären Basen können in wässriger Lösung verwendet werden. Anorganische Basen umfassen beispielsweise Erdalkalimetall- und Alkalimetallhy-droxide, -alkoxide oder -carbonate. Diese Eliminierungsreaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt, jedoch können, falls gewünscht, mit Wasser nicht mischbare Äther und Amide als Lösungsmittel verwendet werden. Ist die Base eine Flüssigkeit, z. B. Pyridin, so kann ein zusätzliches Lösungsmittel nicht notwendig sein.

Die Eliminierungsreaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von — 50"C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Umsetzung bei Raumtemperatur während etwa 15 Minuten durchgeführt. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.

Geht man von einer Verbindung der Formel II, worin R5 eine geschützte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet, aus, so ist es, falls diese Gruppe im Endprodukt erhalten bleiben soll, notwendig, die Eliminierungsreaktion unter kontrollierten bzw. gesteuerten Bedingungen durchzuführen, da es beispielsweise bei Verwendung von überschüssiger Base zu einer Abspaltung der geschützten Carboxylgruppe bzw. der Acylgruppe kommen kann, wodurch Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, entstehen.

Soll andererseits, ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin R5 eine geschützte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden, so kann die Entfernung von R5 durch Behandeln mit einer Base durchgeführt werden. Im allgemeinen kann die Base von der vorstehend für die Eliminierung von X spezifizierten Art sein. Eine Acylgruppe kann besonders wirksam durch Behandeln mit Bariumhydroxid entfernt werden. Blockierte Carboxylgruppen können, falls diese Ester sind, auch durch Behandeln mit einem Nucleophil in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkalimetallhalogenid, einem Thiol oder s einem Azid in Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid oder Dimethylformamid gespalten werden. Eine derartige Entfernung kann vor, während oder nach der Eliminierung oder dem Ersatz bzw. der Verdrängung von X durchgeführt werden. Solche Decarboalkoxylierungen io können mit quaternären Ammoniumhydroxiden in wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln wie wässrigem DMF, durchgeführt werden.

Soll die Verbindung der Formel I einen 7a-Alkoxy-substitu-enten tragen, so kann dieser in der Verbindung der Formel II ls vorhanden sein oder kann nach der Eliminierung von HX, beispielsweise durch Behandeln bei niedriger Temperatur mit einem tertiären Alkylhypochlorit in einem Lösungsmittel, wie einem cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran in Anwesenheit eines geeigneten Lithiumalkoxids, eingebracht werden. 20 Die Verbindungen der Formeln I und II können ein oder mehrere asymmetrische oder geometirsch isomere Zentren besitzen und existieren daher in vielen Fällen in der Form von geometrischen und/oder chiralen Isomeren, die häufig getrennt werden können, beispielsweise durch Chromatographie oder 25 Kristallisation.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III

30

R

(III),

worin

R Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff atomen; und

R9 und R10 entweder zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoff-50 bindung; oder

R9 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff atomen; und

R10 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, mit einem molekularen Halogen mit Ausnahme von Fluor oder 55 einem entsprechenden N-Halogenamid in Anwesenheit von mindestens einem Äquivalent eines protischen Lösungsmittels umsetzt.

Als Halogenamide kommen vorzugweise N-Jodsuccinimid, N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid in Betracht. Ais 60 protisches Lösungsmittel wird bevorzugt Wasser verwendet. Zusätzlich zu dem protischen Lösungsmittel kann weiteres Lösungsmittel, wie ein Dialkylsulfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid; ein Amidlösungsmittel, z. B. ein Dialkylamidlösungsmittel, wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid; ein 65 Niederalkanol, z. B. Äthanol; ein nieder-aliphatisches Nitrii, z. B. Acetonitril; ein cyclischer Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder eine niedere Fettsäure, z. B. Essigsäure, vorhanden sein. Die Temperatur beträgt zweckmässig —50 bis

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+ 150°C, vorzugsweise 0 bis 120°C. Die Reaktion wird wünschenswert unter sauren Bedingungen durchgeführt, und es ist zweckmässig, das Medium auf einen scheinbaren pH-Wert von etwa 3,0, z.B. durch Zusatz von Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, einzustellen. Der Verlauf der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Ist das verwendete molekulare Halogen Jod und ist eine relativ hohe Konzentration von Wasser vorhanden, so kann es wünschenswert sein, die Umsetzung in Anwesenheit von Kaliumjodid zur beschleunigten Auflösung des Jods durchzuführen.

In Thiazolinverbindungen der Formel III können R9 und R beispielsweise jeweils eine Methylgruppe darstellen.

Ist die Verbindung der Formel III eine Verbindung, worin R9 und R10 zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung bilden, z. B. ein Thiazolin, so führt die Anwendung eines Alkohols als protisches Lösungsmittel im allgemeinen zu einer Iminoäthergruppe in der 7-Stellung, die bei der wässrigen Aufarbeitung zu der gewünschten -NHCOR-Gruppe hydroly-siert werden kann; normalerweise ergibt Wasser die Gruppe -NHCOR direkt. In gewissen Fällen, z. B. bei Abwesenheit von Wasser, kann ein derartiger Iminoäther unter Bildung einer Verbindung gespalten werden, worin R1 die Bedeutung von NH2 hat.

Ist die Verbindung der Formel III eine Verbindung, worin R9 und R10 keine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung, d. h. ein Thiazolidin, darstellen, so ist das Ausgangsprodukt der Formel II eine Schiff'sche Base, die normalerweise unter Bildung einer entsprechenden Verbindung hydrolysiert wird, worin R eine freie Aminogruppe ist. Es ist ersichtlich, dass die genaue Natur der Gruppen R9 und R10 in Thiazolidinverbindungen so nicht wichtig ist, da diese Gruppen im Endprodukt nicht auftreten.

Die Anwendung der vorstehenden Verfahrensweisen, die direkt zu Verbindungen der Formel II führt, worin R1 eine Aminogruppe ist, ermöglicht die Einführung selektiver, blok-kierter Aminogruppen, ohne die Notwendigkeit, eine bereits vorhandene blockierende Gruppe zu entfernen.

Soll Z die Bedeutung von SO haben, so kann das ursprüngliche Cyclisierungsprodukt einer Oxidation unterzogen werden, wie beispielsweise von Cocker et al., J. Chem. Soc., 1965, 5015, beschrieben, unter Anwendung einer Persäure, wie Peressigsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Metaperjodsäure. Die Oxidation wird vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht über 10°C durchgeführt, wobei ein Überschuss an Oxidationsmittel vermieden wird, um die Sul-fonbildung auf ein Minimum herabzusetzen.

Wird eine 7 a-Alkoxyverbindung gewünscht, so kann die Alkoxygruppe beispielsweise durch die vorstehend beschriebene Hypochloritmethode eingebracht werden.

