CH615409A5 - - Google Patents

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CH615409A5
CH615409A5 CH1032078A CH1032078A CH615409A5 CH 615409 A5 CH615409 A5 CH 615409A5 CH 1032078 A CH1032078 A CH 1032078A CH 1032078 A CH1032078 A CH 1032078A CH 615409 A5 CH615409 A5 CH 615409A5
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ethyl
hydrogen
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CH1032078A
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Edit Toth
Jozsef Toerley
Szabolcs Szeberenyi
Eva Palosi
Laszlo Szporny
Sandor Goeroeg
Csilla Meszaros
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-substituierten Benzhydrol-Derivaten und deren Säureadditionssalzen. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
OH
c
R,
worin
Z die Äthyl- oder Vinylgruppe bedeutet,
R! und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,
R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen oder gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylamino-alkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende
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Diniederalkylaminogruppen, Alkylaminoalkylgruppen oder gegebenenfalls über ein Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten, unter der Bedingung, das; 5 für den Fall, wenn Z für die Äthylgruppe steht:
Ri, R2, R3, R4 und R5 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff und nicht alle gleichzeitig Methylgruppen bedeuten können;
wenn Rt, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, so hat R5 eine andere Bedeutung als Aminogruppe in 2- oder 4-Stel- 10 \ung, Dimethylaminogruppe in 2- oder 4-Stellung, 1-Pyrroli-dinylmethylgruppe in 2-Stellung, Brom, Methyl- oder Meth-oxygruppe in 4-Stellung;
wenn Rj, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, so haben R4 und Rs andere Bedeutungen als 2,4-Dimethoxy- bzw. 3,4-Di- 15 methoxygruppe;
wenn R] und R2 Wasserstoff bedeuten, so haben R3, R4 und R5 andere Bedeutungen als 2,4,5- bzw. 2,4,6-Trimeth-oxy-, 4-Methoxy-3,5-dimethyl oder 2-Amino-3,5-dibrom;
und für den Fall, dass Z für die Vinylgruppe steht: 20
wenn Rl5 R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, so hat Rs eine andere Bedeutung, als Methylgruppe in der 4-Stellung oder Wasserstoff.
Die durch den Disclaimer ausgeklammerten Verbindungen sind einerseits bekannt und ausserdem weisen sie nicht die 25 Aktivität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auf. Die Publikationen, in welchen die ausgeklammerten Verbindungen offenbart wurden, sind die folgenden:
1) a-Äthyl-benzhydrol: C.A. 33 68246 J. prakt. Chem.
153 242-56 (1939) 30
2,3,4,5,6-Pentamethyl-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 30 29323 Compt. rend. 202 425-7 (1936)
2) 2-Amino-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 36 867 Helv. Chim. Acta 24 703-16(1941)
4-Amino-a-äthyl-benzhydrol, 1 r A 33 68246 fl939i"
4-DimethyIamino-a-äthyl-benzhydrol, J '
J. pract. Chem. 153 242-56 (1939) 2-Dimethylamino-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 74 12724e,
J. Chem. Soc. C (197 ) 2276-80 (1970)
2-(l-Pyrrolidinylmethyl)-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 58 40
10193g, J. Org. Chem. 27 4412-18 (1962) 4-Methyl-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 50 4823e (1956), Zhur. Obshchei Khim. 25 1507-9 (1955)
4-Methoxy-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 22 45045 (1928), Bull. Soc. Chim. 43 868-81 ( 1928 ) 45
4-Brom-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 49 9124, Sbornik Stateib-bshchei Khim, Akad. Nauk S.S.S.R 1 278-84 (1953)
3) 2,4-Dimethoxy-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 65 PC 3797d, Belg. PS 664 328 (Sept. 16, 1965)
3,4-Dimethoxy-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 57 9714h, Compt. 50 rend. 255 130-2 (1962)
4) 2,4,5-Trimethoxy-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 73 130725h 2,4,6-Trimethoxy-a-äthyl-benzhydrol, J. Pharm. Sei. 59 (7) 1042-3 (1970)
2-Amino-3,5-dibrom-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 36 867, Helv. 55 Chim. Acta 24 703-16 (1941)
4-Methoxy-3,5-dimethyl-a-äthyl-benzhydrol, C.A. 67 538214,
Zh. Org. Khim. 3 (4) 727-31 (1967)
Vinyl-Verbindungen a-Vinyl-benzhydrol, C.A. 70 37469f, Franz. PS 1 507 192 60 (29. Dez. 1967)
4-Methyl-a-vinyl-benzhydrol, C.A. 50 4823e (1956), Zhur. Obshchei Khim. 25 1507-9 (1955).
In der obigen Definition von R,, R2, R3, R4 und R5 kann «Halogen» jedes beliebige Halogen, so zum Beispiel Fluor, 65 Chlor, Brom oder Jod bedeuten.
Die geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylgruppen haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Als Beispiel seien die Methyl-, Äthyl-, n-Pro-pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Isohexylgruppe bzw. Vinyl-, Allyl-, Pro-penyl-, Butenyl-, Pentenyl- und Hexenylgruppe, die Propar-gylgruppe usw., genannt. Vorzugsweise kommen die Methyl-, n-Butyl- und tert.-Butylgruppe in Betracht.
Die Cycloalkylgruppe hat vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatome und besteht gewöhnlich aus einem oder mehreren Ringen. Beispielhaft seien die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylgruppe, als vorzugsweise Bedeutung die Cyclo-pentylgruppe genannt.
Die Aralkylgruppe hat vorzugsweise 7 bis 20 Kohlenstoffatome und kann aus einem oder mehreren Ringen bestehen. Zweckmässig ist sie eine Arylalkylgruppe mit niederem Alkylteil und hat einen oder mehrere Ringe. Zum Beispiel kommen die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyläthyl-, Naphthylpropyl- und die Naphthylbutylgruppe in Betracht. Bevorzugt ist jedoch die Benzylgruppe.
Als Arylgruppe kommen aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mit insbesondere 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in Frage, die gewöhnlich einen oder mehrere Ringe aufweisen, so zum Beispiel die Phenyl-, Diphenyl-, Naphthylgruppe, vorzugsweise jedoch die Phenylgruppe.
Die Trihalogenmethylgruppe kann jedes beliebige der obigen Halogene enthalten. Vorzugsweise steht für Trihalogenmethyl jedoch die Trifluormethylgruppe.
Die Hydroxyalkylgruppe kann jedes beliebige der oben erwähnten Alkylgruppen enthalten. Sowohl die Hydroxyl-wie auch die Hydroxyalkylgruppe können gegebenenfalls ver-estert oder veräthert sein. Als veresterte Gruppe kommt zum Beispiel die mit der Acylgruppe einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure acylierte Hydroxylgruppe in Betracht.
