CH615430A5

CH615430A5 -

Info

Publication number: CH615430A5
Application number: CH211975A
Authority: CH
Inventors: August Dr Amann; Horst Dr Koenig; Peter Dr Thieme; Hubert Prof Dr Giertz; Rolf Dr Kretzschmar
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1974-02-21
Filing date: 1975-02-20
Publication date: 1980-01-31
Also published as: AT340415B; DK138648B; JPS50129717A; DD117227A5; ZA75993B; FR2261764B1; NL7502030A; GB1494757A; NL175416B; DE2408288A1; NL175416C; SE410968B; JPS5429498B2; CA1050030A; DK62975A; SU560532A3; SE7501871L; AU496840B2; ATA125175A; US4000147A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Anhydro-2-mercapto-l,3,4-thiadiazoliumhydroxide der Formel I

35

40

(I),

(II)

mit Schwefelkohlenstoff oder Thiophosgen in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 100°C cyclisiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Schwefelkohlenstoff in Acetonitril als Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Thiophosgen in Methylenchlorid oder Chloroform als Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R1

45

worin R2, R3, R4, R5, R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 4 so Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, Trifluormethyl oder N02 bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten R2 bis R6 verschieden von Wasserstoff ist, und R1 für einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch OH, CN, Phe-55 nyl oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert ist, und darüber hinaus R1 Methyl sein kann, das gegebenenfalls durch Phenyl oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert ist, wenn wenigstens zwei der Reste R2 bsi R6 verschieden 60 von Wasserstoff sind oder wenn R2, R3, R5, R6 die oben genannten Bedeutungen haben und R4 für Wasserstoff, Fluor, Brom, Jod, Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit

2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, Trifluormethyl oder N02 steht und wenigstens einer der Reste R2, R3, R4, R5, R8

65 verschieden von H ist, weiterhin R2, R3, R4, R5, R6 jeweils Wasserstoff bedeuten können, wenn für R1 ein Alkylrest mit

3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der durch die genannten Reste substituiert sein kann, oder wenn R1 Äthyl bedeutet,

3

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das in ß-Stellung durch OH, CN, Phenyl oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert ist, ausserdem R1 durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiertes Methyl sein kann, wenn R2, R3, R4, R5, R6 jeweils Wasserstoff oder R2, R3, R5, R6 Wasserstoff und R4 Chlor bedeuten.

Bei den im Vorhergehenden ausgeklammerten Verbindungen handelt es sich um bekannte, von K.A. Jensen und Mitarbeiter in Acta Chem. Scand. 15 (1961) 1109 beschriebene, Verbindungen der Formel I.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus; sie wirken insbesondere auf das Zentralnervensystem.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II

■NH2 (II)

Als geeignete Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, wie Äthanol; Säurenitrile und Säureamide niederer aliphatischer Fettsäuren, wie Acetonitril oder Dimethylformamid; aromatische Kohlenwasserstoffe,

wie Benzol und chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, in Betracht. Wenn man zur Cyclisierung Schwefelkohlenstoff verwendet, so arbeitet man bevorzugt in Acetonitril bei Raumtemperatur. Es 5 kann aber auch bis zu Rückflusstemperaturen erhitzt werden. In der Regel kristallisieren die erhaltenen 1,3,4-Thiadiazo-liumverbindungen der Formel I aus der Reaktionslösung aus. Nur in Einzelfällen braucht zur besseren Kristallisation die Reaktionslösung vorher konzentriert, d.h. Lösungsmittel ab-to destilliert, zu werden. Das bei der Reaktion gebildete Schwefelwasserstoffgas fängt man zweckmässigerweise über einen nachgeschalteten Waschturm auf.

Der Substituent R1 kann entsprechend den angegebenen Bedeutungen eine OH-Gruppe als Substituenten tragen. Bei 15 der Herstellung solcher Verbindungen empfiehlt es sich, die Ringschlussreaktion bevorzugt mit Schwefelkohlenstoff als mit Thiophosgen durchzuführen.

Wenn man Thiophosgen zur Cyclisierung verwendet, arbeitet man zweckmässigerweise in Methylenchlorid oder 20 Chloroform als Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalicarbonate und -hydrogencarbonate, insbesondere Natrium- oder Ka-liumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin oder Pyri-25 din.