Verbindungen der Formel III können beispielsweise nach Methoden hergestellt werden, die der in der belgischen Patentschrift 770 731 beschriebenen analog sind, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

'H

(iv)

COOR4 Y-C-CH2-CH=CH2 Rs

(V),

worin Y einen eliminierbaren Substituenten, wie ein Halogenatom, oder eine Kohlenwasserstoff-sulfonyloxygruppe, z. B. eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe, darstellt. Beispiele für io geeignete Alkylierungsreagentien umfassen t-Butyl-2-brom-hex-4-enoat, t-Butyl-2-brompent-4-enoat und t-Butyl-2-brom-5-pheny!pent-4-enoat. Es ist möglich, durch das anfänglich eingesetzte Alkylierungsmittel lediglich einen Teil der gewünschten Gruppe

15

COOR4 -C-CH2-CH=CH2

20

R5

mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z. B. einer Verbindung der Formel V

einzuführen, wobei in einer nachfolgenden Reaktion der Rest der Gruppe eingeführt wird. So kann beispielsweise die Verbindung der Formel IV ursprünglich mit einem Brommalonat-25 diester umgesetzt werden, und das resultierende Produkt kann anschliessend mit einem Allylierungsmittel, wie Allylbromid, umgesetzt werden. Das Alkylierungs- oder Allylierungsmittel kann ein Bromid, wie in den vorstehend erwähnten speziellen Beispielen, ein anderes Halogenid, z. B. ein Chlorid oder 30 Jodid, oder ein reaktiver Ester, wie ein Kohlenwasserstoffsul-fonatester, z. B. ein Tosylat oderMesylat, sein. Die Malonyl-derivate können vor der Cyclisierung entcarboalkoxyliert werden.

Bevorzugt ist die Verbindung der Formel IV, eine Verbin-35 dung, worin R9 und R10 zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bilden; das resultierende Thiazolin der Formel III kann dann, falls gewünscht, zu einem Thiazolidin reduziert werden.

Die Alkylierungs- und Allylierungsreaktionen werden 40 zweckmässigerweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt, die dazu geeignet ist, das ß-Lactam-Stickstoffatom zu deproto-nieren, beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat, -hydrid, -amid oder -silylamid, z. B. ein Natrium- oder Kaliumderivat. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise polar oder kann beispielsweise 45 ein Keton, z. B. Aceton oder Methyl-äthyl-keton; ein cyclischer Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder ein Amid, Imid oder Hydantoinlösungsmittel, wie N,N-Dimethyl-formamid oder N,N-Dimethylacetamid, sein. Wird eine Carbo-nat-Base verwendet, so ist vorzugsweise etwas Wasser vorhan-50 den.

Die Verbindungen der Formel III können ein oder mehrere asymmetrische oder geometrische isomere Zentren besitzen, und die Verbindungen der Formel III können so als Diastereoisomere und/oder geometrische Isomere vorliegen. Es wurde ss gefunden, dass im allgemeinen ein Diastereoisomeres die Cyclisierungsreaktion besser ergibt als das andere, und es ist bevorzugt, die Isomeren zu trennen, z. B. durch übliche Aufspaltungstechniken, und durch einen vorausgehenden Cyclisie-rungsversuch festzustellen, welches das bevorzugte Isomere ist. 60 Das weniger wirksame Isomere kann gewöhnlich durch Behandeln mit einer Base, z. B. Kaliumbutoxid in wässrigem t-Buta-nol bei 0 bis 120°C razemisiert werden, und Lösungsmittel können häufig so gewählt werden, dass sie die selektive Kristallisation des gewünschten Isomeren bewirken, um eine im «5 wesentlichen völlige Umwandlung des gewünschten Isomeren zu erzielen.

Ist die Gruppe R1 in einer der vorstehenden Formeln eine blockierte Aminogruppe, so ist diese zweckmässig eine Acyl-

amidogruppe RCONH, z. B. mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen, insbesondere die eines durch ein Fermentationsverfahren erhaltenen Penicillins, z. B. Phenylacetamido oder Phenoxy-acetamido, da Verbindungen der Formel II durch eine Reaktionsfolge, ausgehend'von solchen Penicillinen, hergeleitet werden können.

Wird als Produkt der Formel I eine 7ß-Acylamidoverbin-dung, die die gewünschte Acylgruppe nicht aufweist, erhalten, so kann die 7ß-Acylamidoverbindung zur Bildung der entsprechenden 7ß-Aminoverbindung N-entacyliert werden und letztere mit einem geeigneten Acylierungsreagens acyliert werden.

Geeignete Methoden zur N-Entacylierung von Cephalospo-rinderivaten mit 7ß-Acylamidogruppen sind beispielsweise in den britischen Patentschriften 1 041 985; 1 119 806; 1 227 014; 1 239 814; 1 244 191 und 1 241 655 beschrieben. Eine weitere Methode zur N-Entacylierung, die angewendet werden kann, ist die saure Katalyse, z. B. einer Phenoxyacetyl-gruppe. So kann beispielsweise eine N-Entformylierung einer 7ß-Formamidogruppe mit Hilfe einer Mineralsäure, wie in der britischen Patentschrift 1 290 327 beschrieben ist, oder mit Hilfe einer Lewis-Säure, wie in der britischen Patentschrift 1 321 265 beschrieben, durchgeführt werden.

Alternativ können enzymatische N-Entacylierungsmethoden anstelle von chemischen Methoden verwendet werden, und N-Acylgruppen können durch enzymatische Behandlung, beispielsweise wie in den britischen Patentschriften 1 313 990 und 1 324 159 beschrieben, ausgetauscht werden.

Die 7 ß-Aminoverbindung kann als unlösliches Salz, z. B. ein Hydrochlorid, oder ein Wasserstoff-p-toluolsulfonat, abgetrennt werden, oder sie kann durch Einstellen des pH-Wertes (z. B. auf einen isoelektrischen Punkt) ausgefällt und - falls notwendig - mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden. Die 7ß-Aminoverbindung kann anschliessend reacy-liert werden. Die erneute Acylierung kann dann mit dem gewünschten Acylierungsmittel durchgeführt werden.

Darüber hinaus kann, wie vorstehend ausgeführt, die Spaltung einer Verbindung der Formel III in einigen Fällen zu einer 7 ß-Aminoverbindung der Formel II führen, die, falls gewünscht, erneut acyliert wird. In der Literatur wurde eine Vielfalt von Acylierungsmitteln zur Anwendung auf dem Cephalosporin-Gebiet beschrieben.

Enthält die 7ß-Acylamidogruppe eine Aminogruppe, so ist es im allgemeinen notwendig, diese während der verschiedenen Reaktionsstufen zu schützen. Die Schutzgruppe ist zweckmässig eine Gruppe, die durch Hydrolyse entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls, insbesondere die Lactam-und 7ß-Amidoverbindungen zu beeinflussen. Solche Schutzgruppen sind auch geeignete Bedeutungen für Ri0. Die Amin-schutzgruppe (bzw. -schutzgruppen) und jegliche Carboxyl blockierende Gruppe in der 4-CQQH-Stellung kann mit dem gleichen Reagens entfernt werden. Ein vorteilhaftes Verfahren ist die Entfernung von Aminschutzgruppen und Carboxyl blockierenden Gruppen in der letzten Stufe einer präparativen Reaktionsfolge.