Als Acylgruppe aliphatischer Carbonsäuren können zum Beispiel die Acylgruppen einbasischer, gesättigter Carbonsäuren stehen, so zum Beispiel die der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure usw. Ferner kommen die Acylgruppen ungesättigter einbasischer Carbonsäuren, zum Beispiel die der Acrylsäure, Crotonsäure, Vinyl-essigsäure, Methacrylsäure usw. in Betracht.
Als Acylgruppe einer aromatischen Carbonsäure kann zum Beispiel die der Benzoesäure, der Diphenylcarbonsäuren oder der Naphthoesäuren stehen.
Die verätherte Hydroxygruppe ist zweckmässig eine niedere Alkoxygruppe, die als Alkylteil jede der oben aufgezählten Alkylgruppen enthalten kann. Zweckmässig ist die verätherte Hydroxylgruppe Methoxy- oder Äthoxygruppe.
Die Carboxylgruppe kann gegebenenfalls mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol, zum Beispiel mit Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, tert.-Butanol, Pentanolen, Hexanolen, Benzylalkohol, Phenäthyl-alkoholen usw., verestert sein.
Die Aminoalkylgruppe kann jede beliebige der oben erwähnten Alkylgruppen enthalten und gegebenenfalls mit einer der oben aufgeführten Acylgruppen aeyliert sein.
Die Aminogruppe kann gegebenenfalls mit den oben erwähnten Acylgruppen aeyliert sein. Bevorzugt ist zum Beispiel die N-(Benzoyl)-aminogruppe.
Die Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylaminoalkyl- und Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederen Alkylteilen können jede der oben erwähnten Alkylgruppen, vorzugsweise Äthylgruppen, enthalten. Diese Gruppen können unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms, gegebenenfalls einen vorzugsweise 5- bis 7gliedrigen gesättigten Ring bilden. Als solche Ringgruppen kommen zum Beispiel die Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepinyl-, Pyra-zolidino-, Imidazolidino-, Piperazino-, Hexahydropyrimidino-, Hexahydropyridazinyl-, Hexahydrodiazepinyl-, Oxazolidino-,
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Morpholinogruppe in Betracht, vorzugsweise jedoch die Pi-peridinogruppe.
Die Mercaptogruppe kann mit den bei der Hydroxylgruppe bereits erwähnten Acylgruppen verestert oder mit den erwähnten Alkylgruppen veräthert sein. Ein bevorzugter Vertreter dieser Gruppen ist zum Beispiel die Methylmercaptogruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken hemmend bzw. induzierend auf das die körperfremden Stoffe metabolisierende mikrosomale Enzymsystem der Leber und können infolgedessen in der Pharmazie verwendet werden. Besonders wirksame Vertreter der das mikrosomale, gemischt-funktionelle Oxydase-System hemmenden neuen Verbindungen sind zum Beispiel das 2-Methoxy-a-äthyl-benzhydrol, das 2.4-Dimethoxy-a-vinyl-benzhydrol und das 4-(/3-Diäthyl-amino-äthoxy)-a-äthyl-benzhydrol. Die Hemmung ist langanhaltend und auch in der 48. Stunde nach der Verabreichung noch bedeutend. Durch die Wirkung dieser Verbindungen sinkt die metabolisierende Aktivität der Leber für xenobio-tische Stoffe, zum Beispiel Arzneimittel, Steroide usw., wodurch die Zeitdauer der Anwesenheit und Wirksamkeit dieser xenobiotischen Stoffe im Organismus verlängert wird.
Für derartige pharmazeutische Ziele wurde bislang das (2-Diäthylamino-äthyl)-a,a-diphenylvalerat (Proadifen) als die wirksamste Substanz betrachtet. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen übertreffen dessen Wirkung und Wirkungsdauer bedeutend. Bei ihrer Anwendung steigt auch nach dem Aufhören der Hemmwirkung die Aktivität des Enzymsystems nicht an, wie dies bei (2-DiäthyIamino-äthyl)-a,a-diphenylvalerat der Fall ist. In Arzneimittelkombinationen kann durch Verwendung der neuen Verbindungen die Wirkungsdauer des Wirkstoffes verlängert werden.
Die enzymhemmende Wirksamkeit der genannten Verbindungen wurde in vivo durch Messung der Veränderungen der Oxydase-Aktivität für Hexabarbital bestimmt. 80 bis 100 g schweren weiblichen Wistar-Ratten wurden die zu untersuchenden Verbindungen per os in einer einmaligen Dosis von 0,3 mMol/kg appliziert. 24 bzw. 48 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere durch intravenöse Verabreichung von 40 mg/kg Hexabarbitalnatrium in Schlaf versetzt und die bis zum völligen Erwachen vergangene Zeit gemessen (J. Noordhoek: Eur. d. Pharmacol. 3, 242 [1968]). Der Gruppendurchschnitt, der Standardfehler und die Abweichung von der Kontrolle, letztere in Prozent, wurden bestimmt. Die Verlängerung der Schlafdauer weist darauf hin, dass durch die Wirkung der enzymhemmenden Verbindungen das Hexabarbital im Organismus langsamer zu biologisch inaktiven Metaboliten abgebaut wird. Dass keine Wechselwirkung mit dem Zentralnervensystem besteht, wurde durch im Augenblick des Erwachens durchgeführte Messung der Hexabarbital-Konzen-tration im Serum (A. Jori, A. Bianchetti, P. E. Prestini: Biochem. Pharmacol. 19, 2687 [1970]) festgestellt; der ermittelte Wert wich nicht von dem bei der Kontrolle gemessenen ab.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst, in der folgende Abkürzungen verwendet werden: E 16 = 2-Methoxy-a-äthyl-benzhydrol E 17 = 4-(/3-Diäthylamino-äthoxy)-a-äthyl-benzhydrol.
Tabelle 1
Substanz Abweichung der Schlafdauer Konz, beim von der der Kontrolle Erwachen
2 h 24 h 48 h 48 h/(g/100 ml
E 16 + 43 +43 +46 7,1 ±0,83
E 17 +109 +28 +33 7,6±0,90
Proadifen +175 -38 -39 8,1 ±1,0
Kontrolle 7,3 ± 0,92
Die Verlängerung der Schlafdauer und die Dauerhaftigkeit der Wirkung (auch nach 48 Stunden noch bestehende Wirkung) weisen darauf hin, dass die Verbindungen E 16 und E 17 die Eliminierung und Inaktivierung der xenobiotischen Stoffe in der Leber dauerhaft hemmen. Auch die Qualität der Wirkung ist besser als die des als Vergleichssubstanz verwendeten Proadifens, da auf die anfängliche Hemmwirkung bei der Behandlung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) keine Phase mit gesteigerter «detoxyzierender» Aktivität folgt, wie dies beim Proadifen der Fall ist.
