CH616154A5

CH616154A5 -

Info

Publication number: CH616154A5
Application number: CH568375A
Authority: CH
Inventors: Ricardo Granados Jarque; Juan Bosch Cartes; Jorge Canals Cabiro; Cristobal Martinez Roldan; Fernando Rabadan Peinado
Original assignee: Made Labor Sa
Priority date: 1975-02-20
Filing date: 1975-05-02
Publication date: 1980-03-14
Also published as: SU596164A3; SU625604A3; JPS51100083A; ATA334675A; ES434904A1; DE2518516B2; JPS531272B2; AT345287B; AU8074475A; AR209605A1; DE2518516A1; US4029799A; SE7505052L; FR2301251A1; CA1058184A; FR2301251B1; AU475158B2; BE828351A; DE2518516C3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridin mit der Formel (I)

Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-äthoxy-methan der Formel (III)

5

10

15

20

25

30

35

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65

3

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CH,0

sowie des Essigsäureesters von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4--dimethyl-2-pyridyI)-carbinol der Formel (IV)

Zum Stand der Technik bezüglich der Umsetzung von Methoxyphenylverbindungen wird beispielsweise verwiesen auf Abhandlungen von Clarks (Journal of American Chemical Society, Band 31, Seiten 585-589) und von Wagner et al 5 (Synthetic Organic Chemistry, 1956, Seite 484, John Wiley & Sons, Inc.).

(III) Die Verfahren zur Herstellung der vorstehenden Verbindungen (I), (IV) und (III) sind erfindungsgemäss gekennzeichnet gemäss den Ansprüchen 1 bzw. 2 bzw. 3. Wie ermittelt io wurde, sind die neuen Verbindungen (I), (II) und (III) vorteilhaft pharmakologisch als Analgetika wirksam.

Die Verfahren können bevorzugt in nachfolgender Weise durchgeführt werden:

Einer Lösung von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-15 -2-pyridyl)-carbinol der Formel (II)

20

(IV)

(II)

25

in wasserfreiem Benzol setzt man Thionylchlorid zu, während 30 man die Temperatur unter 20°C hält, und hierbei als Zwischenprodukt 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyri-dyl)-methanchlorid erhält, das man mit Zinkpulver und Salzsäure reduziert. Nachdem man das erhaltene Gemisch alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und eingeengt hat, er-35 hält man 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridin (I) in fester Form, das aus Äther umkristallisiert wird.

SOCI

zn + HCl

V

CH^0 ™ M

\/VCHV»

CHjO ! CHj

CH^O CH^

(I)

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4

Andererseits führt die Reduktion des vorher als Zwischenprodukts erhaltenen Chlorids mit Zink und Eisessig nach dem Alkalischmachen und nach Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel zum Benzylpyridin (I), das mit dem Essigsäureester von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl--2-pyridyl)-carbinol (IV) verunreinigt ist der Umsetzung der Essigsäure mit dem als Zwischenprodukt gebildeten 3,4,5--Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)methan entsteht:

OH

(II)

( IT)

Abschliessend führt die Behandlung des vorstehend genannten Chlorids in absolutem Äthanol zum 3,4,5-Tri-methoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-äthoxymethan (III) in Form des Hydrochlorids, das durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethyl-pyridin (l)

Man löst 41,4 g 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl--2-pyridyl)-carbinol (II) in 180 ml wasserfreiem Benzol und gibt zur Lösung eine Lösung von 10,8 ml Thionylchlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol, während man die Temperatur unter 20°C hält. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und macht mit einer wässrigen 25%igen Natriumhydroxydlösung alkalisch. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft, wobei 38,8 g eines rötlichen Rückstandes erhalten werden, der in 300 ml 2n-Salzsäure gelöst wird. Dieser Lösung werden langsam 30 g Zinkpulver zugesetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Danach wird das Gemisch der Abkühlung überlassen und dann mit einer 20%igen Natriumhydroxydlösung bis zu einem pH-Wert im stark basischen Bereich versetzt. Das Gemisch wird mehrmals mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden einmal über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 18 g (Ausbeute 50%) eines Feststoffs erhalten werden, der nach Umkristallisation aus Äther einen Schmelzpunkt von 105-107°C hat.

45 Elementaranalyse für C17H21N03

berechnet: gefunden:

C 71,05 C 70,96

H 7,35 H 7,50

N 4,87 N 4,81

Beispiel 2

50 Herstellung von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl--2-pyridyl)-äthoxymethan (HI)

Man löst 6,9 g 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2--pyridyl)-carbinol (II) in 30 ml wasserfreiem Benzol und gibt 55 zur Lösung eine Lösung von 1,8 ml Thionylchlorid in 10 ml wasserfreiem Benzol, während man die Temperatur unter 20°C hält. Man rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und macht mit einer 25% igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch. Man trocknet und dampft 60 die organische Schicht ein, wobei man 6,6 g eines rötlichen Rückstandes erhält, den man in Gegenwart von 250 ml absolutem Äthanol 6 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels digeriert man den erhaltenen Rückstand mit wasserfreiem Aceton, wobei sich eine 65 weisse Fällung bildet, die man aus wasserfreiem Aceton-Äther umkristallisiert. Hierbei erhält man 3,4 g (Ausbeute 40%) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 188 bis 191°C.