Aminschutzgruppen, die als Substituent R10 oder zum Schutz der 7 ß-Aminogruppe oder einer Aminogruppe in der 7ß-Acylamidokette geeignet sind, können mono- oder divalente geeignete Gruppen, einschliesslich Acylgruppen, beispielsweise niedrig-Alkanoyl, wie Acetyl, substituiertes nied-rig-Alkanoyl, wie Chloracetyl, Aryl-niedrig-alkanoyl, wie Phenylacetyl, und Aroyl, wie Benzoyl oder Phthaloyl; niedrig-Alkoxycarbonyl, wie Isobutyloxycarbonyl oder t-Butyloxycar-bonyl und substituiertes niedrig-Alkoxycarbonyl, wie 2,2,2-tri-Chloräthoxycarbonyl; Aryl-niedrig-Alkoxycarbonyl, wie Ben-zyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl; Cycloalkyl-oxycarbonyl, beispielsweise 1-Adamantyloxycarbonyl; Sulfo-nyl, beispielsweise niedrig-Alkylsulfonyl, wie Methansulfonyl

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und Arylsulfonyl, wie p-Toluolsulfonyl; Sulfenyl, beispielsweise o- oder p-Nitrophenylsulfonyl; Arylmethyl, beispielweise Trityl; Ylidengruppen, die durch Reaktion mit Aldehyden und Ketonen, die Schiff sehe Basen bilden, gebildet wurden, beispielweise Benzaldehyd, Salicylaldehyd oder Acetes-sigester; und divalente Gruppen, so dass das Stickstoffatom den Teil eines Dihydropyridinringes bildet, sein, wobei solche Schutzgruppen durch beispielsweise Umsetzung mit Formaldehyd und einem ß-Ketoester, z. B. Acetessigester, wie in der belgischen Patentschrift 771 694 beschrieben, erhalten werden. Im allgemeinen können solche Aminschutzgruppen in üblicher Weise je nach der jeweiligen Gruppe entfernt werden. Die einwertigen, vorstehend aufgeführten Gruppen sind auch geeignete Aminschutzgruppen für das Stickstoffatom in der 4-Stellung in Thiazolidinderivaten der Formeln III und IV.

Spezielle Acylgruppen, die in Acylamidogruppen R1 in den Verbindungen der Formeln I und II vorhanden sein können, sind in der folgenden Aufzählung veranschaulicht, die nicht erschöpfend sein soll. Die Aufstellung dient auch zur Veranschaulichung möglicher Bedeutungen für R und R9, wenn diese organischen Gruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sind, da solche Gruppen als Reste von Acylgruppen RCO bzw. R9CO angesehen werden können.

(i) RuCnH2nCO- worin Ru Aryl (carbocyclisch oder heteroey-clisch), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloal-kyl, Cycloalkadienyl oder eine nicht aromatische, heteroey-clische oder mesoionische Gruppe darstellt, und n die Bedeutung von 0 oder einer ganzen Zahl von 1-4 hat. Beispiele für diese Gruppen umfassen Phenylacetyl; Thien-2- und -3-acetyl, 3- und 4-Isoxazolylacetyl, jeweils substituiert oder unsubstitu-iert; Pyridylacetyl, Tetrazolylacetyl oder eine Sydnonacetyl-gruppe. Ist n von 0 verschieden, insbesondere wenn n die Bedeutung von 1 hat, so kann das a-Kohlenstoffatom der Acylgruppe substituiert sein durch beispielsweise eine Hydroxy-, veresterte Hydroxy- (z. B. niedrig-Alkanoyloxy-wie Acetoxy-), eine Amino-, blockierte Amino- (z. B. Amino-, substituiert durch jede der vorstehend spezifizierten, blockierenden Gruppen), Hydroxyimino-, Acyloxyimino- (z. B. niedrig-Alkanoyloxyimino-), wie Acetoxyimino- oder Halo-gen-substituierte niedrig-Alkanoyloxyimino, wie Mono- oder Dichloracetoxyimino-) oder verätherte Oxyimino- (z. B. nied-rig-Alkoxyimino-, wie Methoxyimino- oder t-Butoxyimino-, niedrig-Cycloalkyloxyimino-, wie Cyclopentyloxyimino- oder Aryloxyimino-, wie Phenoxyimino-)gruppe; Beispiele für a-substituierte Acylgruppen dieser Art umfassen 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, N-blockiertes 2-Amino-2-phenylacetyl und 2-(Fur-2-yl)-2-hydroxyiminoacetyl.

(ii) CnH2n+iCO- worin n die Bedeutung von 0 oder einer ganzen Zahl von 1-7 hat. Die Alkylgruppe kann gerade oder verzweigt und substituiert sein durch z. B. ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonyl-gruppe, eine Hydroxygruppe, eine blockierte Aminogruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO.COOH) oder jegliche dieser Gruppen, worin die funktionelle Gruppe blockiert ist. Beispiele für solche Gruppen umfassen Formyl, Glutaroyl und N-blockiertes (z. B. N-Äthoxycarbonyl) R-5Amino-5-carb-oxypentanoyl.

Rv

I

(iii) RUZC—CO-

I

RW

worin Ru die unter (i) definierte Bedeutung hat und zusätzlich Benzyl sein kann, und Rv und Rw, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedrig-Alkyl bedeuten, und Z ein Sauerstoff- oder

5

s

10

is

20

25

30

35

40

4s

50

55

60

65

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6

Schwefelatom ist. Beispiele für diese Gruppe umfassen Phen-oxyacetyl oder Pyridylthioacetyl.

Eine weitere Art von Gruppen R1 hat die Formel -NCH-NR7aR7b, worin R7a und R7b, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Kohlenwasserstoffgruppe oder Wasserstoffatom darstellen.

Es ist ersichtlich, dass es nicht notwendig ist, dass eine Acyl-amidogruppe R1 in einer Verbindung der Formel II völlig inert gegenüber den Bedingungen der verschiedenen Reaktionen ist, da sie unter Anwendung der vorstehenden Reaktionen durch eine gewünschte Acylamidogruppe ersetzt werden kann.

Bedeutet R5 in den Formeln I bis III eine Acylgruppe, so ist dieser vorzugsweise der Acylrest einer aliphatischen, aliphatischen oder aromatischen Säure, die vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise eine nieder-aliphati-sche Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe, oder eine monocy-clische Aroylgruppe, wie eine Benzoylgruppe.

Bedeuten R5 und -COOR4 in den Formeln I bis III geschützte Carboxylgruppen, so umfassen diese zweckmässig Estergruppen, die mit einem Alkohol (aliphatisch oder arali-phatisch), Phenol, Silanol oder Stannanol gebildet werden; oder symmetrische oder gemischte Anhydridgruppen. Derartige Alkohole, Phenole, Silanole oder Stannanole, die zur Veresterung einer 4-Carboxylgruppe verwendet werden können, enthalten vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome. Einfache aliphatische oder araliphatische Alkohole oder Phenole können verwendet werden, z. B. Alkanole oder Aralkanole, wie Methanol, Äthanol oder Benzylalkohol. Es kann jedoch zweckmässig sein, Gruppen zu verwenden, die leicht in einer nachfolgenden Stufe der Reaktionsfolge gespalten werden können.

Bequem spaltbare Estergruppen R5 und -COOR4, die in den Verbindungen der Formeln I—III vorhanden sein können, umfassen die in der folgenden Liste angegebenen, die jedoch keine erschöpfende Aufstellung von möglichen Estergruppen sein soll.

(i) -COOCRaRbRc, worin mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rc ein Elektronendonator, z. B. p-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 9-Anthryl, Methoxy, Acetoxy oder Fur-2-yl ist. Die restlichen Gruppen Ril, Rhl und Rc können Wasserstoff oder organische substituierende Gruppen sein. Geeignete Estergruppen dieser Art umfassen p-Methoxybenzyloxycarbo-nyl und 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl.

