CH616157A5

CH616157A5 -

Info

Publication number: CH616157A5
Application number: CH794275A
Authority: CH
Inventors: Robert John Gyurik; Vassilios John Theodorides
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1974-06-19
Filing date: 1975-06-18
Publication date: 1980-03-14
Also published as: YU39322B; NO142813B; NO142813C; IL47465A; DK266175A; IE41379B1; FI59247C; DK135716C; AU8199575A; ES438452A1; NL170144B; ZA753236B; BE830203A; US3915986A; NL7507190A; LU72740A1; KE3014A; DD118089A5; JPS609488B2; PL99359B1

Description

Die Erfindung betrifft somit Verfahren zum Herstellen des neuen 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethyl-esters. Diese Verfahren sind in den Ansprüchen 1 und 6 definiert.

Nachstehend werden Untersuchungen an Schafen wiedergegeben, die die überraschende Wirkung der 5-Propylthio-Verbindung im Vergleich zur entsprechenden 5-Propoxy-Verbindung (Oxybendazol) und/oder der 5-Methylthio-Ver-bindung erläutern, die aus der US-PS 3 574 845 bekannt sind.

31 empfindliche Schafe wurden oral mit 66 mg/kg Körpergewicht Thiabendazol und sodann mit 7,5 mg/kg Körpergewicht Levamisol behandelt, um die Tiere von Nematoden zu befreien. Die Untersuchung der Fäces der Tiere ergab, dass

519

16,0

5100

3040

102

so 536

15,9

9850

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297

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20,6

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281

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16,2

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3300

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138

512

18,9

4630

5090

149

35

Mittelwert

4953

4303

173

5-Propyloxy-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester 15 mg/kg

40

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15,5

110

2610 137

534

21,9

0

100 284

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23,4

220

590 60

515

19,3

10

230 277

523

13,8

Todesfall, keine Isolierung

von Würmern

Mittelwert

85

883 190

prozent. Verminderung 98,3

79,5

0

50

5-Methylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester 5 mg/kg

513 22,6 3760 5350 109

517 15,6 1100 5850 400

541 13,6 2600 240 300

Mittelwert 2487 3813 270

55 prozent. Verminderung 49,8 11,4 0

5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester 2,5 mg/kg

60

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2

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27,3

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720

189

528

27,6

0

10

115

Mittelwert

198

263

84

izent. Verminderung

96,0

93,9

51,4

3

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TABELLE I (Fortsetzung)

Schaf

Nr. Körper- isolierte Würmer

Kontroll- gewicht, kg Haemonchus Nematodirus Dictyocaulus gruppe

5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester 5 mg/kg

543

20,3

140

1410

63

535

16,8

0

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19,1

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520

18,7

10

0

21

514

19,5

80

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0

533

17,0

0

19

Mittelwert

63

238

29

prozent. Verminderung

98,7

94,5

83,2

5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester 10 mg/kg

529

23,7

10

30

34

526

14,4

0

511

21,6

0

17

525

24,7

0

542

22,3

10

0

Mittelwert

4

6

10

prozent. Verminderung

99,9

94,2

Aus den Werten für die isolierten Würmer ergibt sich,

dass die Propyloxy-Verbindung bei einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht keine Wirkung gegenüber dem Lungenwurm Dictyocaulus und eine 98prozentige bzw. 80prozentige Wirkung gegenüber Haemonchus und Nematodirus zeigt. Die Metiiylthio-Verbindung zeigt bei einer Dosis von 5 mg/kg eine sehr geringe Aktivität gegenüber den gastrointestinalen Würmern und keine Aktivität gegenüber Lungenwürmern. Die Propylthio-Verbindung zeigt eine extrem hohe Wirkung gegenüber Haemonchus und Nematodirus bei allen Dosen. Gegenüber Lungenwürmern zeigt sie eine Aktivität von 51,4% bei einer Dosis von 2,5 mg/kg, 83,2% bei 5 mg/kg und 94,2% bei 10 mg/kg.