Analoge Cyclisierungsreaktionen werden in der Literatur beschrieben und können beispielsweise den Literaturstellen K.T. Potts und C. Sapino, Chemical Communication, 1968, S. 672, oder R. Grashey und Mitarbeiter in Tetrahedron 30 Letters, 1968, S. 5881 ff., entnommen werden.

Die alkylsubstituierten Thiobenzhyrazide der Formel II kann man beispielsweise nach einer Vorschrift von K.A. Jensen und Mitarbeiter, Acta Chem. Scand. 15 (1961) 1109 aus dem Natriumsalz der entsprechenden 2-Mercapto-S-thio-35 benzoylessigsäure der Formel III und einem entsprechenden Hydrazin erhalten, wie es in dem folgenden Formelschema angegeben wird.

Ü-S-CHg-CO 0Na® + R1NHNH2

(HD

CNHNHR

(II)

(IV).

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4

Während bei der Reaktion mit Methylhydrazin (R1 = Methyl) praktisch ausschliesslich die 1-Methyl thiobenzhy-drazide der Formel II entstehen, erhält man in anderen Fällen unter Umständen in unterschiedlichen Mengen auch die 2-alkylsubstituierten Thiobenzhydrazide der Formel IV. 5

Es ist zweckmässig, dass diese isomeren Verbindungen von den 1-alkylsubstituierten Thiobenzhydraziden der Formel II abgetrennt werden, da unter Umständen bei der Cyclisierung ein schwer trennbares Gemisch zweier isomerer 1,3,4-Thia-diazoliumverbindungen entstehen kann. Diese Trennung ge- io lingt in einfacher Weise durch Ausschütteln mit Lauge, da nur das «falsche» 2-Alkylthiobenzhydrazid der Formel IV zur Salzbildung befähigt ist.

Auch die Mercapto-S-(thiobenzoyl)-essigsäure der Formel III kann man nach der zitierten Literaturstelle von K.A. 15 Jensen aus Natriumdithiobenzoaten und chloressigsaurem Natrium erhalten. Die Natriumdithiobenzoate werden beispielsweise nach der DE-PS 1 274 121 aus Benzylchloriden, Schwefel und Natriummethylat erhalten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können 20 entsprechend den in Patentanspruch 1 gemachter Angaben im Phenylkern unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten tragen.

Einfach substituierte Phenylreste sind beispielsweise o-, m-, p-Fluorphenyl-, o-, m-, p-Chlorphenyl-, o-, m-, p-Brom- 25 phenyl-, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl-, o-, m-, p-Methyl-phenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Nitrophenylreste.

Disubstituierte Phenylreste sind beispielsweise Difluor-phenylreste, Dibromphenylreste, Dichlorphenylreste, Dime-thylphenylreste, Dimethoxyphenylreste. Als trisubstituierter 30 Phenylrest seien Trimethoxyphenylreste genannt.

Für R1 seien im einzelnen genannt: Methyl, Äthyl, Pro-pyl, Butyl, ß-Hydroxyäthyl, ß-Cyanoäthyl, ß-Hydroxypropyl, ß-Phenyläthyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl.

Besonders hervorzuhebende Verbindungen sind solche, in 35 denen R1 Methyl bedeutet und der Phenylkern in o-, m- oder p-Stellung durch Fluor oder Brom, in o- oder m-Stellung durch Chlor oder in m-Stellung durch Trifluormethyl substituiert ist.

Neben den in den Ausführungsbeispielen angegebenen und in der Tabelle 1 angeführten Verbindungen seien die folgenden Verbindungen genannt:

Die hier und in der Tabelle 1 angegebenen Verbindungen sind nach den gleichen Prinzipien, wie in den Ausführungsbeispielen beschrieben, erhältlich. Anhydro-2-mercapto-4-ß-hydroxyäthyl-5-(4'-methylphenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-ß-cyanoäthyI-5-phenyl-l,3,4-thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3'-fluorphenyl)-l,3,4-thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-äthyl-5-(4'-fluorphenyl)-l,3,4-thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-ß-hydroxyäthyl-5-(4'-fluorphenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-(2'-hydroxypropyl)-5-(4'-fluorphenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-äthyl-5-(4'-chlorphenyl)-1,3,4-thia-diazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3',5'-difluorphenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2',4'-difluorphenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2',6'-difluorphenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2',3'-dichlorphenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2',3'-difluorphenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2',5'-dichlorphenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2',5'-difluorphenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid,

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(4'-trifluormethylphenyI)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid.