(ii) -COOCRaRbRc, worin mindestens eine der Gruppen Ra, Rb und Rc eine elektronenanziehende Gruppe ist, z. B. Ben-zoyl, p-Nitrophenyl, 4-Pyridyl, Trichlormethyl, Tribromme-thyl, Jodmethyl, Cyanomethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Aryl-sulfonylmethyl, 2-Dimethylsulfoniumäthyl, o-Nitrophenyl oder Cyano. Die restlichen Gruppen Ra, Rb und Rc können Wasserstoff oder organische Substituentengruppen sein. Geeignete Ester dieser Art umfassen Benzoylmethoxycarbonyl, p-Nitro-benzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl und 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl.

(iii) -COOCRaRbRc, worin mindestens zwei der Reste Ra, Rb und Rc Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, oder Aryl, z. B. Phenyl sind, und die restliche Gruppe Ra, Rb und Rc, falls eine vorhanden ist, Wasserstoff darstellt. Geeignete Ester dieses Typs umfassen t-Butyloxycarbonyl, t-Amyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und Triphenyl-methoxycarbonyl.

(iv) -COORd, worin Rd Adamantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, Tetrahydrofur-2-yl oder Tetrahydropyran-2-yl ist.

(v) Silyloxycarbonylgruppen, die durch Umsetzung einer Carboxylgruppe mit einem Derivat eines Silanols erhalten wurden. Das Derivat eines Silanols ist zweckmässig ein Halogensilan oder ein Silazan der Formel

(Re)3SiD; (R*)2SiD2; (Re)3Si.N(R<=)2; (R=)3Si.NH.Si(R^)3;

(Re)3Si.NH.CORe; (Re)3Si.HN.CO.NH.Si(Re)3; ReNH.CO. NRe.Si(Re)3; oder ReC[OSi(Re>]: NSi(Re)3,

worin D ein Halogen ist und die verschiedenen Gruppen Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl; Aryl, z. B. Phenyl; oder Aralkyl, z. B. Benzylgruppen, darstellen. Bevorzugte Derivate von Silanol sind Silylchloride, wie beispielsweise Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan.

Bedeutet R8 eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, so kommen hierfür bevorzugt die Methyl- und die Methoxy-gruppe in Betracht.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Analytische Dünnschichtchromatographie, durchgeführt an Merck F254 Siliciumdioxidgel-vorbeschichteten Platten, wurde zur Überwachung von Reaktionen verwendet, wobei die Produkte durch UV-Absorption und Fleckenbildung mit Joddampf bestimmt wurden. Die Platten wurden in geeigneten Mischungen von Toluol und Äthylacetat entwickelt. Die Säulenchromatographie wurde an Merck 0,05 bis 0,2 mm Siliciumdioxid-gel durchgeführt und preparative Chromatographieplatten wurden mit Merck Silciumdioxidgel PF254+366 durchgeführt. Die Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert. NMR-Spektren wurden bei 100 MHz gemessen. Die Signale für die Kopplungskonstanten (angegeben in Hz) wurden nicht bestimmt, und alle Integrale waren zufriedenstellend.

Herstellung der Ausgangsverbindungen A. t-Butyl-(2^,l 'R,5 'R)-2-[3 ' -Benzyl-4' ,7 ' -diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7'-yl]-pent-4-enoat 0,22 g (1,0 mMol) (IR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en, 4 ml N,N-Dimethylformamid und 1,2 ml einer 40%igen Lösung von N-Benzyltrimethylam-moniumhydroxid in Methanol (3 Äqu.) (Triton B) wurden bei 20°C während 5 min. gerührt. 0,5 ml t-ButyI-2-brompent-4-enoat wurden zugesetzt, und die Mischung wird 30 Min. bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 60 ml Wasser verteilt, und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure bis zum pH-Wert 3 versetzt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 X 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 X 50 ml Wasser gewaschen, das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das resultierende, harzartige Produkt wurde an 10 g Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gradienten von Aceton (0 bis 2%) in Methylenchlorid erhielt man 0,18 g (49%) der Titelverbindung als halbkristalline Mischung der Diastereoisomeren. Die analytische Probe wurde durch preparative Dünnschichtchromatographie hergestellt; [a]^1—53°. (c 1,2 Dioxan), vmax (CHBn) 1766 (ß-Lactam), 1728 (Ester) und 923 cms. -1("CH2), x(CDCb) (zeigt an l:l-Mischung von Isomeren) 2,70 (s; CöHs, 4,13 (d, J4 Hz; 5'-H), 4,40 (Zusg. m; 4-H), 4,41 (d,j4 Hz; l'-H); 4,88,4,94 und 4,96 (Zusg. m; 5-H2), 5,69 und 5,94 (2t, J7Hz; 2-H), 6,12 (s; CH2 CsHs), 7,36 und 7,50 (2t, J7Hz; 3-H2) und 8,57 und 8,59 (2s; t-Bu),

Analyse für C20H24N2O3S (372):

C H N S

Gefunden 64,4% 6,5% 7,4% 8,6%

Berechnet 64,5% 6,5% 7,5% 8,6%

Durch Verwendung von Natriumhydrid als Base anstelle von N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid stieg die Ausbeute auf 76% an.

B. t-Butyl-(2R,4R,6R,7R)-2-jodmethyl-7-phenylacetamido-cepham-4-carboxylat 0,994 g (2,7 mMol) t-Butyl-(2ç,l'R,5'R)-2-[3'-benzyl-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

615185

4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7'-yl]-pent-4-enoat wurden mit 0,68 g (2,67 mMol) Jod und 1,2 g Kaliumjodid in 37 ml Dimethylsulfoxid, die 10 ml Wasser enthielten (der pH-Wert war mit Phosphorsäure auf 3 eingestellt) 1,5 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde zwischen 250 ml Äthylacetat und 200 ml verdünnter wässriger Natrium-thiosulfatlösung verteilt. Die Äthylacetatschicht wurde mit 2 X 50 ml Wasser gewaschen und verdampft. Der Rückstand, gelöst in Methylenchlorid, wurde auf eine Säule von 50 g Silicium-dioxidgel aufgetragen, die mit einem Gradienten von Aceton (0 bis 10%) in Methylenchlorid eluiert wurde. Man erhielt so 0,46 g (33%) der Titelverbindung, die weiter durch Kristallisation aus Diäthyläther unter Bildung einer analytischen Probe vom F = 156-157°C (Zers.) gereinigt wurde; [a]i9 + 208° (c 0,86 Dioxan), W (Äthanol), 253 (e 930), 258,5 (s 930), 264, (e 775), Vmax (CHBn), 3390(NH), 1762 (ß-Lactam), 1728 (Ester) und 1676 und 1502 cm-1 (Amid), x (CDC13, 2,66 (S; CeHs), 3,60 (d, J9Hz;NH), 4,32 (d,d,J9,4Hz; 7-H), 4,73 (d,J4Hz;6-H), 5,34 (dd,J6,2Hz;4-H), 6,38 (S; OEfe-CsHs), 6,6 bis 7,0 (Zusg. m.; 2-H und 2-CH2I), 7,48 und 8,40 (Zusg. m, 3-Ha), und 8,52 (S; t-Bu)/

Analyse für C20H25IN2O4S:

(516,397):

C H I N S

Gefunden 46,5% 5,0% 24,0% 5,35% 6,6% Gefunden: 46,5% 4,9% 24,6% 5,4% 6,2%

Führte man die Reaktion 30 min in Acetonitril als Lösungsmittel durch, so konnte die Ausbeute auf 47 % gesteigert werden.