Die andere Gruppe der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen ist von enzyminduzierender Wirkung. Auch für diese Stoffe eröffnen sich in der Pharmazie viele Anwendungsmöglichkeiten, zum Beispiel die Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen. Das Krankheitswesen der Gelbsucht bei Neugeborenen besteht darin, dass nach der Geburt, Menge bzw. Aktivität des das Bilirubin mit Glucuronsäure konjugierende Enzyms (UDP-Glucuronyltransferase; E.C. 2.4.1.17) zur Glucuronisierung des durch den Zerfall roter Blutkörperchen in das Plasma gelangenden freien Bilirubins nicht ausreichen, und das freie Bilirubin, da es weder über die Galle, noch mit dem Harn ausgeschieden wird, ständig im Kreislauf verbleibt und Gelbsucht verursacht. Das freie, fettlösliche Bilirubin wird auch vom Zentralnervensystem gebunden, wo es die Zellatmung hindert. Daher kann ein hoher Bilirubin-gehalt zu irreversiblen Schädigungen, evtl. zum Tode führen. Die Bilirubinkonzentration im Blutserum steigt bei jedem Neugeborenen mehr oder weniger an. Die Zahl der gefährdeten Säuglinge ist jedoch hoch und im Ansteigen begriffen, was vor allem auf das Ansteigen der Anzahl der Frühgeburten, auf die Inkompatibilität der Blutgruppen (ABO, RH) und die anoxischen Geburten zurückzuführen ist. Auf der ganzen Welt werden therapeutische Experimente zur Vorbeugung und Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen durchgeführt. Das bisher am häufigsten angewandte Phénobarbital ist jedoch wegen seiner toxischen (sedativen und die Atmung lähmenden) Nebenwirkungen nicht ungefährlich, weshalb ein ansteigendes Interesse an vorteilhafteren Verbindungen besteht. Die zur Behandlung verwendete Verbindung muss auf das mikrosomale Enzymsystem der Leber eine starke induzierende Wirkung ausüben, und auf diese Weise die Glucuronisierung fördern. Die Verbindung muss dem Neugeborenen bereits am ersten Lebenstage verabreicht werden können, sie muss auch bei oraler Anwendung wirksam sein, in einer einzigen Dosis bereits induzierend wirken, und die Wirkung soll schnell eintreten. Eine weitere grundlegende Forderung besteht darin, dass die zur Verwendung gelangende Verbindung keine oder nur geringe andere pharmakologische Wirkungen aufweist, und dass ihre Toxizität niedrig ist. Besonders wichtig ist, dass die Verbindung keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, das endokrine System und den Immunapparat ausüben darf, da diese Organsysteme in den ersten extrauterinen Tagen besonders empfindlich sind und auf gewisse Pharmaka mit irreversiblen Veränderungen reagieren.
Unter den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen haben vor allem das 3-Chlor-a-äthyl-benzhydrol, das 3-Trifluoromethyl-a-äthyl-benzhydrol, das 2,5-Dimethyl-a-äthyl-benzhydrol, das 2-Fluor-a-vinyl-benzhydrol und das 2,4-Dichlor-a-äthyl-benzhydrol eine starke induzierende Wirkung auf das mikrosomale Enzymsystem der Leber. Die Wirkung dieser Verbindungen erreicht in Dauer und Stärke die des Phenobarbitals, im Gegensatz zu diesem haben die erfin-dungsgemässen Verbindungen jedoch keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, während das Phénobarbital sedativ und atmungslähmend wirkt. Die Verbindungen steigern die die xenobiotischen Stoffe «detoxizierende», umwandelnde Enzymaktivität der Leber, zum Beispiel steigern sie die Aktivität der Glucuronyltransferase und damit Glucuronisierung
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und Entfernung des Bilirubins aus dem Kreislauf. Ausser zur Behandlung von Hyperbilirubinämie von Neugeborenen können die Verbindungen auch zur Behandlung von Hyperbiliru-binämien anderen Ursprungs verwendet werden. Die Verbindungen beschleunigen die Regenerierung der Leber, ferner sind sie geeignet, aus Umweltverschmutzungen stammende und im Körper angehäufte Stoffe, in erster Linie Insektizide,
schnell aus dem Organismus zu entfernen. Bei von Überproduktion an Steroidhormonen begleiteten Krankheitsbildern kann durch die wiederholte Verabreichung der induzierenden Verbindungen eine fortschreitende Inaktivierung der Steroide erreicht werden. Im Tierversuch wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen neuen Verbindungen die Inaktivierung des Progesterons steigern, was darauf schliessen lässt, dass sie in Kombination mit Östrogen zur Schwangerschaftsverhütung geeignet sind.
Die Stärke der enzyminduzierenden Wirkung wurde auf verschiedene Weise bestimmt. Als erste Methode wurde die Messung der Oxydase-Aktivität für Hexobarbital in vivo gemessen. Die Methode wurde weiter oben bei den hemmenden Verbindungen bereits beschrieben.
Die Verkürzung der Schlafdauer ist die Folge davon, dass die Behandlung mit den neuen Verbindungen die Eliminierung des als körperfremde Modellverbindung verwendeten Hexobarbitals aus dem Organismus beschleunigt. Die Wirkung einer einzigen Dosis an induzierender Verbindung auf die Hexobarbital-Schlafdauer 24 Stunden nach der Verabreichung ist in Tabelle 2 dargestellt.
In der Tabelle werden folgende Abkürzungen verwendet: E 9 = 3-Chlor-a-äthyl-benzhydrol E 11 = 2,4-Dichlor-a-äthyl-benzhydrol E 15 = 3-TrifluoromethyI-a-äthyl-benzhydrol E 20 = 2,5-Dimethyl-a-äthyl-benzhydrol.
Tabelle 2
Substanz
Schlafdauer in min ± S.E.
5 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
40 mg/kg
Kontrolle
27,6+1,9
E 9
21,7±2,0
15,2±1,4
13,6±1,4
12,4±1,2
E 11
22,0±2,1
16,4±1,6
16,0±1,4
13,0±1,2
E 15
18,0±1,7
14,2±1,5
10,6±1,2
8,8±0,9
E 20
23,8±1,9
18,6±1,9
14,0±1,3
13,0±1,2
Phéno
barbital
20,1±2,0
14,3±1,4
14,0±1,3
12,5±1,2
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass im Test der Oxydase-aktivitätsmessung die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die des Phenobarbitals erreicht.
Bei der 14 Stunden nach einer Vorbehandlung mit induzierenden Verbindungen durchgeführten Messung der biologischen Halbwertszeit des Hexobarbitals (J. Noordhoek: Eur. J. Pharmacol. 3 242 [1968]) bzw. der Konzentrationen beim Erwachen, wobei als Versuchstiere 150 g schwere weibliche Ratten dienten, wurden die in Tabelle 3 zusammengefassten Ergebnisse erhalten.
