CH615658A5 - Process for the separation of a racemic mixture of chiral compounds - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Tren- (in der folgenden Beschreibung mit «PGE2», «PGF2» usw.. nung eines racemischen Gemisches chiraler Verbindungen, bezeichnet) brauchbar sind.

die als Zwischenprodukte zur Darstellung der Prostaglandine 20

Die genannten Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf

CHO

Spiegelebene

0 //

r\

cho

OHC

oder

0 !!

h

\

-~v/v i-.T

or.

-UH,

Spiegelebene

I

R,0

RpO

Spiegelebene

5

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in welche der Formeln

R, und R2 einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel

PGE3:

.'3

-u-

R.

R

R,

R,

-C-

xR,

darstellen, worin R3, R4, Rs, R6, R7 und Rs Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R Phenyl ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt und x die Zahl 0 oder 1 ist, und ^ die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet.

Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischen bicy-clischen Lactondiols der Formel n~C5H11

von E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91. 5675 (1969) beschrieben, ferner eine optisch aktive Form davon [siehe E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970)]. Auch die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PGE2 und PGF2a sowohl in der dl- wie in der optisch aktiven Form ist aus obigen Veröffentlichungen bekannt.

Bekanntlich besitzen die Prostaglandine mehrere Asymmetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor [siehe Nugteren et al., Nature 212, 38 bis 39 (1966); Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968)]. Jede der hier angegebenen Formeln für PGE2, PGF2a, PGE3 und PGF3a gibt ein Molekül der optisch aktiven, natürlich vorkommenden Form des Prostaglandins wieder.

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Strukturen:

PGE,:

COÜH

PGF2o:

COOH

30

35

40

45

50

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60

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!" PGF3

15

OH

JOöH

Siehe auch die Formeln XVI, XXII, XXIV und XXVI, die mit obigen Formeln identisch sind, falls die Bindung der Hydroxylgruppe in a (S)-Konfiguration darstellt. Das Spiegelbild jeder dieser Formeln bezeichnet ein Molekül der enantio-morphen Form des jeweiligen Prostaglandins. Mit «ent-PGE3» wird so beispielsweise das Enantiomorphe von PGE3 bezeichnet. Die racemische oder dl-Form des Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden Molekülarten, z. B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und seines Enantiomorphen. Falls eines der optisch aktiven Isomeren rechtsdrehend ist, ist das andere im gleichen Ausmass linksdrehend. Ein racemisches Gemisch gleicher Mengen der d-und 1-Isomeren zeigt keine optische Drehung. Die Umsetzung der Komponenten eines racemischen Gemischs mit einer optisch aktiven Substanz führt zur Bildung von Diastereoisomeren mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z. B. verschiedener Löslichkeit in einem Lösungsmittel. Eine weitere, in dieser Beschreibung gebräuchliche Bezeichnung ist «15-Epi-mer». In bezug auf eines der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter Konfiguration am Kohlenstoffatom 15. Die Bezeichnung «15/3-PGE3» gilt daher für ein Produkt, welches am Kohlenstoffatom 15 ß(R)-Konfiguration aufweist, anstelle der «^-Konfiguration des PGE3.

PGE2, PGF2ct, PGF2/3 und PGA2, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze, sind äusserst wirksam in der Hervorrufung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, [siehe z. B. Bergstrom et al., Pharmacol., Rev. 20, 1 (1968)] und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind z. B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE2-, PGF2(3- und PGA2-Verbindungen, gemessen an mit Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit PentoHnium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGF2tt-Verbindungen; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschwein-chen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glyce-rinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE2- und PGA2-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an

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Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z. B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z. B. durch ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung. Durch PGE2-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Kücken- und Rattenhaut gezeigt.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE2-Verbindungen bei Säugetieren einschliesslich Menschen zum Hautabzug aus der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 fxg bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE2- und PGA2-Verbindungen sind ferner bei Säugetieren einschliesslich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 fig pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE2-, PGF2„- und PGF2/3-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Athérosclérose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z. B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch hier von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE2-, PGF2a- und PGF2/J-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z. B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese

Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die PGE2-Verbindungen sind äusserst wirksame Simulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. PGE2 beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Ute-rus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstossung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE2-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50/ig pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE2-, PGF2/j- und PGA2-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschliesslich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ug pro kg Körpergewicht pro Minute oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 /ug pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE2-, PGF2(, - und PGF2/3-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 «g pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nehezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d. h. der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben.

Die PGE2-, PGF2tt- und PGF2(3-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei ovulieren-den weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh u. dgl. sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGF2a systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitraum der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten 3 Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

Da die PGE2-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentel5

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len Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren einschliesslich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipoidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z. B. Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGE2-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschliesslich Menschen. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (auto-grafts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach aussen unter Verzögerung der Abstossung eigener Haut (homografts).

Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge grossflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich

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eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm2 zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung mit 5 bis 1000,«g pro ml der PGE2-Verbin-dung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmässig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spec-tinomycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlo-rid und Nitrofurazon, und mit Corticoid-Steroiden, z. B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Flupredniso-lon eingesetzt. Die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration eingesetzt.

Das genannte erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) das racemische Gemisch der entsprechenden Verbindungen mit einem optisch aktiven Ephedrin in ein Gemisch aus Oxazolidin-Diastereomeren der Formeln bzw.

und und

CHs CH3

und

CHs ch3—

C —ö

r.

OR

OR;

CH<

/

überführt.

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8

b) mindestens ein entsprechendes Oxazolidin-Diastereo-mer aus dem Gemisch abtrennt,

c) dieses Oxazolidin-Diastereomere hydrolysiert unter Bildung der freien, optisch aktiven isomeren Verbindung und d) die erhaltene optisch aktive isomere Verbindung isoliert.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann folgendermassen ausgeführt werden:

Bei der Zerlegung eines bicyclischen Aldehyds der Formel I stellt man durch Reaktion des Aldehyds mit einem optisch aktiven Ephedrin, z. B. d- oder 1-Ephedrin oder d- oder 1-Pseudoephedrin, ein Oxazolidin her. Man verwendet nahezu äquimolare Mengen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Iso-propyläther oder Dichlormethan. Obgleich die Reaktion in einem breiten Temperaturbereich von beispielsweise 10 bis 80° C glatt verläuft, bevorzugt man Temperaturen von 20 bis 30° C, um Nebenreaktionen gering zu halten. Die Reaktion verläuft mit Verbindungen der Formel I rasch im Verlauf von Minuten, worauf das Lösungsmittel entfernt wird, vorzugsweise unter Vakuum. Das Produkt besteht aus den Diastereomeren des Aldehyd-Ephedrin-Reaktionsprodukts, d. h. den Oxazolidinen. Mindestens eines der Diastereomeren wird in bekannter Weise abgetrennt, beispielsweise durch Kristallisieren und Chromatographieren. Die Kristallisation stellt die bevorzugte Methode dar. Durch wiederholtes Umkristallisieren des so erhaltenen festen Oxazolidins aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Isopropyläther, erhält man eines der Diastereomeren in praktisch reiner Form. Dieses Oxazolidin xo

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wird dann in an sich bekannter Weise hydrolysiert, wobei der Aldehyd freigesetzt wird. Auch mit Wasser benetztes Silika-gel ist überraschenderweise wirksam, wobei das Silikagel in einer Säule angewandt wird. Ein weiterer Vorteil der Säule liegt darin, dass sie das Ephedrin vom Aldehyd trennt. Die eluierten Fraktionen werden dann eingedampft und ergeben den gewünschten, zerlegten Aldehyd der Formel I.

Die Mutterlauge der Umkristallisierungen enthält das optische Isomer entgegengesetzter Konfiguration. Eine bevorzugte Methode zur Isolierung dieses zweiten Diastereomeren besteht jedoch darin, dass man das Oxazolidin des racemischen Aldehyds mit einem Ephedrin entgegengesetzter Konfiguration herstellt und anschliessend wie oben beschrieben umkristallisiert. Durch Hydrolyse und Isolierung erhält man sodann den Aldehyd der Formel I mit entgegengesetzter Konfiguration zu dem erstbeschriebenen.

Es wurde gefunden, dass diese Methode allgemein zum Zerlegen von Aldehyden und Ketonen, also nicht nur zur Trennung des Aldehyds der Formel I, sondern auch zur Trennung des Lactonaldehyds der Formel VI und des Acetalketons der Formel IV geeignet ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen sind brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen, nämlich der bicyclische Aldehyd I in optisch aktiver Form, das Keton IV und der Lactonaldehyd VI.

Eine bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung der Ausgangsverbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens ist im nachfolgenden Schema A beschrieben:

(a)

>

CHO

IX

XXX

"^-OR,

(e)

CH

OR,

O

CHO

IV

VI

Die verschiedenen Umsetzungen können folgendermassen durchgeführt werden:

Der bicyclische Aldehyd der Formel I gemäss Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben sich zwei isomere Formen, nämlich Exo- und Endo-. Auch hinsichtlich der Lage der Cyclopentendoppelbindung zur Aldehydgruppe liefern Exo-und Endo-Form zwei optisch aktive (d- oder 1-) Formen, woraus insgesamt 4 Isomere resultieren. Alle diese Isomeren

60 gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Pro-staglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen ein. Zur Herstellung racemischer Produkte werden die nichtgetrennten Isomeren verwendet. Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine werden der Aldehyd oder spätere Zwischen-65 produkte des nachstehend beschriebenen Verfahrens getrennt und in der Form zur Herstellung optisch aktiver Produkte verwendet. Auch die Herstellung der Exo- und Endo-Aldehyde wird später erläutert.