C. Äthyl-(2|,l'R,5'R)-2-[3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7'-yl]-pent-4-enoat

3,12 g (7,5 mMol) Diäthyl-(l'-R,5'R)-2-allyl-2-[3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7'-yl]-ma-lonat (belgische Patentschrift 794 659) 75 ml N,N-Dimethyl-formamid und 5,0 ml einer 40 %igen Lösung von Tetra-n-butyl-ammoniumhydroxid in Wasser (7,5 mMol, 1 Äqu.) wurden 1,25 Stunden bei 20 °C zusammengerührt. Die Mischung wurde zwischen 1500 ml Äthylacetat und 1000 ml Wasser vom pH-Wert 3 verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2X500 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit 2 X 500 ml Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein harzartiges Produkt erhielt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde. Durch Eluieren mit Äthylacetat:To-luol = 4:6 erhielt man 0,96 g (30,7%) des Ausgangsmaterials und 1,025 g (39,7%) der Titelverbindung. Eine analytische Probe der letzteren wurde durch weitere präparative Dünnschichtchromatographie erhalten; [a]î>9 -66,1° (c = 0,7 Dioxan), Vmax) (CHBn) 1760 (ß-Lactam), 1730 (Ester) und 920 cms.-1 (= CH2), x(CDCb) 2,66 (SjCsHs), 4,01 (d, J5H; 5'-H),4,13 (d, J5Hz; l'-H), 4,36 (Zusg.m. ;4-H), 4,93 und 4,97 (2d,J17 und 10Hz;5-H2), 5,54 Zusg.m.;2-H), 5,78 (q, J7Hz; CH2CH3), 6,09 (S; CH2 CeHs), 7,2 bis 7,5 (Zusg.m.; 3-H2) und 8,71 (t,J7Hz; CH2CH3).

Analyse für C18H20N2O3S, V2H2O (353,4):

C H N S

Gefunden: 61,9% 5,9% 7,9% 9,1%

Berechnet: 62,1% 5,9% 7,9% 9,1%

D. (2R,6R,7R)-4,4-Diäthoxycarbonyl-2-jodmethyl-7-phenylacetamidocepham 1,063 g (2,55 mMol) Diäthyl-(l'R,5'R)-2-allyl-2-[3'-ben-zyI-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7'-yl)-malonat wurden mit 650 mg (2,55 mMol, 1 Äqu.) Jod in 37 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Wasser, das 1,2 g Kaliumjodid enthielt, 0,5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde durch tropfenweise Zugabe von Phosphorsäure auf den pH-Wert 3 herabgesetzt, und es wurde 2 weitere Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen 800 ml Äthylacetat und 800 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 2 X400 ml Wasser gewaschen und das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein harzartiges Produkt erhielt, das an 30 g Kieselgel chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit einem Gradienten von Äthanol (1 bis 5%) in Chloroform erhielt man 1,00 g (68,6%) der Titelverbindung. Durch weitere Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie und Eluieren mit Äthanol : Chloroform = 2:98 erhielt man 0,701 g (48,1 %) der Titelverbindung in Form eines Isomeren als Schaum, [a]£9 +239° (c = 0,7), (Dioxan, ■Umax (CHBn), 3380 (NH), 1774 (ß-Lactam), 1746 und 1738 (Ester), und 1678 und 1502 cms.*1 (Amid), x(CDCb), 2,68 (S; CeHs), 3,34 (d, J9Hz; NH), 4,24 (dd, J9,5Hz; 7-H), 4,63 (d, J5Hz; 6-H), 5,68 [q, J7Hz; (CH2CH3)2], 6,39 (S; CHaCeHs), 6,72 (Zusg.m; CH2I), 7,02 (Zusg.m; 2-H), 7,26; und 8,04 (m; 3-H2) und 8,69 [t, J7Hz; (CH2CH3)2],

C21H25IN2O6S (560,41):

C H I N S

gefunden 45,4% 4,6% 21,1% 4,2% 6,1%

berechnet 45,0% 4,5% 21,1% 5,0% 5,7%

E. t-ButyI-2e,4E,rR,5'R)-2-[3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7'-yl]-hex-4-enoat 2,40 g (11 mMol) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en, 44 ml N,N-Dimethylformamid und 495 mg (als Öldispersion, 11,8 mMol) Natriumhydrid wurden bei 20°C 15 min gerührt. 4,4 ml (1,5 Äqu.) t-Butyl-2-bromhex-4-enoat, hergestellt wie unter I beschrieben, wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 20 min bei 20 °C gerührt. Die Mischung wurde in 1000 ml Äthylacetat und 1000 ml Wasser vom pH-Wert 3 gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit 2 X 200 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit 2 X 200 ml Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das resultierende harzartige Produkt wurde an 100 g Siliciumdioxidgel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gradienten von Aceton (0 bis 10%) in Methylenchlorid erhielt man 3,57 g (84%) der Titelverbindung in Form eines harzartigen Produkts (Gemisch der Z- und E-Isomeren, [a]§$9 — 64,9).

(c 0,147, Dioxan), umax(CHBB) 1758 (ß-Lactam), 1722 (Ester) und 964 cm-1 (ECH=CH), x(CDCb) zeigten (2R:2S = 11:9), 2,68 (s; CeHs), 4,04 (d,J4Hz; 5'-H, 2S-Isomeres), 4,10 (d, J4Hz; 5'H, 2R-Isomeres), 4,14 (d,J4Hz; l'H-2S-Isome-res), 4,39 (d, J4Hz; l'-H,2R-Isomeres), 4,3 bis 4,9 (Zusg.m--CH = CH-CHs), 5,70 (t, J7Hz; CH-CChtBu, 2S-Isome-res), 5,94 (t, J7Hz; CH-CC>2tBu, 2R-Isomeres), 6,01 und 6,22 (2d, Zweige, AB-Quartett. J16Hz; -CH2-C6H5, beide Isomere), 7,40 (t, J7Hz; -CH-CHz-CH 2R-Isomeres, 7,50 (t, J7Hz; -CH-CH2-CH 2S-Isomeres), 8,55 und 8,58 (s; t-Bu, beide Isomere).

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615185

C21H26N2O3S (386,5):

C H N S

gefunden 65,2% 6,8% 7,0% 8,4%

berechnet 65,3% 6,8% 7,2% 8,3%

F. t-Butyl-(2|,4E,rR,5'R)-2-[3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2"-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-e 8-7'-yl]-5-phenylpent-4-enoat,

Trennung in 2 R-2S-Isomere und Umwandlung des 2S-Isome-ren in das 2R-Isomere 2,18 g (10 mMol) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-bicyclo-[3,2,0]-hepte-3-3n, 40 ml N,N-Dimethylformamid und 0,45 g einer 57 %igen Dispersion in Öl ( 1,1 Äqu) Natriumhydrid wurden 20 min bei 20°C gerührt. 4,5 ml (1,5 Äqu.) t-Butyl-2-brom-5-phenylpent-4-enoat wurden zugesetzt und die Mischung 30 min bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde zwischen 1000 ml Äthylacetat und 1000 ml Wasser vom pH-Wert 3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und anschliessend zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde an 200 g Siliciumdioxidgel chromatographiert. Durch Eluieren mit Aceton (0 bis 25%) und Methylenchlorid erhielt man 2,32 g (51,9%) Rohprodukt als halbkristallinen Feststoff. Ein Anteil dieses Rückstands wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 0,228 g (5,1 %) der Titelverbindung als 2R-Isomeres vom F = 74 bis 80°C erhielt, [a]?|9 - 66,1 °. (c 0,116, Dioxan),

Âmax (Äthanol), 343 nm (e 1,930), 293 nm (e 2,060), 283,5 nm (e 2,501) und 251,5 nm (e 17,150), Xmax(CHBr3), 1752 (ß-Lactam), 1720 (CO2R) und 960 cm-1 (trans-CH=CH), t(CDCh), 2,68 (s; CeHf,), 3,49 (d, J15Hz; CH=CH), 3,94 (d,t,J15,6Hz: CH=CH), 4,04 (d,J4Hz; 5'-H), 4,11 (d,J4Hz; l'-H), 5,53 (t,J7Hz;-CH-C02tBu), 6,10 und 6,33 (2d,

Zweige des AB-Quartetts J,15Hz; CHaCeHs), 7,25 (t, J7Hz; -CH2-CH), 8,54 (s; t-Bu).