TABELLE 1

R* R5 R6 R1 Schmelzpunkt

H H H H H n-CgH7 109-110

H H H H H n-C4H9 71-73

H H H H H iso-C4H„ 110-112

H H H H H CH2^H). 150-152

H H H H H CH2-CH2-CeH5 106-108

H H H H H CH2-CH2-OH 160-162

615430

TABELLE I (Fortsetzung)

R3 R4 R0 R6 R1 Schmelzpunkt

H

CHS

ch2-chc~

OH

124-125

F

H

CH»

204-208

H

F

H

CH*

206-209

H

F

H

CH«

206-207

Cl

H

ch8

128-130

H

Cl

H

CHs

211-212

H

Cl

H

n-C3H7

197-198

H

Cl

H

n-C4HB

147-148

H

Cl

H

iso-C4Hfl

200-202

H

Cl

H

CH2-CH2-OH

165

H

Cl

H

CH,

CH2-CHd

OH

200-201

H

Cl

H

CH2-(H>

233-234

H

Cl

H

cH-a

225-227

H

Cl

H

CH2-CH2-CeH5

157-159

H

Br

H

CH»

208-209

H

CFS

H

CH®

179

CH.

H

CHs

178-180

H

CHs

H

CH»

ch2-chc;

OH

188-191

H

c2h8o

H

CHs

193-194

H

no2

H

CHs

234-236

H

Cl

H

CHS

209-212

CHt

H

CHs

H

ch8

146-148

CHg

H

CHa

H

CHs

158-159

H

CHsO

CHaO

H

CHs

208-209

H

Cl

H

Cl

H

CH»

223

Cl

H

Cl

H

ch8

221-224

Cl

H

Cl

CH.

230-232

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen 60 sich durch eine ausgeprägte antikonvulsive Wirkung bei sehr geringer Toxizität aus (Tabelle 2). Diese Wirkung ist deshalb besonders vorteilhaft, weil andere neuropharmakologische Wirkungen, z.B. sedative Wirkung, Verlängerung der Hexo-barbitalnarkosedauer, erst bei relativ hohen Dosen auftreten, 55 so dass sich im Tierversuch eine sehr günstige therapeutische Breite ergibt.

Die Verbindungen können zur Therapie und Prophylaxe von psychomotorischen Krämpfen, Epilepsie (grand mal, petit mal) oder bei Elektroschocktherapie verwendet werden.

Zur pharmakologischen Prüfung der antikonvulsiven Wirkung gegen klonische Pentetrazolkrämpfe wurden die Prüfsubstanzen, Gruppen von 8 bis 10 9 Swiss-Mäusen im Gewicht von 20 bis 25 g 30 Minuten vor 60 mg/kg Pentetrazol (s.c.) oral appliziert.

Bei unbehandelten Tieren verursacht diese Pentetrazol-dosis klonische Krämpfe. Als Folge der Krämpfe rutschen

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6

die Mäuse von einem geneigten Drahtgitter (inclined screen) herab.

Antikonvulsiva verhindern die Krämpfe und das Abrutschen dosisabhängig. Als DE 50 wurde die Dosis bestimmt, nach deren Applikation 50% der behandelten Tiere auf dem Drahtgitter sitzen bleiben.

R1

TABELLE 2 (Fortsetzung)

X

Antikonvulsive Akute Toxizität Wirkung, DE 50 DL 50 (mg/kg) *) (mg/kg) 2)

R1

CH,

TABELLE 2 <D

I^-N

F &

F

&-

Cl föy

X

- y Al

10,0

2,2

3,2

>1000

1000

>1000

CH, ßr

10

15

Antikonvulsive Akute Toxizität Wirkung, DE 50 DL 50 (mg/kg) !) (mg/kg) 2)

QHr

' 20

CH,

25

CÄ Cl-^-

©-

CP.