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Bei der Durchführung der Stufe (a) wird ein bicyclischer Aldehyd I in an sich bekannter Weise in ein Acetal der Formel II überführt. Der Aldehyd I wird entweder mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder deren Isomeren, oder einem entsprechenden Alkoholgemisch oder vorzugsweise mit einem Glycol der Formel

*3

HO-C-I

R,

R

C !

R,

I7

-C-OH

I

Ro x 8

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in der R3, R4, Rs, R6, R7 und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R ein Phe- 20 nylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und x die Zahl 0 oder 1 bedeutet, umgesetzt. Als Beispiele für geeignete Glycole seien genannt: Äthylenglycol,

1.2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 3,4-Octadiol, 3,5-Nonandiol, 2,2-Dimethyl- 25

1.3-propandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-me-thyl-3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2-propandioI.

Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Benzol gelöst und das Gemisch wird erhitzt, um das gebildete Wasser azeo-trop zu entfernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein saurer Katalysator wie p-ToluolsuIfonsäure, Trichloressig-säure, Zinkchlorid od. dgl. zugegeben werden. Ferner kann man die Ausgangsmaterialien zusammen mit dem Säurekatalysator und einem Wasserfänger wie Trimethyl-orthoformiat in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff auf 40 bis 100° C erwärmen. Das Verhältnis von Aldehyd zu Glycol beträgt vorzugsweise zwischen 1:1 und 1:4.

Zur Umwandlung des Acetals II in das Keton der Formel IV werden Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) wird das Acetal II mit einem Keten der Formel Ri0RnC=C=O, beispielsweise mit HBrC=C=0, HC1C=C=0, Br2C=C=0 oder C12C=C=0 umgesetzt. Aus Zweckmässigkeitsgründen bevorzugt man das Keten C12C=C=0. Es wird zweckmässig in situ hergestellt, indem man einen 0,5- bis 2,0fachen Uberschuss an Dichloracetylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin oder 1,4-Diaza-bicyclo-[2,2,2]octan in einem Lösungsmittel wie n-Hexan, Cyclohe-xan oder Gemischen aus isomeren Hexanen (Skellysolve B) bei einer Temperatur von 0 bis 70° C behandelt (siehe z. B.

Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4, S. 307 bis 310, 1970). Das Keten C12C=C=0 kann auch erhalten werden, indem man ein Trichloracylhalogenid zu in einem Reaktionsgefäss suspendierten Zinkstaub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfällt.

Bei der Durchführung der Stufe (c) wird das Mono- öder Dihalogenketon der Formel III mit einem 2- bis 5fachen 60

Überschuss Zinkstaub über das stöchiometrische Verhältnis von Zn : Cl in Methanol, Äthanol, Äthylenglycol od. dgl. in Gegenwart von Essigsäure, Ammoniumchlorid, Natriumbi-carbonat oder Natriumdihydrogenphosphat reduziert. Diese Reduktion kann auch mit Aluminiumamalgam in einem was- 65 serhaltigen Lösungsmittel wie Methanol-Diäthyläther-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser oder Dioxan-Wasser bei etwa 0 bis 50° C vorgenommen werden.

In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon IV in an sich bekannter Weise in ein Lacton überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Per-benzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure od. dgl., in Gegenwart einer Base wie z. B. einem Alkalihydroxyd, -bicarbonat oder -orthophosphat, wobei vorzugsweise ein Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Keton von 1:1 angewandt wird.

In Stufe (e) wird das Lactonacetal der Formel V durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise in den Aldehyd VI überführt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure, Ameisensäure od. dgl. verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian-A-60-Spektrophotometer in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Kurven des Circular-Dichroismus mit einem Spektro-polarimeter Cary 60 ermittelt.

Beim Chromatographieren wurde das Auffangen der Eluat-fraktionen begonnen, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht hat.

Präparat 1

Endo-bicycIo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd (Formel I: ^ = Endo).