C26H28N2O3S (448,6):

C H N S

gefunden 69,0% 6,5% 5,8% 7,0%

berechnet 69,6% 6,3% 6,2% 7,15%

sowie 0,118 g (2,6%) der Titelverbindung als das 2S-Iso-merevomF= 140 bis 141°C [a]j|9 —130,0°. (c 0,055, Dioxan), Xmax (Äthanol), 293 nm (e 986), 283,5 nm (e 1,410), und 251,5 nm (e 18,100), Vmax (CHBn) 1762 (ß-Lactam), 1728(C02R), und 973 cnr1 (CH=CH),

t(CDCb), 2,62 (s; CeHs), 2,68(mult; = CHCeHs), 3,44 (d, J16Hz;CH= CH), 3,86(d,t,J16,6Hz; -CH= CH), 4,09 (d, J4Hz; 5'—H), 4,36 (d, J4Hz; l'-H), 5,86 (t, J7Hz; -CH-CO:tBu), 6,13 und 6,46 (2d, Zweige AB-Quartett, J16Hz; CHbCsHs), 7,11 (t, J7Hz;-CH-CH2-CH) und 8,54 (s; t-Bu).

C2eH:sN203S (448,6):

C H N S

gefunden 69,0% 6,3% 5,7% 6,9%

berechnet 69,6% 6,3% 6,2% 7,15%

5,125 g (11,4 mMol) des 2S-Isomeren wurden in 100 ml fast siedendem t-Butanol suspendiert und 0,5 ml einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min bei 23°C gerührt und anschliessend 3 min auf 100°C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf 25°C abkühlen gelassen, die Base wurde durch

Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und das t-Butanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 500 ml Äthylacetat und 500 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 2X250 ml Wasser gewaschen und verdampft, wobei man einen fast weissen Feststoff erhielt. Der Feststoff ergab beim Anreiben mit 100 ml Äther 3,3 g (64,5%) des weniger kristallinen 2R-Isomeren und 1,83 g (35,5%) des hochkristallinen 2S-Isomeren.

G. t-Butyl-(2ç,4E,l'R,5'R)-2-[3'-benzyl-4\7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7"-yl]-pent-4-enoat, Trennung der Isomeren und Umwandlung des 2S-Isomeren in das 2R-Isomere 29,5 g (79,4 mMol) der Mischung von Isomeren wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert, wobei 12,84 g (43,4%) der Titelverbindung in Form des 2S-Isomeren (kristallin) und 16,67 g (56,4%) der Titelverbindung in Form des 2R-Isomeren (durch Verdampfen der überstehenden Flüssigkeit) (nicht kristallin) erhalten wurden.

12,4 g (33,3 mMol) des 2S-Isomeren wurden mit 100 ml t-Butanol und 1 ml einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung 1 Stunde bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde durch Zugabe von 2-n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen 1000 ml Äthylacetat und 800 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde entfernt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man 4,6 g (37,1 %) des kristallinen 2S-Isomeren der Titelverbindung und 7,7 g (62%) des nicht kristallinen 2R-Isomeren der Titelverbindung erhielt, die x(CDCb)-Werte zeigten 5,91 (t, J7,5 Hz; -CH-CChtBu) aufgrund der Anwesenheit des 2S-Isomeren und 5,65 (t,J7,5Hz; -CH-C02tBu) aufgrund der Anwesenheit des 2R-Isomeren.

H. t-Butyl-(4E)-2-brom-5-phenylpent-4-enoat 80 ml (0,5 Mol) t-Butylacetoacetat wurden mit 22,5 g einer 57%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid, die einmal mit Petroläther gewaschen wurde (1,1 Äqu.) in 1100 ml Tetrahydrofuran 1,5 Stunden bei 20 °C gerührt. 100 g (0,5 Mol) Cinn-amylbromid wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 20 Stunden bei 28°C bis 30°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 1500 ml Äthylacetat und 1500 ml Wasser vom pH-Wert 3 aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2X500 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 100 ml Benzol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde zur Trockne verdampft, wobei man rohes t-Butyl-(4E)-2-acetyl-5-phenylpent-4-enoat erhielt. Zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Rohprodukts in 1100 ml Tetrahydrofuran wurden 22,5 g (1,1 Äqu.) einer 57%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl, die mit Petroläther gewaschen wurde, gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde auf — 60°C gekühlt, und eine Lösung von 26 ml Brom in 80 ml 1,2-Dichloräthan wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 5 min bei — 60°C gerührt, anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 1000 ml Äthylacetat und 1000 ml Wasser vom pH-Wert 3 aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung des rohen t-Butyl-(4E)-2-acetyl-2-brom-5-phenylpent-4-enoats verdampft. Dieses Rohprodukt

8

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615 185

wurde mit 1000 ml Äthanol und 170 g (>/2 Mol) Bariumhydro-xidoctahydrat in einer Kugelmühle 4 Stunden auf 30°C erwärmt. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, und der Kuchen wurde mit Petroläther gewaschen. Die organische Lösung wurde zwischen 1000 ml Petroläther und 800 ml gesättigter Salzlösung verteilt. Die gesättigte Salzlösungsschicht wurde mit 500 ml Petroläther extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit 2 X 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde fraktioniert destilliert, wobei man 29 g (18,7%) der Titelverbindung vom Kp. 160°C/1 mm erhielt. umaX(CHBr3), 1725 und 1250 (Ester), 1628 ( Ph-CH=CH—), 1395 und 1370 (t-Bu), 964 (trans-CH=CH-) und 750 und 740 cm (CeHs), A(CDCb) 2,5 bis 2,9 (s; CeHs), 3,49 (d, J16Hz; CeHsCH=), 3,93 (d,t,J16,6Hz, CH=CH), 5,82 (t,J7,5Hz; -CH-COOtBu), 6,9 bis 7,3 (Zusg.m.; =CH-CH2-) und 8,54 (s;tBu).

I. t-Butyl-(4E)-2-bromhex-4-enoat

98 ml (0,59 Mol) t-Butyl-acetoacetat, 1300 ml Tetrahydrofuran und 25 g (1 Äqu.) einer 57 %igen öligen Dispersion von Natriumhydrid, die mit Petroläther gewaschen wurde, wurden 1 Stunde bei 20°C gerührt. 100 g Crotylbromid (0,59 Mol, handelsüblich 80% rein) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 1000 ml Äthylacetat und 1000 ml Wasser vom pH-Wert 3 aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 X 500 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Das Äthylacetat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Benzol gelöst und verdampft, wobei man rohes t-Butyl-(4E)-2-acetyl-hex-4-enoat erhielt, x(CDCb), 4,1 bis 4,9 (Zusg.m.; CH=CH), 6,64 (t,J7,5Hz; CH-COztBu), 7,3 bis 7,7 (Zusg.m.; CH2-CH=), 7,81 (s;CH3CO), 8,37(d,J5Hz; CH3-CH=) und 8,53 (s; t-Bu).