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Elementaranalyse für C19H25N04HC1:

TABELLE A

berechnet: gefunden:

C 62,04 C 62,06

H H

7,07 7,33

N 3,81 N 3,67

Cl 9,66 Cl 9,86

Beispiel 3

Herstellung des Essigsäureesters von 3,4,5-Trimethoxy-phenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol (IV)

Man löst 5 g 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2--pyridyl)-carbinol (II) in 25 ml wasserfreiem Benzol und gibt zur Lösung eine Lösung von 1,3 ml Thionylchlorid in 5 ml Benzol, während man die Temperatur unter 20°C hält. Man rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und macht mit einer wässrigen 25% igen Natriumhydroxydlösung alkalisch. Man trocknet und dampft die organische Schicht ein, wobei man 5,4 g eines rötlichen Rückstandes erhält, den man 15 Stunden in Gegenwart von 150 ml Eisessig am Rückflusskühler erhitzt. Man destilliert die Essigsäure unter vermindertem Druck ab und macht den erhaltenen Rückstand mit 25%igem Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Äther. Man trocknet und dampft die organische Schicht zur Trockene ein und reinigt durch Destillation, wobei man ein Öl erhält, das kristallisiert, wenn es in Äther gelöst wird (3,7 g, Ausbeute 65%). Das Produkt wird als die gewünschte Verbindung (IV) identifiziert. Eine Analysenprobe hat einen Schmelzpunkt von 108-111°C (Aceton-Äther). Elementaranalyse für C19H23NO5:

berechnet C 66,07 H 6,71 N 4,06 gefunden: C 66,18 H 6,88 N 3,94

Pharmakologischer Teil Produkt: 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridin (I)

Als Vergleichsprodukt wurde Dextropropoxypheno verwendet.

A. Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an I.C.R. Swiss-Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 24 ± 2 g ermittelt. Die Verbindungen wurden intraperitoneal (i.p.) verabreicht. Die akute Toxizität wurde nach der Lichfield-Wil-coxon-Methode berechnet. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle A genannt.

Verbindungen

Letaldosis 50 (LD50)

5 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3,4-

-dimethylpyridin (I)

250 mg/kg

Dextropropoxypheno

140 mg/kg

10

B. Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung von 2-(3,4,5-Trimethoxyben-zyl)-3,4-dimethylpyridin (I) wurde an weiblichen I.C.R.-Swiss-Albinomäusen mit einem Gewicht von 24 ± 2 g er-ls mittelt. Hierzu wurde der Heizplattentest (Hot Plate Test) bei 55°C angewandt. Vier Gruppen von je 10 Mäusen wurden verwendet. Die Gruppen wurden nach dem folgenden Schema verteilt:

Gruppe 1: Vergleichsgruppe, 0,2 ml destilliertes Wasser 20 Gruppe 2: Verbindung (I), 0,2 ml einer Lösung von 3 mg/ml Gruppe 3: Verbindung (I), 0,2 ml einer Lösung von 6 mg/ml Gruppe 4: Dextropropoxypheno, 0,2 ml einer Lösung von 6 mg/ml.

Die Verbindungen wurden intraperitoneal injiziert und 25 die Messungen der analgetischen Wirkung 30 Minuten nach der Injektion vorgenommen. Ermittelt wurde die Zeit, die das Tier wartet, bis es von der Heizplatte hochspringt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle B genannt.

30

TABELLE B

Verbindung

Dosis mg/kg

Zeit bis zum Hochspingen, Sek.*

Bewertungsgrad

Kontrolle

—

77 ± 9,272

—

Verbindung I

25

77 ± 8,203

N. S.

Verbindung I

50

133,5 ± 12,581

p < 0,05

D-Propoxypheno

50

102,4 ± 10,302

p < 0,05

* Mittelwerte ± Standardfehler

Die Werte zeigen, dass 2-(3,4,5-Trimetmoxybenzyl)-3,4-45 -dimethylpyridin (I) bei gleicher Dosis eine stärkere analgetische Wirkung hat als Dextropropoxypheno und ausserdem weniger giftig ist. 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethyl-pyridin (I) hat einen höheren therapeutischen Index als Dextropropoxypheno.

v

Claims

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2. Verfahren zur Herstellung des Essigsäureesters von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol der Formel (IV)

Q

O-C-CH^.

CH

CH-,

CH

dadurch gekennzeichnet, dass man in einer ersten Synthesestufe 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbi-nol (II) mit Thionylchlorid bei einer Temperatur unter 20°C umsetzt und anschliessend das hierbei als Zwischenprodukt gebildete Chlorid mit Zink in Essigsäure als saurem Medium reduziert und hierdurch 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3,4-di-methylpyridin (I) gleichzeitig mit der Verbindung (IV) erhält.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-3,4-dimethylpyridin der Formel (I)

CH'

CH

dadurch gekennzeichnet, dass man in einer ersten Synthesestufe 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbi-nol der Formel (II)

OH

CH

CH

CH

mit Thionylchlorid bei einer Temperatur unter 20°C umsetzt und anschliessend das hierbei als Zwischenprodukt gebildete Chlorid mit Zink in Salzsäure als saurem Medium reduziert und hierdurch die Verbindung (I) in reiner Form erhält.
3. Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxyphe-nyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-äthoxymethan der Formel (III)

CH,

CH

dadurch gekennzeichnet, dass man in einer ersten Synthesestufe 3,4,5 -Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbi-nol (II) mit Thionylchlorid bei einer Temperatur unter 20°C umsetzt und anschliessend das hierbei als Zwischenprodukt gebildete Chlorid in Äthanol auflöst, wobei man die Verbindung (III) in Form des Hydrochlorids erhält.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren die Additionssalze der Verbindung (I), hergestellt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren die Additionssalze der Verbindung (IV) hergestellt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren die Additionssalze der Verbindung (III) hergestellt werden.
7. 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridin (I), hergestellt nach dem Verfahren des Anspruchs 1.
8. Essigsäureester von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-di-methyl-2-pyridyl)-carbinol (IV), hergestellt nach dem Verfahren des Anspruchs 2.
9. 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)--äthoxymethan (III), hergestellt nach dem Verfahren des Anspruchs 3.