Zu einer kräftig gerührten Suspension von 318 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einer Lösung von 223,5 g Bicy-clo[2,2,l]hepta-2,5-dien in 1950 ml Methylenchlorid werden 117 ml 25,6%ige Peressigsäure, die 6 g Natriumacetat enthält, zugegeben. Die Zugabezeit beträgt etwa 45 Minuten, die Temperatur 20 bis 26° C. Dann wird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, danach filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Waschlösungen werden im Vakuum eingeengt. Etwa 81 g der resultierenden Flüssigkeit werden mit 5 ml Essigsäure in 200 ml Methylenchlorid 5V2 Stunden lang gerührt, dann wird eingeengt und destilliert. Die bei 30 mm bei 69 bis 73°C siedende Fraktion besteht aus dem gewünschten Aldehyd der Formel I, Ausbeute 73 g, NMR-Peaks bei 5,9 und 9,3 (Dublett) ó.

Die verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln I bis VI können in Exo- und in Endo-Form vorliegen. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Exo-Form des bicycli-schen Aldehyds der Formel I besteht aus den in Schema G dargestellten Stufen, die an sich bekannte Verfahrensweisen verwenden (siehe südafrikanische Patentschrift 69-4809).

Schema G

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55

XXYII

NI/

XXVIII

CöOH

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10

V

XXIX

CH20H

XXX

Oi-jO

10

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In den Formeln XXVII bis XXXVII wird durch die in einem Winkel nach unten verlaufende gerade Linie die Exo-Konfiguration dargestellt. An einer Doppelbindung von Cy-clopentadien wird Diazoessigsäure angelagert, wobei man ein Exo-Endo-Gemisch des in 6-Stellung durch eine Carboxyl-gruppe substituierten Bicyclo[3,l,0]hexens der Formel XXVIII erhält. Dieses Gemisch wird mit einer Base behandelt, wobei das Endo-Isomer unter Bildung von weiterem Exo-Isomer isomerisiert wird. Dann wird die Carboxylgruppe in 6-Stellung in eine Hydroxylgruppe überführt, worauf die Bildung des Exo-Aldehyds der Formel XXX erfolgt.

Präparat 2

dl-Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd, Acetal mit Äthylenglycol (Formel II: Rj und R2 zusammen = -CH2CH2- -, 'v, = endo) (siehe Schema A).

Eine Lösung von 216 g Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd (siehe Präparat 1), 150 g Äthylenglycol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 1 1 Benzol wird am Rück-fluss gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser (29 ml nach 20 Stunden) wird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen.

Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 0,3 g Na-triumcarbonat behandelt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 3 bis 4 mm und 55 bis 60° C übergehende Fraktion wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das bicyclische Acetal der Formel II in Form eines hellbraunen Öls erhält, Ausbeute 70 g, NMR-Peaks bei 1,1, 1,6 bis 2,9, 3,5 bis 4,2, 4,42 und 5,3 bis 6,0 ó.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel I (XXX), so erhält man das entsprechende Exo-Acetal der Formel II.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Präparat 2 unter Verwendung von Endo- und Exo-Form des Aldehyds der Formel I, jedoch Ersatz des Äthylenglycols durch 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-He-xandiol, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 2,2-Dimethyl-l,3-pro-pandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-methyl-3.5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2-pro-pandiol die entsprechenden Acetale der Formel II.

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Weiterhin erhält man nach der Arbeitsweise von Präparat 2 unter Verwendung der Endo- oder Exo-Form des Aldehyds I und Ersatz des Äthylenglycols durch Methanol, Äthanol, 1-Propanol oder 1-Butanol die entsprechenden Acetale der Formel II.

Präparat 3

dl-tricyclisches Dichlorketon (Formel III: Ri und R2 zusammen = -CH2CH2-, -x, = endo) (siehe Schema A).

Eine Lösung von 56 g des bicyclischen Acetals II gemäss Beispiel 1 und 80 g Triäthylamin in 300 ml Skellysolve B wird unter Rühren am Rückfluss gekocht, wobei im Verlauf von 3 Stunden 100 g Dichloracetylchlorid in Skellysolve B zugetropft werden. Dann wird das Gemisch abgekühlt und Feststoffe werden abfiltriert. Filtrat und Skellysolve-B-Waschlösun-gen werden mit Wasser, 5%iger wässriger Natriumbicarbonat-lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von 91g eines dunkelbraunen Öls erhält. Weitere 13 g werden aus dem Filterkuchen und den wässrigen Waschlösungen gewonnen. Gemäss einer Variante wird das Triäthylamin zu einer Lösung von bicyclischem Acetal und Dichloracetylchlorid zugegeben, oder man setzt das Triäthylamin und Dichloracetylchlorid in gesonderten Lösungen, jedoch gleichzeitig zu einer Lösung des bicyclischen Acetals in Skellysolve B zu.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel II, so erhält man das entsprechende Exo-Dichlorketon der Formel III. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 bei Verwendung der im Anschluss an Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen die entsprechenden Derivate der Formel III.