Das vorstehende Rohprodukt wurde mit 25 g (1 Äqu.) einer 57%igen Öldispersion von Natriumhydrid, die mit Petroläther gewaschen wurde, in 1300 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde auf — 30°C gekühlt und eine Lösung von 31 ml Brom in 100 ml 1,2-Dichloräthan zugesetzt. Die Mischung wurde 5 min bei-30°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 1000 ml Äthylacetat und 800 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst, und die resultierende Lösung wurde verdampft, wobei man rohes t-Butyl-(4E)-2-acetyl-2-bromhex-4-enoat erhielt.

A(CDCb) 4,1 bis 4,9 (Zusg.m; CH=CH), 7,12 (d, J5Hz; = CH-CH2), 7,63(s; CHaCO), 8,33(d,J5Hz; CHsCH) und 8,52 (s; t-Bu).

Das vorstehende Rohprodukt wurde mit 1000 ml Äthanol und 200 g (0,6 Mol) Bariumhydroxidoctahydrat während 3 Stunden in einer Kugelmühle bei 25°C behandelt. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert und der Kuchen mit Petroläther gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde fraktioniert destilliert, wobei man 50 g (34%) der Titelverbindung vom Kp. 65-85°C/l mjn erhielt. x(CDCb) 4,1 bis 5,0 (Zusg.m.; CH=CH), 5,94 (t, J7Hz; CH2-CH), 733 (Zusg.m; CH2-CH), 8,35 (d, J5Hz; CHa) und 8,53 (s; t-Bu).

J. t-Butyl-(2R,l'R,3'ì;,5'R)-2-(3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-

2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-7'-yl-pent-4-enoat 2 g (5,36 mMol) t-Butyl-(2R,l'R,5,R)-2-(3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7'-yl)-pent-4-enoat (19a) wurden mit Aluniniumamalgam (hergestellt aus 4 g Aluminiumpulver durch Behandeln mit Quecksilber-II-Chloridlösung, gefolgt von Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther) in 150 ml THF bei 19 bis 22°C gerührt. 2,5 ml Wasser wurden nach und nach während 4 Stunden zugesetzt, um ein leichtes Schäumen aufrechtzuerhalten. Die Mischung wurde durch einen Kieselgurpfropfen filtriert und zu einem teilweise kristallinen Öl verdampft. Dieses wurde an 100 g Siliciumdio-xidgel chromatographiert, wobei die Säule mit einem Gradienten von Aceton (0 bis 10%) in Methylenchlorid eluiert wurde, und man 1,67 g (83%) der Titelverbindung erhielt. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhalten, F = 92-95°C, — 90°. (c 0,18, Dioxan), Umax (CHBrc), 3430 (NH), 1750 (ß-Lactam), 1720 (Ester), 904 (=CH2) und 730 cm-1 (Phenyl), x(CDCb), 2,76 (s; CeHs), 4,30 (Zusg.m; 4-H), 5,32 (d, J4 Hz) und 4,93 (verschleiert) (l'-H und 5'-H) 4,98 und 5,02 (2d, 5-H2), 5,34 (m; 3'-H), 5,77 (dd,J9, 6 Hz; 2-H), 6,62 (dd,J 14,4Hz) und 6,92 (dd, J14,7Hz) CH2 CeHs), 7,38 (Zusg.m; 3-H2). 8,00 (breites s; NH), 8,60 (s; t-Bu).

C20H26N2O3S (374,4):

C H N S

gefunden 64,0% 7,0% 7,25% 8,7%

berechnet 64,2% 7,0% 7,5% 8,6%

K. t-Butyl-2R,4R,6R,7R)-2-jodmethyl-7-phenylacetamido-

cepham-4 '-carboxylat 374 mg (1 mMol) t-Butyl-(2R,l'R,3'§,5'R)-2-(3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-7'-yl)-pent-4-eonat wurden mit 1,75 ml Essigsäure, 1,75 ml Wasser und 7,4 ml einer äthanolischen Jodlösung, die 376 mg (1,5 mMol) Jod enthielt, bei 23°C 1,5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde zu einem Öl eingedampft, in 50 ml Äthylacetat gelöst und mit wässriger Natriummetabisulfitlösung, Wasser vom pH-Wert 8 und Wasser gewaschen und zu einem gelben, harzartigen Produkt eingedampft. Dieses harzartige Produkt wurde in 7 ml Acetnitril gelöst und bei 0°C mit 0,5 ml Pyridin und 0,5 ml Phenylacetylchlorid gerührt. Nach 10 min wurde die Mischung auf 24°C erwärmt und bei dieser Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, sorgfältig abgepumpt und danach zwischen 70 ml Äthylacetat und 70 ml Wasser vom pH-Wert 8 verteilt. Die Äthylacetatlö-sung wurde mit Wasser gewaschen, zu einem Öl eingedampft und an 25 g Siliciumdioxidgel chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gradienten von Aceton (0 bis 10%) in Methylenchlorid betrieben, der 260 mg des Rohprodukts elu-ierte. Dieses wurde in Äther gelöst und ergab einen Niederschlag von weissen Kristallen der Titelverbindung (52 mg, 10%) vom F = 161-162,5 °C (Zers.) ab. (Standard- und Mischschmelzpunkt = 161-162,5°C unter Zersetzung); das Dünnschichtchromatogramm war dem des Standards gleich; die IR- und NMR-Spektren zeigten eine Verunreinigung mit einer nahe verwandten Verbindung, möglicherweise einem 2-Chlormethylcephan.

L. t-Butyl-(2R,4R,6R,7R)-2-jodmethyl-7-phenoxyacetamido-

cepham-4-carboxylat 561 mg (1,5 mMol) t-Butyl-(2R,l'R,3'^,5'R)-2-(3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-7'-yl)-pent-4-enoat wurden mit 600 mg (1,5 Äqu.) Jod in 11 ml Äthanol, 2,7 ml Essigsäure und 2,7 ml Wasser 1,75 Stunden bei 21°C und 0,75

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615185

Stunden bei 50"C gerührt. Die Mischung wurde zu einem harzartigen Produkt eingedampft, in 100 ml Äthylacetat gelöst und nacheinander mit Natriummetabisulfitlösung, Natriumbi-carbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung zu einem harzartigen Produkt eingedampft. Dieses wurde in 10 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und mit 225 mg (1,5 mMol) Phenoxyessigsäure und 310 mg (1,5 mMol) DL-N,N'-Dicyclohexylcarbodimid 2 Stunden bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde durch eine Säule mit 25 g Siliciumdioxidgel filtriert und mit Aceton (10%) in Methylenchlorid eluiert, wobei man das mit einem Produkt, das wahrscheinlich N,N-Dicyclohexylharnstoff ist, verunreinigte Rohprodukt erhielt. Diese Mischung wurde mit Äther und Bildung von 558 mg eines harzartigen Produkts ausgelaugt. Dieses wurde auf präparative Platten (4X20X20 cm) aufgebracht, die zweimal mit 30% Äthylacetat in Toluol entwickelt wurden. Man erhielt so 126 mg (16%) der Titelverbindung als Schaum.