Tabelle 3
Substanz t1/2 min Konzentration beim Erwachen jig/mX
Kontrolle 37 6,8±0,8
Ell 26+ 7,1 ±0,8
E 15 23+ 7,3±0,9
Die biologischen Halbwertszeiten sind bei den behandelten Gruppen in signifikanter Weise kürzer (+) als bei den Kontrollgruppen. Die Konzentrationen beim Erwachen zeigen keine Abweichung. Die Verbindungen der allgemeinen s Formel (I) beschleunigen demnach das Verschwinden des Hexobarbitals aus dem Blutserum in bedeutendem Masse. Gleichzeitig bezeugt die Gleichheit der Konzentrationen beim Erwachen, dass die Verbindungen nicht die Hexobarbital-Empfindlichkeit des Zentralnervensystems beeinflussen, son-io dem ihr Wirkungspunkt das mikrosomale Enzymsystem der Leber ist, welches durch die Verbindungen induziert wird. Die 24 Stunden nach einer Vorbehandlung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemessenen biologischen Halbwertszeiten des Meprobamats (B. J. Ludwig, A.J. Hoff-15 man: Arch. Biochem. 72, 234 [1957]) zeigt Tabelle 4.
Tabelle 4
Substanz t1/2 in Stunden
20
Kontrolle 4,0
Ell 2,8+
E15 2,1+
Die Eliminierung des Meprobamats ist demnach durch die 25 Vorbehandlung mit den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wesentlich beschleunigt worden. Die Verbindungen beschleunigen die Umwandlung des Meprobamats in biologisch inaktive Metaboliten in ganz augenfälliger Weise.
Der Gehalt des Serums an Bromsulfophthalein 24 Stunden 30 nach der Behandlung mit den erfindungsgemässen Verbindungen und der intravenösen Verabreichung des Bromsulfo-phthaleins (F. Varga, E. Fischer: Acta Physiol. Hung. 36, 431 [1969]) ist in Tabelle 5 gezeigt.
35 Tabelle 5
Substanz BSPßg/ml Serum
Kontrolle 16,9
40 E 9 7,6
E 11 5,4
E15 5,0
E 20 10,1
Phénobarbital 6,9
45
Die Ausscheidung des Bromsulfophthaleins wird also durch die Verbindungen im gleichen Masse wie durch Phénobarbital bzw. in höherem Grade gesteigert. Die Steigerung der Bromsulfophthaleineliminierung ist ebenfalls ein Beweis 50 für das Anwachsen der Entgiftungskapazität der Leber. Um die Aktivität der UDP-Glucuronyltransferase des Lebergewebes in vito zu bestimmen (B.P.F. Adlard, R.G. Lester, G. H. Lathe: Biochem. Pharmacol. 18, 59 [1969]), wurde das Lebergewebe der unbehandelten und der mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorbehandelten Tiere in Gegenwart von Bilirubin inkubiert und nach der Inkubation der Gehalt des Mediums an glucuronisiertem Bilirubin bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 enthalten.
Tabelle 6
Substanz konjugiertes Bilirubin %
«g/g.h.
25,6±2,1
36,7±3,2 +43
35,7±2,8 +40
37,4±3,6 +44
35,1±2,6 +37
55
60
Kontrolle 65 E 9 E 11 E 15 E 20
615 409
6
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die glucuronisierende Kapazität des Lebergewebes und damit die Konjugation des Bilirubins erhöhen. Die Bilirubineliminierung wurde an unbehandelten und an mit der Verbindung E 15 vorbehandelten Ratten nach intravenöser Verabreichung von 30 mg/kg freiem Bilirubin in vivo untersucht (H. Krueger, J. Higginson, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 107, 43 [1961]). Die Halbwertszeiten des Bilirubins sind in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7
Substanz t1/2 min
Kontrolle 16
E 15 7
Phénobarbital 13
Es ist ersichtlich, dass die Verbindung E 15 die Eliminierung des Bilirubins bei Ratten wesentlich beschleunigt. Die beschleunigende Wirkung ist beinahe doppelt so gross wie die des Phenobarbitals.
Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist gering und wesentlich niedriger als die des als Vergleichssubstanz verwendeten Phenobarbitals. Das Phénobarbital wird trotz seiner nachteiligen Eigenschaften zur Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen verwendet. In der Tabelle 8 sind die Dosen angegeben, in denen das Phénobarbital tödliche Atmungslähmung hervorruft. Die bei Anwendung der gleichen Menge an erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beobachteten Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle enthalten.
Tabelle 8
Substanz Anzahl der verendeten Tiere/Gesamtzahl
40 80 160 320 640 mg/kg
Phénobarbital 0/10 0/10 4/10 9/10 10/10
E 9 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
Ell 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
E 15 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) viel niedriger, ihr therapeutischer Index wesentlich vorteilhafter ist als Toxizität und pharmazeutischer Index des Phenobarbitals.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf das Zentralnervensystem wurde an Mäusen und Ratten nach folgenden Methoden untersucht: Elektroschock (E. A. Swinyard, W.C. Bron, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 [1952]), Metrasolkrampf (G. M. Everett, R.K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 [1944]), Thiosemicarbacidkrampf (J.P. da Vanzo, M. E. Greig, M. A. Cormin: Amer. J. Physiol. 201, 833 [1961]), Strychnin-krampf (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.W. Begley, B.B. Ab-reu, L. V. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 [1961]), Nikotinkrampf (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.N. Torhans: Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 [1958]), Drehstange (W.J. Kinnard, C.J. Carr: J. Pharmacol. Exp. Ther. 121, 354 [1957]), Abwehr der Sterblichkeit durch Physostigmin (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol. 10, 83 [1970]), yohimbinpotenzierende Wirkung (R.M. Quintin: Brit. J. Pharmacol. 21,51 [1963]), schmerzstillende Wirkung (C. Bianchini, J. Franceschini: Brit. J. Pharm. Chemother. 9, 280 [1954)). Als Vergleichssubstanz wurde Phénobarbital verwendet. Das Phénobarbital und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden in Dosen von 40 mg/kg,
120 mg/kg, und 150 mg/kg oral verabreicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) waren in den angegebenen Dosen bei der nach den oben genannten Methoden durchgeführten Prüfung wirkungslos. Das Phénobarbital verfügt bereits in einer Dosis von 40 mg/kg über starke antikonvulsive, die Muskeln inkoordinierende und über sedative Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben demnach auch den Vorteil, dass sie im Gegensatz zu dem Phénobarbital nicht auf das Zentralnervensystem wirken.
Das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch wirksamen neuen a-substituierten Benzhydrol-Derivate der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
worin die Bedeutung von R^ R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, reduziert, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte zu ihren Säureadditionssalzen umsetzt, oder — wird das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten — ge-wünschtenfalls die Base freisetzt.