Präparat 4

dl-tricyclisches Keton (Formel IV : Ra und R2 = Methyl, 'x- = endo).

Eine Lösung von 104 g des gemäss Präparat 3 erhaltenen Dichlorketons III in 1 1 trockenen Methanols wird mit 100 g Ammoniumchlorid und kleinen Portionen Zinkstaub behandelt. Man lässt die Temperatur auf 60° C ansteigen. Nach Zusatz von 200 g Zink wird das Gemisch noch 80 Minuten am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylenchlorid und 5 %iger wässriger Natriumbicarbonat-lösung behandelt und das Gemisch wird filtriert. Die Methylenchloridphase wird mit 5 %iger wässriger Natriumbicarbonat-lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von 56 g eines dunkelbraunen Öls erhält; Infrarotabsorption bei 1760 cm"1.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel III, so erhält man das entsprechende Exo-Keton IV.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 4, jedoch unter Verwendung der im Anschluss an Beispiel 2 genannten Verbindungen der Formel III, die entsprechenden Derivate der Formel IV.

Präparat 5

dl-tricyclisches Lactonacetal (Formel V: R, und R2 = Methyl, = endo) und tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: 60 = endo) (siehe Schema A).

Eine Lösung von 56 g des gemäss Präparat 4 erhaltenen Produkts der Formel IV in 400 ml Methylenchlorid wird mit 40 g Kaliumbicarbonat behandelt und auf 10° C abgekühlt. Dann wird im Verlauf von 40 Minuten eine Lösung von 55 g 65 m-Chlorperbenzoesäure (85%) in 600 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei 10° C 1 Stunde lang gerührt, dann 40 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird mit 5%iger Natriumbicarbo-

11

natlösung, die 60 g Natriumthiosulfat pro Liter enthält, und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 61 g des Acetals V erhält. Ein Teil (58 g) wird an 2 kg Silikagel chromatographiert, welches mit Äthylacetat-Skel- 5 lysolve B (50:50) gepackt ist. Die Eluierung mit 50-50, 70—30 und 80—20 Äthylacetat-Skellysolve B ergibt eine Fraktion von 24,9 g, die gemäss NMR-Spektrum aus einem Gemisch des Dimethylacetals V und des Aldehyds VI besteht. Ein Teil des Gemischs (22,6 g) wird in 100 ml eines 60:40- 10 Ameisensäure-Wasser-Gemischs gelöst und 1 Stunde bei 25° C stehen gelassen. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über 15 Natriumsulfat getrocknet und zu 17,5 g eines braunen Öls eingeengt, welches beim Animpfen kristallisiert. Beim Verreiben der Kristalle mit Benzol erhält man den Aldehyd der For-

615 658

mei VI in kristalliner Form (9,9 g). Eine analysenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran erhalten, Schmelzpunkt 72 bis 74° C (korr.); IR-Absorptionspeaks bei 2740, 1755, 1710, 1695, 1195, 1165, 1020, 955 und 910 cm"1; NMR-Peaks bei 1,8 bis 3,4, 5,0 bis 5,4 und 9,92 ó.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 5, jedoch unter Verwendung des Exo-Lactonacetals IV, so erhält man das entsprechende Exo-Lactonacetal V.

Ebenso erhalt man nach der Arbeitsweise von Präparat 5 bei Verwendung der Exo-Verbindung V den entsprechenden Exo-Lactonaldehyd VI.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 5, jedoch unter Verwendung der im Anschluss an Präparat 4 erwähnten Verbindungen IV, so erhält man die entsprechenden Produkte der Formel V und die entsprechenden Lactonaldehyde VI.

Ein bevorzugter Weg zur Herstellung der Exo-Form des tricyclischen Lactonaldehyds VI wird in Schema H gezeigt.

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Schema H

XXVII

COOR

14

XXXI

0 R.

// /1°

Ç-Ç-Âiî

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14

XXXII

COOK

14

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COOK.

14

:cch

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XXXIII

XXXIV

XXXV

xxxvi

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12

In diesem Schema bedeutet R14 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Diazoessigester wird an eine Doppelbindung von Cyclopentadien angelagert, wobei man ein Exo-Endo-Gemisch des in 6-Stellung durch eine veresterte Carb-oxylgruppe, z. B. eine Methylestergruppe, substituierten Bi-cyclo[3,l,0]hexens der Formel XXXI erhält. Das Exo-Endo-Gemisch wird mit einer Base behandelt, um das Endo-Isomer unter Bildung von weiterem Exo-Isomer zu isomerisieren.