3

46,0

32,0

22,0

0,46

>1000

681

68,1

681

30

35

40

*) Wirkung gegen klonische Pentetrazolkrämpfe. Maus Appi.: per os 30 min vor 60 mg/kg Pentetrazol s.c.

2) Maus. Appi.: i.p. Näherungswerte

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in ihrer antikonvulsiven Wirksamkeit klassischen Antikonvulsiva deutlich überlegen. Vergleichsuntersuchungen mit Phenytoin, Phénobarbital und Trimethadion wurden an Mäusen mit Hilfe des maximalen tonischen Streckkrampfes nach subkutaner Applikation von 121 mg/kg Pentetrazol, des minimal klonischen Krampfes nach subkutaner Applikation von 70 mg/kg Pentetrazol und des maximalen tonischen Elektro-krampfes durchgeführt (Tabelle 3).

Die Vergleichs versuche der Tabelle 3 sind mit der Verbindung Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3'-chlorphenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, in der Tabelle und im folgenden als Substanz A bezeichnet, durchgeführt worden.

TABELLE 3

Substanz maximaler minimaler

Pentetrazolkrampf DE50 Pentetrazolkrampf mg/kg p.o.

maximaler Elektroschock

Toxizität LDso

Substanz A Phenytoin Phénobarbital Trimethadion

10 22 22 260

unwirksam 30 240

23 8 11 450

> 1000

360 320

> 1000

In der Tabelle bedeuten die DE50-Werte Schutz vor 60 Pentetrazolklonischen Krämpfen, beobachtet 45 Minuten nach Pentetrazolapplikation, und tonischen Elektroschockkrämpfen.

Die Toxizität der Substanz A ist deutlich geringer als die von Phénobarbital und Phenytoin. Demgegenüber ist die 65 Verbindung gegen den klonischen Krampf nach Pentetrazol wirksamer als Phénobarbital und vor allem als Phenytoin, das in diesem Test ohne Wirkung ist. Im experimentellen tonischen Krampf nach Pentetrazol und im Elektroschock

7

61543«

sind Phénobarbital und Phenytoin nur etwa doppelt so wirksam. Trimethadion ist sowohl im klonischen wie auch tonischen Krampftest mehr als 20-mal weniger wirksam als die Substanz A.

Mit einem geeigneten inerten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel und den üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen kann in an sich üblicher Weise ein entsprechendes pharmazeutisches Präparat in Form einer zur Anwendung geeigneten Dosiereinheit hergestellt werden. Dabei wird die Menge des Wirkstoffes so gewählt, dass eine oder mehrere Einheiten üblicherweise für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden.

Geeignete pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung verschiedener Epilepsieformen und deren Schweregrade enthalten als Einzeldosis für den erwachsenen oder juvenilen Menschen in der Regel etwa 1 bis 300 mg einer der erfin-dungsgemäss erhältlichen Verbindungen.

Eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung ist eine Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Zu solchen Darreichungsformen gehören beispielsweise Tabletten, Dragées, Kapseln, Saft, die vom Fachmann in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.

Diese Zubereitungen bestehen in der Regel aus dem Wirkstoff im Gemisch mit einem Trägerstoff oder verdünnt mit einem Trägerstoff oder eingefüllt oder eingekapselt durch einen Träger in Form einer Kapsel oder eines anderen Behältnisses als Trägerstoff, welche als Vermittler, als Geschmacksmittel oder als Verdünnungsmittel für den therapeutischen aktiven Bestandteile dienen kann. Dieser Träger kann ein fester, ein halbfester oder ein flüssiger Stoff sein.

Als Träger können beispielsweise Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Kokosbutter, Kakaobutter, Alginate, Traganth, Gelatine, Invertzucker-sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Methyl- und Propylhydroxybenzoate verwendet werden. Im Fall der Herstellung von Tabletten kann ein Gleitmittel beigefügt werden, um ein Stecken- und Hängenbleiben der gepulverten Bestandteile in den Tablettenformen und -stempeln zu verhindern. Als Gleitmittel werden beispielsweise Talk, Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearat verwendet.