Erhaltene tertiäre Amine der Formel (I) können in ihre quaternären Ammoniumsalze überführt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden also erfindungsgemäss durch Reduktion einer Äthinyl-verbindung der allgemeinen Formel (II) erhalten.
Wird die Reduktion zum Beispiel in Gegenwart eines zur partiellen Hydrierung der Dreifachbindung geeigneten Katalysators bis zur Aufnahme von auf ein Mol Verbindung der Formel (II) gerechnet ein Mol Wasserstoff durchgeführt, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Z Vinylgruppe ist. Als Katalysator kann zum Beispiel gegebenenfalls in Gegenwart von Chinolin mit Bleiacetat vergiftetes, auf Calciumcarbonat aufgebrachtes Palladium oder in Gegenwart von Piperidin mit Zinkacetat vergifteter Raney-Nickel verwendet werden.
Wird die Reduktion zum Beispiel in Gegenwart von auf Aktivkohle, Erdalkalicarbonate oder Sulfate aufgebrachtem Palladium oder Platin oder Raney-Nickel durchgeführt, so erhält man nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Z Äthylgruppe ist. Die Reduktion wird vorzugsweise im Lösungsmittelmedium ausgeführt. Als Lösungsmittel können zum Beispiel niedere aliphatische Alkohole, Äther, Ester, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden zu ihren Säureadditionssalzen oder quaternärem Ammoniumsalz umgesetzt werden. Zum Quaternieren können gerade oder verzweigte Niederalkyl- oder Niederalkenylhalogenide sowie Benzylhalogenide Verwendung finden. Man kann auch geradkettige Alkylsulfate verwenden. Die Reaktion wird ge5
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wohnlich in einem Lösungsmittelmedium, zum Beispiel in Aceton, Äthanol oder Acetonitril beim Siedepunkt des Lösungsmittels oder unter Druck bei höheren Temperaturen ausgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind zum Beispiel durch Äthinylierung der entsprechend substituierten Benzophenone zugänglich.
Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten in der Medizin verwendet werden. Die Arzneimittelpräparate werden zum Beispiel hergestellt, indem man die genannten Verbindungen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen, physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen formuliert. Die Präparate können enterai, parenteral oder topisch appliziert werden. Als Trägerstoffe werden insbesondere Substanzen verwendet, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Geeignete Trägerstoffe sind zum Beispiel Wasser, Alkohol, Gelatine, Propylenglycol, Pflanzenöle, Cholesterin, Stärke, Milchzucker, Talkum, Gummi, Magnesiumstearat sowie sonstige in der Pharmazie übliche Trägerstoffe. Die Präparate können sterilisiert werden.
Die Arzneimittelpräparate können ausserdem noch Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Benetzungs- und Emul-gierungsmittel, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, zur Änderung des osmotischen Drucks geeignete Salze oder Puffer sowie sonstige, pharmazeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Arzneimittelpräparate werden zum Beispiel nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Zur Herstellung von Injektionspräparaten können die neuen Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze in von fiebererregenden Stoffen freier physiologischer Kochsalzlösung oder in doppeltdestilliertem Wasser aufgelöst, die Lösung gegebenenfalls sterilisiert und anschliessend in sterile Ampullen abgefüllt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass es indessen auf diese beschränkt bliebe.
Beispiel 1
2-FIuor-a-vinyl-benzhydrol
22,6 g 2-Fluor-a-äthinyl-benzhydrol und 0,74 g Zinkace-tat-dihydrat werden in einem Gemisch aus 260 ml Methanol und 10 ml Pyridin gelöst und der Lösung 4,4 g Raney-Nickel als Katalysator zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und das Zinkacetat mit Wasser herausgewaschen. Die benzolische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich eingedampft. Der ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0,05 Torr destilliert. Man erhält 21,4 g Produkt in Form eines farblosen Öls. Siedepunkt: 91 bis 93° C.
Analyse für ClsH13FO:
Berechnet: C 78,92 H 5,74 F 8,32%
Gefunden: C 79,04 H 5,81 F 8,18%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 770, 1220, 3460, 3580 cm"1.
UV-Spektrum: À 263, 269 nm.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(/3-Diäthylamino-äthoxy)-a-vinyl-benzhydrol Siedepunkt: 168 bis 172°C/0,05 Torr.
Analyse für C21H27NO2:
Berechnet: C 77,50 H 8,36 N 4,30%
Gefunden: C 77,49 H 8,21 N 4,41%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 835, 1050, 1250,2820,3100,3500 cnr1.
UV-Spektrum: À 229, 276, 283 nm.
4-n-Butyl-a-vinyl-benzhydrol Siedepunkt: 136 bis 138°C/0,1 Torr.
Analyse für C19H220:
Berechnet: C 85,67 H 8,33%
Gefunden: C 85,86 H 8,21%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 835, 2860, 2880, 2940, 2970, 3460, 3570 cm"1.
UV-Spektrum: À 260, 265 nm.
2,4-Dimethoxy-a-vinyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 52 bis 53° C.
Analyse für CI7H1803:
Berechnet: C 75,53 H 6,71%
Gefunden: C 75,52 H 6,88%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 820, 860, 1030, 1210,3560 cm-1.
UV-Spektrum: ?. m°xH 278, 283 nm.
4-Hydroxy-a-vinyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 104 bis 105°C.
Analyse für Ci5H1402:
Berechnet: C 79,62 H 6,24%
Gefunden: C 79,55 H 6,18%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 770, 830, 1640, 3280, 3410 cm-1.
UV-Spektrum: À ™ 228, 278 nm.
2.4-Dimethyl-a-vinyl-benzhydrol Analyse für C17H180:
Berechnet: C 85,67 H 7,61%
Gefunden: C 85,78 H 7,57%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 825, 870, 2870, 2930, 3460, 3560 cm"1.
UV-Spektrum: /. 272, 283 nm.
3-Amino-4-chlor-a-vinyl-benzhydrol Analyse für C15H14ClNO:
Berechnet: C 69,36 H 5,43 Cl 13,65 N 5,39% Gefunden: C 69,42 H 5,37 Cl 13,59 N 5,41%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 805, 875, 3220, 3325 cnT1.
UV-Spektrum: X m™ 215, 294 nm.
2.5-Dimethyl-a - vinyl-benzhydrol Kp0,05: 103 bis 104° C.
Analyse für Ci7Hi80:
Berechnet: C 85,67 H 7,61%
Gefunden: C 85.58 H 7,59%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 815, 850, 2870, 2930, 3460, 3550 cm"1.
UV-Spektrum: À m™ 255 (Inflexion), 262, 266, 272, 279 nm.
3-Trifluormethyl-a-vinyl-benzhydrol Kp0,i: 91 bis 92° C.