Dann wird das Hexen mit C12C=C=0 umgesetzt, welches in situ aus Dichloracetylchlorid und einem tertiären Amin oder aus Trichloracetylchlorid und Zinkstaub hergestellt worden ist, wobei man das Dichlorketon der Formel XXXII erhält. Anschliessend wird das Dichlorketon wie in Stufe (c) von Schema A reduziert. Das resultierende tricyclische Keton XXXIII wird wie in Stufe (d) von Schema A erläutert in einen Lactonester überführt, das Lacton wird verseift, dann angesäuert, wobei man die Verbindung der Formel XXXV mit einer Carboxylgruppe in 6-Stellung erhält. Die Carboxyl-gruppe wird dann in eine Hydroxymethylgruppe überführt und dann wird der Exo-Aldehyd der Formel XXXVII gebildet.

Präparat 6

dl-Endo-bicyclo[3,1,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd, Acetal mit 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol (Formel II: Ra und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2 —, = endo) (siehe Schema A).

Eine Lösung von 48,6 g Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd der Formel I, 140,4 g 2,2-Dimethyl-l,3-pro-pandiol und 0,45 g Oxalsäure in 0,9 1 Benzol wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser wird durch einen Wasserabscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, dann mit 5 %iger Natriumbicarbonat-lösung und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl (93 g) eingeengt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 0,4 mm bei 88 bis 95° C siedende Fraktion besteht aus der gewünschten Titelverbindung, Ausbeute 57,2 g, Schmelzpunkt 53 bis 55° C, NMR-Peaks bei 0,66,1,2, 3,42, 3,93 und 5,6 Ó; IR-Absorption bei 1595, 1110, 1015, 1005, 990, 965, 915 und 745 cm-1.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 6, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung I, so erhält man das entsprechende Exo-Acetal II.

Präparat 7

dl-tricyclisches Dichlorketon (Formel III: Ri und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2-und -x- = endo) (siehe Schema A).

Nach der Arbeitsweise von Präparat 3 wird die Verbindung II gemäss Präparat 6 in die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 97 bis 100° C überführt, NMR-Peaks bei 0,75, 1.24. 2.43 (Multiplett), 3,42, 3,68 und 3,96 (Dublett) Ó; IR-Absorption bei 3040, 1810, 1115, 1020, 1000, 980, 845 und 740 cm-1.

Präparat 8

dl-tricyclisches Keton (Formel IV: R] und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2—, --v- = endo) (siehe Schema A).

Nach der Arbeitsweise von Präparat 2 wird das Dichlorketon III gemäss Präparat 7 in die Titelverbindung überführt, die ein Öl darstellt, NMR-Peaks bei 0,75, 1,25, 3,0 (Multiplen) und 4,0 (Dublett) ó; IR-Absorption bei 1770 cm-1.

Ferner wird nach dem Verfahren der Präparate 4 und 8, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Exo-Verbindung III, das entsprechende tricyclische Exo-Keton IV gebildet.

Präparat 9

dl-tricyclisches Lactonacetal (Formel V: R, und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2— •-v, = endo) und tricycli-scher Lactonaldehyd (Formel VI: '-v, = endo) (siehe Schema A).

12 g des tricyclischen Ketons IV (Präparat 8) und 6,1 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Methylenchlorid werden auf etwa 10° C abgekühlt. Dann werden 12,3 g m-Chlorperbenzoe-säure (85%-ig) portionsweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 30° C bleibt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und mit 150 ml 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, die 9 g Natriumthiosulfat enthält. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand enthält das Lactonacetal V, NMR-Peaks bei 0,75, 1,23, 3,5 (Quartett), 3,9 (Dublett) und 4,8 (Quartett) ó; IR-Absorption bei 1760 cm-1.

Etwa 4,4 g des Lactonacetals V in 60 ml 88%iger Ameisensäure werden 1 Stunde bei 50° C stehen gelassen. Dann wird die Lösung abgekühlt, mit 60 ml mit Natriumchlorid gesättigter In Natriumhydroxydlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 1 Obiger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Stehen und ergibt das Lactonaldehyd der Formel VI vom Schmelzpunkt 69 bis 73° C, NMR-Peaks bei 5,2 (Multiplett) und 10,0 (Dublett) ò\ IR-Absorption bei 1755 cm-1.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 8, unter Verwendung des entsprechenden Exo-Ketons IV, so erhält man die entsprechenden Produkte V und VI.

Beispiel 1

Trennung des Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxal-dehyds (Formel I: 'x. = endo).

A. 12,3 g Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxalde-hyd I und 16,5 g 1-Ephedrin werden in etwa 150 ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und dann auf —13° C abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2-Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-yl-3,4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin vom Schmelzpunkt 90 bis 92° C erhält. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther, jeweils unter Abkühlen auf —2°C, werden 2,2 g des kristallinen Oxazolidins vom Schmelzpunkt 100 bis 103°C erhalten, das nun, wie aus dem NMR-Spektrum ersichtlich,

im wesentlichen in einer einzigen isomeren Form vorliegt.