Herstellung der Ausgangsverbindungen und ihrer Vorstufen:

A. 2-Mercapto-S-thiobenzoylessigsäure: (Herstellung einer Verbindung der Formel III, welche als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II dient.)

Zu einer Mischung aus 64 g (2 Mol) gemahlenem Schwefel in 500 ml absolutem Methanol und 396 g 30%iger Na-triummethylatlösung werden bei Raumtemperatur 126,6 g (1,0 Mol) Benzylchlorid innerhalb einer Stunde zugetropft. Die Mischung färbt sich dabei rot und erwärmt sich bis zur Siedetemperatur. Anschliessend wird diese Mischung für 16 Stunden am Rückflusskühler auf Siedetemperatur erhitzt. Danach wird abgekühlt, das entstandene Natriumchlorid abgesaugt, mit Methanol gewaschen und die Mutterlauge eingedampft. Man erhält 252 g dithiobenzoesaures Natrium als rotes Öl, das in 600 ml Wasser aufgenommen wird, auf 0°C gekühlt und mit 116,5 g (1,5 Mol) Natriumchloracetat versetzt wird. Die Temperatur soll dabei +5°C nicht übersteigen. Man rührt 2 Stunden nach und hält anschliessend das Re-aktionsgefäss für 48 Stunden auf 0°C. Die Lösung wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid gewaschen und anschliessend mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert. Es fällt ein tiefroter Niederschlag aus, der abgesaugt, getrocknet und aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute 195 g (92% der Theorie), Schmelzpunkt 117 bis 119°C.

Analog wurden die folgenden substituierten 2-Mercapto--S-thiobenzoylessigsäuren entsprechend der Formel III dargestellt:

2-Mercapto-S-(2'-fluorothiobenzoyl)-essigsäure Fp. 81 bis 83°C, 63% Ausbeute 2-Mercapto-S-(3'-fluorothiobenzoyl)-essigsäure Fp. 112 bis 114°C, 72% Ausbeute 2-Mercapto-S-(4'-fluorothiobenzoyl)-essigsäure Fp. 120 bis 122°C, 68% Ausbeute 2-Mercapto-S-(2'-chlorothiobenzoyl)-essigsäure Fp. Öl, 71% Ausbeute

2-Mercapto-S-(3'-chIorothiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 123 bis 125°C, 58% Ausbeute

2-Mercapto-S-(4'-chlorothiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 112 bis 114°C, 69% Ausbeute

2-Mercapto-S-(4'-bromothiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 105 bis 107°G, 46% Ausbeute

2-Mercapto-S-(3'-trifluormethylthiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 78 bis 82°C, 48% Ausbeute

2-Mercapto-S-(2'-methylthiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 121 bis 122°C, 56% Ausbeute

2-Mercapto-S-(4'-methylthiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 118 bis 119°C, 57% Ausbeute

2-Mercapto-S-(4'-äthoxythiobenzoyl)-essigsäure nicht isoliert, sofort weiterverarbeitet

2-Mercapto-S-(4'-nitrothiobenzoyl)-essigsäure nicht isoliert, sofort weiterverarbeitet

2-Mercapto-S-(3',4'-dichlorthiobenzoyl)-essigsäure nicht isoliert, sofort weiterverarbeitet

2-Mercapto-S-(2',4'-dimethylthiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 150 bis 152°C, 63% Ausbeute

2-Mercapto-S-(2',5'-dimethylthiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 107 bis 109°C, 55% Ausbeute

2-Mercapto-S-(3',4',5'-trimethoxythiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 124 bis 126°C, 51% Ausbeute

2-Mercapto-S-(3',5'-dichlorthiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 109 bis 111°C, 58% Ausbeute

2-Mercapto-S-(2',4'-dichlorthiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 128 bis 130°C, 72% Ausbeute

2-Mercapto-S-(2',6'-dichlorthiobenzoyl)-essigsäure

Fp. 120 bis 122°C, 35% Ausbeute.

B. l-Methyl-l-(4'-fluorothiobenz)-hydrazid: (Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel II)

40,9 g (178 mMol) 2-Mercapto-5-(4'-fluorothiobenzoyl)--essigsäure werden in 178 ml In Natronlauge gelöst und bei 0°C mit 8,4 g (178 mMol) Methylhydrazin in 10 ml Wasser tropfenweise versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 0°C nach, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält 25,8 g (79% der Theorie) schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 80 bis 82°C.