Analyse für C16Hi3F30:
Berechnet: C 69,05 H 4,71 F 20,48%
Gefunden: C 69,12 H 4,69 F 20,52%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 810, 1125, 1335, 3450, 3360 cm-1.
UV-Spektrum: À m™ 255 (Inflexion), 260, 266, 272 nm.
2,4-Dichlor-a-vinyl-benzhydrol Kpo.is: 136 bis 137° C.
Analyse für C15Hi2C120:
Berechnet: C 64,53 H 4,33 Cl 25,40%
Gefunden: C 64,61 H 4,28 Cl 25,51%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 825, 870, 3460, 3570 cm"1.
UV-Spektrum: À *a°H 257, 261, 267, 283 nm.
3-Jod-a-vinyl-benzhydrol Kp0,08: 129 bis 131°C.
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8
Analyse für Ci5Hi3JO:
Berechnet: C 53,39 H 3,90 J 37,75%
Gefunden: C 53,50 H 3,92 J 37,58%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 785, 3460, 3560 cm-1.
UV-Spektrum: A m™ 254, 260 (Inflexion), 280 (Inflexion) nm
4-Brom-a-vinyl-benzhydril Kpo.os: 122 bis 123° C.
Analyse für Ci5Hi3BrO:
Berechnet: C 62,30 H 4,53 Br 27,64%
Gefunden: C 62,15 H 4,48 Br 27,53%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 825, 3450, 3560 cm-1.
UV-Spektrum: A *°H 254, 260, 266, 277 nm.
2-ChIor-a-vinyl-benzhydrol Kpo.j: 123 bis 125°C.
Analyse für Ci5Hi3C10:
Berechnet: C 73,62 H 5,35 Cl 14,49%
Gefunden: C 73,57 H 5,38 Cl 14,41%
Charakteristische IR-Banden bei 705,760,3440,3570 cm-1. UV-Spektrum: A ^a°xH 255, 259, 264 nm.
4-Fluor-a-vinyl-benzhydrol Kpo.o,: 106 bis 108°C.
Analyse für CiSHi3FO:
Berechnet: C 78,92 H 5,74 F 8,32%
Gefunden: C 78,77 H 5,71 F 8,14%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 835, 3460, 3570 cm-1.
UV-Spektrum: A 255 (Inflexion), 261, 266, 283 nm.
3,4-Dichlor-a-vinyl-benzhydrol Kpo.i: 139 bis 141 °C.
Analyse für Ci5H12C120:
Berechnet: C 64,53 H 4,35 Cl 25,40%
Gefunden: C 64,37 H 4,31 Cl 25,28%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 775, 825, 885, 3460, 3570 cnT1.
UV-Spektrum: A %°H 261, 267, 275, 284 nm.
4-T ert.-Butyl-a - vinyl-benzhydrol Kp0,03: 122 bis 124° C.
Analyse für C19H220:
Berechnet: C 85,67 H 8,33%
Gefunden: C 85,71 H 8,28%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 835, 1365, 1395, 2870, 2960, 3460, 3560 cm"1.
UV-Spektrum: A 256 (Inflexion), 260, 266 (Inflexion), 274 (Inflexion) nm.
3-Chlor-a-vinyl-benzhydrol Kpo.oé: 134 bis 136° C.
Analyse für C15H13C10:
Berechnet: C 73,62 H 5,35 Cl 14,49%
Gefunden: C 73,47 H 5,31 Cl 14,57%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 755, 790, 3460, 3570 cm"1.
UV-Spektrum A £'a°H 256, 261, 267, 277 nm.
3,4,5-Trimethoxy-a-vinyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 84 bis 85° C.
Analyse für CJ8H2o04:
Berechnet: C 71,98 H 6,71%
Gefunden: C 72,10 H 6,73%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 840, 1135, 1450, 3440 cm"1.
UV-Spektrum: A max1268 bis 272, 281 (Inflexion) nm.
4-Chlor-«-vinyl-benzhydrol Kpo.,: 134 bis 136° C.
Analyse für C15H13C10:
Berechnet: C 73,62 H 5,35 Cl 14,49%
Gefunden: C 73,51 H 5,36 Cl 14,35%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 830, 3460, 3570 cm"1.
UV-Spektrum: A ®°H 256, 261, 267, 278 nm. 4-Nitro-a-vinyl-benzhydrol s Kpo.i: 152 bis 154° C.
Analyse für C15H13N03:
Berechnet: C 70,58 H 5,13 N 5,49%
Gefunden: C 70,68 H 5,10 N 5,51%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 770, 855, 1600, io 1350, 1500, 1520, 3550 cm"1.
UV-Spektrum: A „Sf* 276 nm.
Beispiel 2
15 2,4-Dichlor-a -äthyl-benzhydrol
19,4 g 2,4-Dichlor-a-äthinyl-benzhydrol werden in 200 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 0,48 g 10%iger Palladiumaktivkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (nach ungefähr 60 Minuten) wird der Katalysa-20 tor abfiltriert, das Benzol wird abdestilliert. Das Rohprodukt (16,1 g) wird im Vakuum destilliert.
Siedepunkt: 136 bis 138°C/0,1 Torr.
Analyse für C15Hi4Cl20:
Berechnet: C 64,07 H 5,02 CI 25,22%
25 Gefunden: C 64,21 H 5,13 Cl 25,41%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 770, 880, 825, 1050, 1095, 3500 cm"1.
UV-Spektrum: A 254, 259, 264, 280 nm.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe werden in 30 analoger Weise die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-Jod-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 136 bis 139° C/0,04 Torr.
Analyse für Ci5HlsJO:
Berechnet: C 53,26 H 4,47 J 37,52%
35 Gefunden: C 53,11 H 4,71 J 37,44%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 785, 3400 cm-1. UV-Spektrum: A m'"H 253, 258 nm.
3-Chlor-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 124 bis 125° C/0,02 Torr.
40 Analyse für C1sHi5C10:
Berechnet: C 73,02 H 6,13 Cl 14,37%
Gefunden: C 72,87 H 6,28 Cl 14,36%
Charakteristische IR-Banden bei 695, 700, 740, 785, 1075, 3400 cm"1.
45 UV-Spektrum: A 255, 259, 274 nm. 2-Fluor-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 52,5 bis 53,5° C.
Analyse für Ci5H15FO:
Berechnet: C 78,23 H 6,57 F 8,28%
so Gefunden: C 78,39 H 6,75 F 8,25%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 770, 3500 cm-1. UV-Spektrum: A ^"XH 262, 268 nm.
2-Chlor-tt-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 50,5 bis 51,5° C.
55 Analyse für C1SH1SC10:
Berechnet: C 73,03 H 6,13 Cl 14,37%
Gefunden: C 73,00 H 6,21 Cl 14,39%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 750, 760,3350 cm-1 UV-Spektrum: A *°H 254, 259, 265 nm. 60 4-Fluor-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 135 bis 137°C/5 Torr.