1,0 g des umkristallisierten Oxazolidins wird in wenig ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf eine 20-g-Silika-gel-Säule aufgegeben und mit Dichlormethan eluiert. Man verwendet Silikagel für Chromatographierzwecke (Merck) mit einer Teilchengrösse von 0,05 bis 0,2 mm, das etwa 4 bis 5 g Wasser pro 100 g enthält. Das Eluat wird in Fraktionen aufgefangen, und die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und ergeben 360 mg eines Öls. Dieses besteht gemäss NMR-Spektrum aus der gewünschten Verbindung I, dem Endo-bicyclo[3,l,0|hex-2-en-6-carboxal-dehyd, der praktisch frei von Ephedrin ist und im wesentlichen in Form eines einzigen optisch aktiven Isomeren vorliegt. Die Punkte auf der Zirkulardichroismus-Kurve liegen bei /. in nm, 0 :350, O; 322,4, -4 854; 312, -5 683; 302,5, -4 854; 269, O; 250, 2 368; 240, O; und 210, -34 600.

B. Die Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft und ergeben Kristalle, die in Methylenchlorid aufgenommen werden. Die Lösung wird wie oben beschrieben an Silikagel chromatographiert, wobei man die enantiomorphe Verbindung I mit umgekehrter optischer Drehung erhält.

C. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung des isomeren Oxazolidins, welche den Aldehyd mit umgekehrter optischer Drehung wie das genannte Isomer liefert, wird wie folgt durchgeführt: Nach der Methode A wird der racemische Aldehyd mit d-Ephedrin umgesetzt, wobei man das Oxazolidin in den

5

10

15

20

25

30

35

40

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60

65

diastereomeren Formen erhält. Beim Umkristallisieren wird dann das gewünschte Oxazolidin erhalten, das durch Hydrolyse den gewünschten optisch aktiven Aldehyd liefert.

Nach den Verfahren des Beispiels 1 wird der Exo-bicyclo-[3,l,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd I in das Oxazolidin mit d-oder 1-Ephedrin überführt und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.

Beispiel 2

Trennung des Acetal-Ketons (Formel IV: R, und R2 zusammen = -CH2C(CH3)2-CH2 —, ^ = endo).

A. Eine Lösung von 2,35 g des Acetal-Ketons IV gemäss Präparat 8 (Herstellung des Acetals mit 2,2-Dimethyl-l,3-pro-pandiol) und 1,65 g 1-Ephedrin in 15 ml Benzol wird nach Zusatz von einem Tropfen Essigsäure etwa 5V2 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das Wasser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt wird. Dann wird das Benzol abgedampft, wobei das Oxazolidin als Feststoff zurückbleibt, der in Methanol gelöst wird. Beim Abkühlen der Methanollösung erhält man eines der diastereomeren Oxazolidine in einer Ausbeute von 1,57 g, Schmelzpunkt 161 bis 166°C, [a]D25—7,5° (Chloroform). Das Produkt besteht im wesentlichen aus einer einzigen isomeren Form, wie durch das NMR-Spektrum bewiesen; NMR-Peaks bei 0,63 (Dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,95 (Dublett) und 4,94 (Dublett) ò.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird das obige kristalline Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in das optisch aktive Isomer überführt. Die Ausbeute beträgt 0,56 g, Schmelzpunkt 43 bis 47° C, [a]D25 +83° (Chloroform). Diese Verbindung wird als das «Isomer gemäss Beispiel 14a» bezeichnet.

B. Die Mutterlaugen von A werden eingeengt und auf -13° C abgekühlt, wobei man das andere diastereomere Oxazolidin in einer Ausbeute von 1,25 g, Schmelzpunkt 118 bis 130°C, [a]D25 +11,7° (Chloroform), NMR-Peaks bei 0,63 (Dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,99 (Dublett) und 5,00 (Dublett) ó, erhält. Diese Verbindung wird als das «Isomer gemäss Beispiel 14B» bezeichnet. Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein optisch aktives Isomer der Verbindung IV überführt.

C. Die Umsetzung des Isomeren gemäss Beispiel 2B mit d-Ephedrin nach der Vorschrift von Beispiel 2A ergibt das Enantiomorph des Oxazolidins gemäss Beispiel 14A vom Schmelzpunkt 165° C, [a]D2S +7,5° (Chloroform).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das kristallisierte Oxazolidin auf einer Silikagel-Säule in ein optisch aktives Isomer der Verbindung IV überführt, welches identisch ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 2B.