Analog wurden die folgenden 1-Methylthiobenzhydrazide entsprechend der Formel II dargestellt: l-Methyl-l-(2'-fluorothiobenz)-hydrazid Fp. 88 bis 90°C, 79% Ausbeute 1 -Methyl-1 -(3 '-fluorothiobenz)-hydrazid Fp. 48°C, 72% Ausbeute l-Methyl-l-(2'-chlorthiobenz)-hydrazid Fp. 122 bis 124°C, 66% Ausbeute l-Methyl-l-(3'-chlorothiobenz)-hydrazid Fp. 87 bis 89°C, 82% Ausbeute 1 -Methyl-1 -(4' -bromothiobenz)-hy drazid Fp. 123 bis 125°C, 43% Ausbeute l-Methyl-l-(3'-trifluoromethylthiobenz)-hydrazid Fp. 38 bis 41°C, 68% Ausbeute l-Methyl-l-(4'-äthoxythiobenz)-hydrazid Fp. 75 bis 76°C, 72% Ausbeute

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615430

8

1-MethyI- * -U'-Methylthiobenz)-hydrazid Fp. 70 bis 72°C, 26% Ausbeute 1 -Methyl-1 -(4'-nitrothiobenz)-hydrazid Fp. 146 bis 150°C, 12% Ausbeute l-Methyl-l-(3',4'-dichlorthiobenz)~hydrazid Fp. 99 bis 100°C, 36% Ausbeute 1 -Methyl-1 -(2',4'-dimethylthiobenz)-hydrazid Fp. 100 bis 101°C, 24% Ausbeute l-Methyl-l-(2',5'-dimethylthiobenz)-hydrazid Fp. 70 bis 72°C, 61% Ausbeute l-Methyl-l-(3',4'-dioxymethylenthiobenz)-hydrazid Fp. 76 bis 78°C, 56% Ausbeute l-Methyl-l-(3',4',5'-trimethoxythiobenz)-hydrazid Fp. 98 bis 100°C, 69% Ausbeute 1 -Methyl- l-(3',5'-dichlorthiobenz)-hydrazid Fp. 110 bis 112°C, 83% Ausbeute l-Methyl-l-(2',4'-dichlorthiobenz)-hydrazid Fp. 93 bis 95°C, 39% Ausbeute.

C. l-Isobutyl-l-(4'-chlorthiobenz)-hydrazid: (Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel II)

36,9 g (0,15 Mol) 2-Mercapto~5-(4'-chlorthiobenzoyl)-es-sigsäure wurden in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und unterhalb 5°C mit 150 ml In Natronlauge versetzt. Zur Lösung werden 15,2 g (0,17 Mol) Isobutylhydrazin in 20 ml Wasser zugetropft (Temperatur unterhalb 5°C). Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid mehrfach ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit dreimal 60 ml In Natronlauge extrahiert. Die verbleibende Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 7,8 g (22% der Theorie) eines Öls, dessen Struktur nach den Spektren mit der des gewünschten l-Isobutyl-l-(4'-chlorthiobenz)-hydrazids übereinstimmt. Aus den basischen Auszügen kann man nach Ansäuern mit Essigsäure noch 25,8 g (71 % der Theorie) des falschen 2-Isobu-tyl-1 -(4'-chlorthiobenz)-hydrazids gewinnen.

Wie unter C. beschrieben, wurden die folgenden 1-Alkyl--1-thiobenzhydrazide gewonnen. Sie fielen in der Regel als Öle an, die ohne weitere Reinigung zu 1,3,4-Thiadiazolderi-vaten cyclisiert wurden.