Analyse für Ci5H15FO:
Berechnet: C 78,23 H 6,57 F 8,25%
Gefunden: C 78,26 H 6,29 F 8,42% 65 Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 3500 cm-1. UV-Spektrum: A J^axH 260, 265, 271 nm.
4-Chlor-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 153 bis 155°C/0,3 Torr.
9
615 409
Analyse für Ci5HlsC10:
Berechnet: C 73,02 H 6,13 Cl 14,37%
Gefunden: C 72,84 H 5,84 Cl 14,49%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 830, 3500 cm-1. UV-Spektrum: X max1223, 254, 259, 275 nm.
3,4-DichIor-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 140 bis 142°C/0,1 Torr.
Analyse für C1SH14C120:
Berechnet: C 64,07 H 5,02 Cl 25,22%
Gefunden: C 64,22 H 5,13 Cl 25,11%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 755, 825, 880, 1070, 3400 cm-1.
UV-Spektrum: X ®°H 258, 264, 272, 281 nm.
Beispiel 3
3,4,5-T rimethoxy-a -äthyl-benzhydrol 28,3 g 3,4,5-Trimethoxy-a-äthinyl-benzhydrol werden in 227 ml Äthanol gelöst und die Lösung in einem Hydrierge-fäss mit 11g Raney-Nickel geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff reduziert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert. 23,6 g Produkt werden erhalten.
Schmelzpunkt: 123 bis 124° C.
Analyse für C18H2204:
Berechnet: C 71,50 H 7,33%
Gefunden: C 71,41 H 7,18%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 835, 855, 1010, 1130, 1140, 3460 cm-1.
UV-Spektrum: À 218, 268, 273 nm.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe werden auf analoge Weise noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-tert. - B uty 1-a -äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 148 bis 150°C/0,4 Torr.
Analyse für C19H240:
Berechnet: C 85,02 H 9,01%
Gefunden: C 84,84 H 9,14%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 830, 3450 cm-1. UV-Spektrum: X 258, 263 nm.
4-Carboxy-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 128,5 bis 129,5°C.
Analyse für Ci6Hi603:
Berechnet: C 74,98 H 6,29%
Gefunden: C 75,12 H 6,41%
Charakteristische Banden im IR-Spektrum bei 700, 760, 850, 1670, 2400, 3200, 3540 cm"1.
UV-Spektrum: X 243 nm.
4-Aminomethyl-ß-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 97,5 bis 98,5° C.
Analyse für C16H19NO:
Berechnet: C 79,63 H 7,94 N 5,80%
Gefunden: C 79,44 H 8,12 N 5,91%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 770, 815, 2700, 3500, 3300, 3370 cm"1.
UV-Spektrum: X 221, 260, 264 nm.
3-Amino-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 92 bis 93 ° C.
Analyse für ClsH17NO:
Berechnet: C 79,26 H 7,54 N 6,16%
Gefunden: C 79,28 H 7,71 N 5,99%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 710, 760, 780, 3300, 3320, 3400, 3480 cnT1.
UV-Spektrum: X (HCl) 253, 260 nm.
2-Amino-5-chlor-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 91,5 bis 92° C.
Analyse für Ci5Hi6C1NO:
Berechnet: C 68,83 H 6,16 Cl 13,55 N 5,35% Gefunden: C 68,70 H 6,21 Cl 13,52 N 5,18%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 820, 885, 3200, 3280, 3400 cm"1.
UV-Spektrum: X 215, 250, 370 nm.
4-Phenyl-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 100 bis 101 °C.
Analyse für C2iH20O:
Berechnet: C 87,46 H 6,99%
Gefunden: C 87,51 H 7,08%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 775, 835, 3560 cm""1.
UV-Spektrum: X ^ax" 257 nm.
4-Cyclopentyl-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 180 bis 182°C/0,2 Torr.
Analyse für C20H24O:
Berechnet: C 85,66 H 8,63%
Gefunden: C 85,61 H 8,42%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 2880, 2960, 3480, 3570 cnT1.
UV-Spektrum: X 222, 254, 259, 265, 273 nm.
3-Amino-4-piperidino-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 103 bis 104° C.
Analyse für C20H26N2O:
Berechnet: C 77,38 H 8,44 N 9,03%
Gefunden: C 77,49 H 8,70 N 8,95%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 805, 880, 2820, 2940, 3300, 3370, 3460, 3580 cnT1.
UV-Spektrum: X 221, 296 nm.
4-Cyano-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 81,5 bis 82,5° C.
Analyse für C16H15NO:
Berechnet: C 80,98 H 6,37 N 5,90%
Gefunden: C 81,40 H 6,24 N 6,00%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 840, 2240, 3540 cm-1.
UV-Spektrum: X ™ 242 nm.
2-Methyl-a -äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 109 bis 113°C/0,05 Torr.
Analyse für
Berechnet: C 84,91 H 8,02%
Gefunden: C 84,76 H 7,89%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 750, 770, 3500 cm-1. UV-Spektrum: X ®°XH 211, 259, 265, 272 nm.
4-Benzyl-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 172 bis 176°C/0,1 Torr.
Analyse für C22H220:
Berechnet: C 87,37 H 7,33%
Gefunden: C 87,56 H 7,34%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 745, 760, 850, 3460, 3570 cnT1.
UV-Spektrum: X 224, 254 nm.
4-Methylthio-a-äthyl-benzhydroI Siedepunkt: 148 bis 152°C/0,1 Torr.
Analyse für C16H18OS:
Berechnet: C 74,37 H 7,02 S 12,41%
Gefunden: C 74,19 H 7,13 S 12,32%
3-Trifluormethyl-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 106 bis 108°C/0,03 Torr.
Analyse für C16HlsF30:
Berechnet: C 68,56 H 5,39 F 20,34%
Gefunden: C 68,55 H 5,42 F 20,18%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 800, 760, 1080, 1120, 1170,1320, 3400 cm-1.
UV-Spektrum: X 259, 265, 271 nm.
2-Trifluormethyl-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 91 bis 94°C/0,15 Torr.
5
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615 409
10
Analyse für Ci6H15F30:
Berechnet: C 68,56 H 5,39 F 20,34%
Gefunden: C 68,64 H 5,44 F 20,27%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 750, 770, 1000, 1130, 1160, 1310, 3500 cm-1.
UV-Spektrum: À 215, 260, 266, 273 nm.
4-Trifluormethyl-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 102 bis 103° C/0,12 Torr.
Analyse für Ci6H15F30:
Berechnet: C 68,61 H 5,39 F 20,34%
Gefunden: C 68,61 H 5,55 F 20,28%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 835,1070, 1120, 1170, 1325, 3400 cm"1.
UV-Spektrum: A *°XH 219, 253, 259, 264 nm.