+ 102° (c 0,14, Dioxan), i)max(CHBn), 3670 (H2O). 3340 (NH), 1768 (ß-Lactam), 1728 (Ester), 1688 und 1520 (Amid) und 751 cm-1 (Phenyl), x(CDCb) 2,6 bis 3,2 (Zusg.m; CeHs), 3,08 (d, J 10 Hz; NH), 4,24 (dd, J 10,4 Hz; 7-H), 4,68 (d J 4 Hz; 6-H), 5,29 (dd, J 6,2Hz; 4-H), 5,46 (s; CH2O CeHs), 6,6 bis 7,0 (Zusg.m; 2-H und 2-CH3), 7,40 und 8,30 (Zusg.m; 3-H2), 8,50 (s; t-Bu) und 8,2 bis 3,9 (zeigt etwas Dicyclohexylharnstoff — DCU an),

C20H25IN2O5S (0.3MDCU (600,2):

C H I N S

gefunden 48,2% 5,0% 21,1% 5,1% 6,4% berechnet 47,9% 5,4% 21,1% 6,0% 5,4%

Beispiel 1

t-Butyl-(4R,6R,7R)-2-methylen-7-phenylacetamidocepham-4-carboxylat

0,40 g (0,775 mMol) t-Butyl-(2R,4R,6R,7R)-2-jodmethyl-7-phenylacetamido-cepham-4-carboxylat wurden mit 0,55 ml einer 40%igen Tetra-n-butylammoniumhydroxidlösung in Wasser (1 Äqu.) in 12 ml N,N-Dimethylformamid 15 min bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt. Die N,N-Dimethylformamidlö-sung wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 eingestelltem Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 X 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 X 50 ml Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhielt, der an 15 g Kieselgel chromatographiert wurde. Man eluierte mit einem Gradienten von Aceton (0 bis 5%) in Methylenchlorid, wobei man 0,22 g (74%) der Titelverbindung vom F = 13 8-141°C erhielt.

[a]j,° + 258° (c 0,6, Dioxan), Âmax (Äthanol) 244 nm (e 4,100), Vmax (CHBn) 3390 (NH), 1766 (ß-Lactam), 1730 (Ester) und 1678 und 1510 cm-1 (mid.), T(CDCb) 2,64 (S; CeHs), 3,54 (d,

J9Hz;NH), 4,38 (dd,J9,4Hz; 7-H), 4,54 und 4,63 (2S; 2-=CH2), 4,72 (d, J4Hz; 6-H), 5,35 (dd, J6,4Hz; 4-H), 6,34 (S;CH2 CeHs), 7,18 und 7,40 (AB-Teil von ABX, Jab 15Hz, Jax 6Hz, Jbx 4Hz; 3-H2) und 8,52 (S; t-Bu),

C20H24N2O4S (388,476):

C H N S

gefunden 61,65% 6,2% 7,05% 8,2 %

berechnet 61,8 % 6,2% 7,2 % 8,25%

Beispiel 2

(6R,7R)-4,4-Diäthoxycarbonyl-2-methylen-7-phenyl-acetamido-cepham und (4§,6R,7R)-4-Äthoxycarbonyl-

2-methylen-7-phenylacetamidocepham 0,280 g (0,5 m Mol) (2R,6R,7R)-4,4-Diäthoxycarbonyl-2-jod-methyl-7-phenylacetamidocepham, 16 ml N,N-Dimethyl-formamid und 0,34 ml einer 40%igen Lösung von Tetra-n-butylammoniumhydroxid in Wasser (1 Äqu.) wurden zusammen bei 20°C gerührt. Nach 5 min wurde eine weitere Menge von 0,14 ml einer 40%igen Tetra-n-butylammoniumhydroxid-lösung in Wasser zugesetzt. Danach wurde die Lösung weitere 40 min bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser vom pH-Wert 3 aufgeteilt. Das Äthylacetat wurde mit 2 X100 ml Wasser gewaschen und anschliessend unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein harzartiges Produkt erhielt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde. Durch Eluieren mit Äthylacetat:Toluol = 3:7 erhielt man 0,100 g (46,0%) des im Titel genannten 4,4-Diäthoxycarbonylcephams in Form eines harzartigen Produkts.

[a]g> + 329° (C 0,9, Dioxan), umM(CHBr3) 3400(NH), 1780 (ß-Lactam), 1756 und 1746 (Ester) und 1684 und 1510 cm1 (Amid), T(CDCb) 2,66 (S; CeHs), 3,48 (d,J9Hz; N-H), 4,32 (dd, J9,4Hz; 7-H), 4,54 und 4,62 (2S; 2 = CH2), 4,62 (d, J4Hz; 6-H), 5,68 und 5,72 [2q, J7Hz; (CH2CH3)2], 6,36 (S; CH2C6H5), 6,96 und 7,12 (ABq, J14Hz; 3-H2) und 8,73 [t,J7Hz; (CH2CH3)2],

C2iH24N20eS (432,5):

C H N S

gefunden 58,6% 5,9% 6,4% 7,0%

berechnet 58,3% 5,6% 6,5% 7,4%

und 0,033 g (18,0%) des im Titel genannten 4-Äthoxycarbo-nylcephams.

[a]25589 +260,7°, (c 0,13, Dioxan), ti(ma>c)(CHBr3) 3390(NH), 1770 (ß-Lactam), 1740 (Ester), 1678 und 1510 (Amid) und 912 cms.—1 (= CH2), t (CDCb) 2,63 (S; CeHs), 3,63 (d, J9Hz; N-H), 4,36 (dd, J4,9Hz; 7-H), 4,75 (d,J4Hz; 6-H), 4,57 und 4,62 (2S; 2=CH2), 5,29 (dd, J6,4Hz; 4-H), 5,75 (q,J7Hz; CH2CH3), 6,32 (S; CH2C6H5), 7,26 (Zusg.m; 3-H2) und 3-H2) und 8,71 (t, J7Hz; CH2CH3).

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

B

Claims

615185

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I

2

(I)3

worin is

Z >S oder >S-»0 in der a- oder ß-Konfiguration;

R1 eine freie oder geschützte Aminogruppe;

R4 Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe;

R5 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe; und 20

R8 Wasserstoff oder eine 7a-Niederalkyl- oder 7a-Niederalk-oxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

(II):

COOR

worin X Halogen mit Ausnahme von Fluor bedeutet, einer Eliminierungsreaktion unter Abspaltung von Halogenwasserstoff unterwirft.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin Z >S~*0 bedeutet, ausgeht.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Eliminierungsreaktion mit Hilfe einer Base durchführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Eliminierungsreaktion in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels durchführt.
5. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel II, worin Z>S bedeutet, wie man sie erhält, wenn man eine Verbindung der Formel III

worin R Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; und

R9 und R10 entweder zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoff-bindung; oder

R9 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff atomen; und Ri° Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, mit einem molekularen Halogen mit Ausnahme von Fluor oder einem entsprechenden N-Halogenamid in Anwesenheit von mindestens einem Äquivalent eines protischen Lösungsmittels umsetzt.
6. Anwendung nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als protisches Lösungsmittel Wasser verwendet.
7. Anwendung nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C durchführt.
8. Anwendung nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter sauren Bedingungen durchführt.
9. Anwendung nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III, worin R9 und R10 zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoffbin-dung darstellen, ausgeht.

25