1 -n-Propyl-1 -thiobenzhydrazid 1 -n-Buty 1-1 -thiobenzhydrazid 1-iso-Butyl- 1-thiobenzhydrazid 1-Cyclopentylmethyl-l-thiobenzhydrazid l-Cyclohexylmethyl-1-thiobenzhydrazid l-(2-Phenyläthyl)-l-thiobenzhydrazid l-(2-Hydroxyäthyl)-l-thiobenzhydrazid l-(2-Hydroxypropyl)-l-thiobenzhydrazid l-(2-Cyanoäthyl)-l-thiobenzhydrazid 1 -Äthyl-1 -(4'-fluorothiobenz)-hydrazid 1 -(2-Hydroxyäthyl)- l-(4'-f luorothiobenz)-hydrazid l-(2-Hydroxypropyl)-l-(4'-fluorothiobenz)-hydrazid l-Äthyl-l-(4'-chlorothiobenz)-hydrazid l-n-Propyl-l-(4'-chlorothiobenz)-hydrazid l-n-Butyl-l-(4'-chlorothiobenz)-hydrazid l-(2-Hydroxyäthyl)-l-(4'-chlorothiobenz)-hydrazid l-(2-Hydroxypropyl)-l-(4'-chlorothiobenz)-hydrazid 1 -Cyclopentylmethyl-1 -(4'-chlorothiobenz)-hydrazid l-Cyclohexylmethyl-l-(4'-chlorothiobenz)-hydrazid 1 -(2-Phenyläthyl)-1 -(4'-chlorothiobenz)-hydrazid l-(2-Hydroxyäthyl)-l-(4'-methylthiobenz)-hydrazid l-(2-Hydroxypropyl)-l-(4'-methylthiobenz)-hydrazid.

Beispiel 1

Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(4'-fluorophenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid:

8 g (41 mMol) l-Methyl-l-(4'-fluorothiobenz)-hydrazid werden in 50 ml absolutem Acetonitril mit Schwefelkohlenstoff für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man 7,5 g gelbe Kristalle, die bei 206 bis 207°C schmelzen. Ausbeute 80% der Theorie.

C8H7FN2S2 (226,3)

berechnet: C 47,77 H 3,12 N 12,39 F 8,40 gefunden: C 47,7 H 3,8 N 12,6 F 8,4

Beispiel 2

Anhydro-2-mercapto-4-(2-hydroxyäthyl)-5-phenyl-l ,3,4--thiadiazoliumhydrozid

9,8 g (0,05 Mol) l-(2-Hydroxyäthyl)-l-thiobenzhydrazid werden in 30 ml absolutem Acetonitril gelöst und mit 4 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Es wird für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man 5,2 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 160 bis 162°C (44% der Theorie).

C10H10N2S2O (238,3)

berechnet: C 50,40 H 4,23 N 11,75 gefunden: C 50,6 H 4,3 N 11,9 Wie unter Beispiel 4 und 5 beschrieben, werden die folgenden Anhydro-2-mercapto-l,3,4-thiadiazoliumhydroxide dargestellt. Sie fallen in der Regel als schwach bis intensiv goldgelb gefärbte kristalline Körper an, die gegebenenfalls aus Alkohol oder Dimethylformamid oder Gemischen aus beiden Lösungsmitteln umkristallisiert werden können. Anhydro-2-mercapto-4-n-propyl-5-phenyl-l,3,4-thiadiazo-liumhydroxid, Fp. 109-110°C

Anhydro-2-mercapto-4-n-butyl-5-phenyl-l,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 71-73°C

Anhydro-2-mercapto-4-iso-butyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 110-112°C

Anhydro-2-mercapto-4-cyclopentylmethyl-5-phenyl-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 114-115°C Anhydro-2-mercapto-4-cyclohexylmethyl-5-phenyl-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 150-152°C Anhydro-2-mercapto-4-(2-phenyläthyl)-5-phenyl-l,3,4-thia-diazoliumhydroxid, Fp. 106-108°C Anhydro-2-mercapto-4-(2-hydroxypropyl)-5-phenyl-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 124-125°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2'-fluorophenyl)-l,3,4-thia-diazoliumhydroxid, Fp. 204-208°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3'-fluorophenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 206-209°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2'-chlorophenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 128-130°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3 '-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 211-212°C

Anhydro-2-mercapto-4-n-propyl-5-(4'-chlorophenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 197-198°C Anhydro-2-mercapto-4-n-butyl-5-(4'-chlorophenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 147-148°C Anhydro-2-mercapto-4-iso-butyl-5-(4'-chlorophenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 200-202°C