2,3,4,5,6-Pentafluor-a-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 82 bis 84° C/0,15 Torr.
Analyse für C15HiiF50:
Berechnet: C 59,61 H 3,67 F 31,43%
Gefunden: C 59,80 H 3,38 F 31,50%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 990, 3400 cm-1. UV-Spektrum: A „S" 259, 264 nm.
3-Amino-4-chlor-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 103°C.
Analyse für Ci5H16C1NO:
Berechnet: C 68,83 H 6,16 Cl 13,55 N 5,35% Gefunden: C 69,01 H 6,18 Cl 13,68 N 5,17%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 800, 870, 3220, 3320 cnT1.
UV-Spektrum: A mai" 218, 297 nm.
3-Amino-4-morpholino-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 136 bis 137° C.
Analyse für C19H24N2O2:
Berechnet: C 73,04 H 7,74 N 8,97%
Gefunden: C 73,14 H 7,80 N 9,00%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 775, 810, 875, 2820, 3300, 3380, 3440 cnT1.
UV-Spektrum: A 297 nm.
3-Amino-4-(N,N-diisobutylamino)-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 83 bis 84° C.
Analyse für C23H34N2O:
Berechnet: C 77,92 H 9,67 N 7,90%
Gefunden: C 77,87 H 9,61 N 7,92%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 890, 2810, 2870, 2960, 3300, 3450, 3390 cnT1.
UV-Spektrum: A £fxH 298 nm.
4-(2-Methoxy-äthyl)-a-äthyl-benzhydrol Analyse für Ci8H2202:
Berechnet: C 79,96 H 8,20%
Gefunden: C 80,10 H 8,16%
Charakteristische IR-Banden bei 700,760,1110,3500 cm"1. UV-Spektrum: A 259, 263, 274 nm.
3-Amino-4-(N-methyl-piperazino)-a -äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 154 bis 155°C.
Analyse für C20H27N3O:
Berechnet: C 73,81 H 8,36 N 12,91%
Gefunden: C 73,75 H 8,38 N 13,03%
Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 815, 885, 2805, 2830, 3260, 3350, 3440 cm""1.
UV-Spektrum: A *°H 297 nm.
4-Morpholinomethyl-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 95 bis 96° C.
Analyse für C20H25NO2:
Berechnet: C 77,13 H 8,09 N 4,50%
Gefunden: C 77,24 H 8,20 N 4,56%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 865, 1110, 2820, 3460 cm-1.
UV-Spektrum: A *°h 255, 260, 264 (Inflexion), 270 (Inflexion) nm.
Beispiel 4
2,5-Dimethyl-a-äthyl-benzhydrol 94,5 g 2,5-Dimethyl-a-äthinyl-benzhydrol werden in 900 ml Methanol gelöst und der Lösung 10 g 5%iger, auf Calciumcarbonat aufgebrachter Palladiumkatalysator zugesetzt. Das Gemisch wird bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert, was ungefähr 30 bis 40 Minuten dauert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert. 80,7 g Produkt werden erhalten, das bei 38 bis 39° C schmilzt.
Analyse für C17H2oO:
Berechnet: C 84,95 H 8,39%
Gefunden: C 85,10 H 8,59%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 820, 880, 3500 cm-1.
UV-Spektrum: A Jj,'™ 270, 278 nm.
4-(/?-Diäthylamino-äthoxy)-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 58 bis 59° C.
Analyse für C21H29N02:
Berechnet: C 77,02 H 8,93 N 4,28%
Gefunden: C 77,04 H 9,17 N 4,11%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 755, 830, 1030, 1250,3150 cm-1.
UV-Spektrum: A *°H 228, 275, 282 nm.
4-n-ButyI-a -äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 144 bis 145°C/0,1 Torr.
Analyse für C19H240:
Berechnet: C 85,02 H 9,01%
Gefunden: C 84,82 H 9,24%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 3500 cm-1. UV-Spektrum: A 258, 264, 272 nm.
2-Methoxy-a-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 62 bis 63 °C.
Analyse für C16H1802:
Berechnet: C 79,31 H 7,49%
Gefunden: C 79,50 H 7,27%
Charakteristische IR-Banden bei 700, 745, 860, 1020, 1240, 3500 cm"1.
UV-Spektrum: A 228, 275, 282 nm.
Beispiel 5
4-(/3-Diäthylamino-äthoxy)-a-äthyl-benzhydrol-ätho-bromid
16,3 g 4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)-a-äthyl-benzhydrol werden in 250 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 14 ml Äthylbromid zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann über Nacht stehen gelassen. Anderntags wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 17,4 g der kristallinen quaternären Verbindung, die bei 113°C schmilzt.
5
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40
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50
55
60

Claims (3)

  1. 615 409
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel oder gegebenenfalls auf einen Träger aufgebrachtem Palladium, Platin, Ruthenium, mittels Einleiten von molekularem Wasserstoff vorgenommen wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen neuen a-substituierten Benzhydrol-Derivaten der allgemeinen Formel
    OH
    worin
    Z die Äthyl- oder Vinylgruppe bedeutet,
    Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls ver-esterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkyl-gruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,
    R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogen-methyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen oder gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylamino-oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Dinieder-alkylaminogruppen, Alkylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten, unter Bedingung, dass für den Fall, wenn Z für die Äthylgruppe steht:
    Ri, R2. R> R4 und R5 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff und nicht alle gleichzeitig Methylgruppen bedeuten können;
    wenn Rj, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, so hat R5 eine andere Bedeutung als Aminogruppe in 2- oder 4-Stellung, Dimethylaminogruppe in 2- oder 4-Stellung, 1-PyrrolidinyI-methylgruppe in 2-Stellung, Brom, Methyl- oder Methoxy-gruppe in 4-Stellung;
    wenn Rj, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, so haben R4 und R5 andere Bedeutungen als 2,4-Dimethoxy- bzw. 3,4-Di-methoxygruppe;
    wenn Rj und R2 Wasserstoff bedeuten, so haben R3, R4 und Rs andere Bedeutungen als 2,4,5- bzw. 2,4,6-Trimeth-oxy-, 4-Methoxy-3,5-dimethyl oder 2-Amino-3,5-dibrom; und für den Fall, dass Z für die Vinylgruppe steht:
    wenn R,, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, so hat R5 eine andere Bedeutung, als Methylgruppe in der 4-Stellung oder Wasserstoff,
    sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    worin die Bedeutung von Ri, R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, reduziert, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte zu ihren Säureadditionssalzen umsetzt, oder - wird das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten -gewünschtenfalls die Base freisetzt.
  3. 3. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen tertiären Aminen der Formel (I), die als freie Basen vorliegen, zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen durch Umsetzung mit Niederalkyl-, Nieder-alkenyl- oder Benzylhalogeniden oder mit Alkylsulfaten.
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