615 658

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird die Exo-Form des Acetalketons IV gemäss Präparat 8 in das Oxazolidin mit d- oder 1-Ephedrin überführt und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.

Die auf obige Weise getrennten Oxazolidine werden durch Kontakt mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, in an sich bekannter Weise zu Oxoverbindung und Ephedrin hydrolysiert (siehe Elderfeld, Heterocyclic Compounds, Bd. 5, S. 394, Wiley, N. Y., 1957). So wird beispielsweise das Oxazolidin aus 1-Ephedrin und dem Acetal-keton IV (Beispiel 2A, 5,0 g) in einer Lösung aus 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Wasser und 5 ml Essigsäure bei etwa 25° C unter Stickstoff gerührt. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck und 25 bis 40° C entfernt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das optisch aktive Acetalketon IV erhält, welches die gleichen Eigenschaften zeigt wie das Produkt gemäss Teil A. Eine weitere Methode zur Hydrolyse des Oxazolidins besteht in der Anwendung einer Säule mit Silikagel und Wasser gemäss Beispiel 13, aus dem die Oxoverbindung auf konventionelle Weise eluiert und isoliert wird.

Beispiel 3

Trennung des tricyclischen Lactonaldehyds (Formel VI: -x, = endo).

A. Eine Lösung von 0,5 g des Endo-Lactonaldehyds VI gemäss Präparat 5 und 0,5 g 1-Ephedrin in 20 ml Benzol wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Di-äthyläther behandelt, wobei man Kristalle aus einem Oxazoli-din-Gemisch erhält. Beim Umkristallisieren des Gemischs aus Methanol wird ein Oxazolidin vom Schmelzpunkt 133,5 bis 134,5° C erhalten. Die Hydrolyse des Oxazolidins an Silikagel nach der Vorschrift von Beispiel 13 ergibt ein optisch aktives Isomer, welches dem Spiegelbild der Formel VI entspricht; dieses Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet und anschliessend als «Isomer gemäss Beispiel 3» bezeichnet.

B. Nach der Methode von Beispiel 3 wird, unter Ersatz des 1-Ephedrins durch d-Ephedrin, das optisch aktive Isomer des Lactonaldehyds VI hergestellt, das nachfolgend als «Isomer gemäss Beispiel 3B» bezeichnet wird.

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird der Exo-Lacton-aldehyd VI in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

S

Claims (10)

615 658

1

XK3

darstellen, worin R3, R4, Rä, R6, R7 und Rs Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R so Phenyl ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt und x die Zahl 0 oder 1 ist, und <-\. die Bindung der Aldehydgruppe bzw. Acetalgruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) das racemische Gemisch der entsprechenden Verbin-55 düngen mit einem optisch aktiven Ephedrin in ein Gemisch aus Oxazolidin-Diastereomeren der Formeln und

V-N j \

CH<

CHi

1

R " "6

1 j

1

r _

I

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das racemische Gemisch aus optisch aktiven chiralen Aldehyden der Forme

/"X/

CHO

OHC

Spiegelebene besteht, worin die Bindung der Aldehydgruppe an den Cy-clopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet.

CH

OK.

•OK,

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Trennung eines racemischen Gemisches chiraler Verbindungen der Formeln v~v/

CHO

Spiegelebene

OMC

Spiegelebene oder

V/' //

-S » /

/"S

OR.

"^UrL,

RjO RpO

Spiegelebene in welchen Formeln

R) und R2 einzelnen Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel

•K.

■R

I5

|'

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das racemische Gemisch aus optisch aktiven, 35 chiralen Aldehyden der Formeln

45

CHO

OHC

Spiegelebene besteht, worin die Bindung der Aldehydgruppe an den Cy-50 clopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das racemische Gemisch aus optisch aktiven, chiralen Ketonen der Formeln

Spiegelebene

615 658

3

615 658

überführt.

b) mindestens ein entsprechendes Oxazolidin-Diastereo-mer aus dem Gemisch abtrennt,

c) dieses Oxazolidin-Diastereomere hydrolysierte unter Bildung der freien, optisch aktiven, isomeren Verbindung und d) die so erhaltene optisch aktive, isomere Verbindung isoliert.

4

besteht, worin Ri und R2 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Bindung der Acetalgruppe an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet.

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R2 zusammen den Rest-CH2-C(CH3)2-CH2— bilden.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das racemische Gemisch mit d-Ephedrin umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das racemische Gemisch mit 1-Ephedrin umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abtrennung durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropyläther erfolgt.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-5 net, dass die Abtrennung durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol erfolgt.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Wasser und einem Säureka-

10 talysator oder mit Wasser in Gegenwart von Silikagel durchgeführt wird.