Anhydro-2-mercapto-4-cyclopentylmethyl-5-(4'-chlorophenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 225-227°C Anhydro-2-mercapto-4-cyclohexylmethyl-5-(4'-chlorophenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 233-234°C Anhydro-2-mercapto-4-(2-phenyläthyl)-5-(4'-chlorophenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 157-159°C Anhydro-2-mercapto-4-(2-hydroxyäthyl)-5-(4'-chlorophenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 165°C

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Anhydro-2-mercapto-4-(2-hydroxypropyl)-5-(4'-chlorophenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 200-201°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(4'-bromophenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 208-209°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3'-trifluormethylphenyI)--1,3,4-thiadiazoIiumhydroxid, Fp. 179°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2'-methy Ipheny 1)-1,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 178-180°C Anhydro-2-mercapto-4-(2-hydroxypropyl)-5-(4'-methylphe-nyl)-1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 188-191°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(4'-äthoxyphenyl)-1,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 193-194°C Anhydro-2-mercapto-4-methyI-5-(4'-nitrophenyl)-l,3,4-thia-

diazoliumhydroxid, Fp. 234-236°C Anhy dro-2-mercapto-4-methyl-5-(3' ,4'-dichlorphenyl)-1,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 209-212°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2\4'-dimethylphenyl)-5 -1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 146-148°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2',5'-dimethylphenyl)-1,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 158-159°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid, Fp. 208-209°C io Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2',4'-dichlorphenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 222-224°C Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3',5'-dichlorphenyl)-l,3,4--thiadiazoliumhydroxid, Fp. 223°C.

Claims

615430

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Anhydro-2-mercapto--1,3,4-thiadiazoliumhydroxiden der Formel I

(I),

worin R2, R\ R4, R5, R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, Trifluormethyl oder N02 bedeuten, wobei wenigstens einer der Substituenten R'~ bis R" verschieden von Wasserstoff ist, und R1 für einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch OH, CN, Phenyl oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert ist, und darüber hinaus R1 Methyl sein kann, das gegebenenfalls durch Phenyl oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert ist, wenn wenigstens zwei der Reste R2 bis R6 verschieden von Wasserstoff sind oder wenn R2, R3, R5, R6 die oben genannten Bedeutungen haben und R4 für Wasserstoff, Fluor, Brom, Jod, Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, Trifluormethyl oder N02 steht und wenigstens einer der Reste R2, R3, R4, R5, R6 verschieden von H ist, weiterhin R2, R3, R4, R5, R6 jeweils Wasserstoff bedeuten können, wenn für R1 ein Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der durch die genannten Reste substituiert sein kann, oder wenn R1 Äthyl bedeutet, das in ß-Stel-lung durch OH, CN, Phenyl oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert ist, ausserdem R1 durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiertes Methyl sein kann, wenn R2, R3, R4, R5, R° jeweils Wasserstoff oder R2, R3, R5, R6 Wasserstoff und R4 Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

Methyl, R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl und R4 Wasserstoff, Fluor, Broni oder Jod bedeuten und wenigstens einer der Reste R2 bis R6 verschieden von Wasserstoff ist, herstellt.

5 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3'-chlor-phenyl)-l,3,4-thiadiazoliumhydroxid herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(2'-fluor-

10 phenyl)-1,3,4-thiadiazoliumhydroxid herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydro-2-mercapto-4-methyI-5-(3'-fluor-phenyl)-l,3,4-thiadiazoliumhydroxid herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-

15 zeichnet, dass man Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(4'-fluor-pheny 1)-1,3,4-thiadiazoliumhydroxid herstellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(4'-brom-phenyl)-l,3,4-thiadiazoliumhydroxid herstellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydro-2-mercapto-4-propyl-5-(4'-chlor-phenyl)-1,3,4-thiadiazoliumhydroxid herstellt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydro-2-mercapto-4-propyl-5-phenyl--1,3,4-thiadiazoliumhydroxid herstellt.
12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydro-2-mercapto-4-methyl-5-(3'-tri-fluormethylphenyl)-!,3,4-thiadiazoliumhydroxid herstellt.

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