Frühere Untersuchungen bei Schafen, denen 10 mg/kg der Propylthio-Verbindung als 5prozentige Suspension in Carboxymethylcelluloselösung oral verabfolgt wurden, ergaben eine lOOprozentige Ausmerzung von Dictyocaulus filaria. Eine ähnliche Applikation bei einer Dosis von 5 mg/ kg zur Bekämpfung von Nematodirus spathiger bei Schafen ergab eine 99,5prozentige Verminderung im Vergleich zu einer Verminderung von 89 % bei Thiabendazol (50 mg/kg) und 98prozentige Verminderung bei Levamisol (7,5 mg/kg). Eine ähnliche Verabfolgung einer Dosis von 5 mg/kg bei Schafen zur Bekämpfung von Haemonchus contortus ergab eine lOOprozentige Ausmerzung der Eier und eine 99,7pro-zentige Verminderung der Wurmzahl im Vergleich zu einem Wert von 65,8% und 84,2% bei Thiabendazol (50 mg/kg). Bei einer 0,05prozentigen Diät zur Bekämpfung der Wirtswechselstufen von Ascaris suum in Mäusen wurde die mittlere Lungenläsion auf einen Wert von 1,5 vermindert gegenüber infizierten Kontrolltieren mit einem Wert von 2,7. Bei der Propylthio-Verbindung wurden keine Todesfälle beobachtet, während bei den infizierten Kontrolltieren von 10 Tieren nur 3 überlebten. Bei einem anderen Versuch wurden 4 Schafe mit einer lOprozentigen Suspension der Propyloxy-Verbindung in einer Dosis von 30 mg/kg oral behandelt. Gegenüber Dictyocaulus (Lungenwürmer) wurde keine Wirkung beobachtet.

Aus den Werten ergibt sich, dass 5-Propylthio-2-benz-imidazolcarbaminsäuremethylester gegenüber Würmern an zwei verschiedenen Stellen eine Aktivität entfaltet, nämlich im Gastrointestinaltrakt und in den Lungen.

Der 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethyl-ester wird erfindungsgemäss durch Umsetzen von Carbomethoxycyanamid mit 4-Propylthio-o-phenylendiamin oder dessen Salz hergestellt. Gewöhnlich wird die Umsetzung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, in welchem die Reaktionsteilnehmer löslich sind. Vorzugsweise wird wässriges Aceton, Wasser, ein Gemisch von Pyridin und Wasser, Äthanol oder ein Gemisch verschiedener wassermischbarer Lösungsmittel verwendet. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann dem Reaktionsgemisch eine Base zugesetzt werden.

Gemäss einem Alternativverfahren wird das 4-Propylthio--o-phenylendiamin mit Bromcyan kondensiert und das erhaltene 2-Amino-5-propylthiobenzimidazol mit Chlorameisensäuremethylester umgesetzt. Diese Umsetzung ist die gleiche Reaktion, wie sie vorstehend beschrieben ist, sie wird lediglich in zwei gesonderten Stufen durchgeführt.

Das Beispiel erläutert die Herstellung des 5-Propylthio--2-benzimidazolcarbaminsäuremethylesters.

Beispiel

Ein Gemisch von 6,65 g 3-Chlor-6-nitroacetanilid, 3,2 ml Propylmercaptan, 5,6 g 50prozentiger Natronlauge u. 100 ml Wasser wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene 2-Nitro-5-propylthio-anilin abfiltriert und zunächst aus Äthanol und sodann aus einem Gemisch von Hexan und Diäthyläther umkristallisiert. F. 69,5 bis 71,5°C.

2,5 g der erhaltenen Verbindung werden in einer Lösung von 1,9 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Äthanol in Gegenwart von 5prozentigem Palladium-auf-Holzkohle-Ka-talysator hydriert. Es wird das 4-Propylthio-o-phenylen-diamin-hydrochlorid erhalten.

Ein Gemisch von 1,9 g Cyanamid, 2,2 g Chlorameisensäuremethylester, 3,5 ml Wasser und 3 ml Aceton wird innerhalb 45 Minuten bei einer Temperatur unter 10°C mit einem Gemisch von 2,5 ml 50prozentiger Natronlauge in 5 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert steigt auf 6,5 an. Sodann wird eine Lösung des Diamins in äquivalenter Menge in 100 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird auf etwa 85°C erhitzt, bis leicht verdampf bare Lösungsmittel abdestilliert sind. Sodann wird das Gemisch bei dieser Temperatur innerhalb 30 Minuten mit etwas Wasser versetzt. Der ausgefällte 5-Pro-pylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester wird abfiltriert und gewaschen. Es werden farblose Kristalle vom F. 208 bis 210°C erhalten.

Die neue Verbindung kann Tieren, wie Schweinen, Schafen, Rindern oder Pferden, oder Haustieren, die von gastrointestinalen Parasiten und Lungenwürmern befallen sind, in üblichen Darreichungsformen, z.B. als Bolus oder Trank, oral appliziert werden. Diese Darreichungsformen können neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Calciumphosphat, Maisstärke, Talcum, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Terra alba, Tragacanth, Natriumlauryl-sulfat und Wasser. Die neue Verbindung hat eine niedrige akute Toxizität und zeichnet sich durch eine breitspektrale Wirkung gegenüber den verschiedensten gastrointestinalen Parasiten aus, die in Warmblütern vorkommen, und zwar sowohl gegenüber den geschlechtsreifen als auch gegenüber

5

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15

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35

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den Larvenstadien. Die Verbindung kann auch zur prophylaktischen Behandlung eingesetzt werden.

Arzneimittel, die diese neue Verbindung enthalten, können Widerkäuern, insbesondere Rindern und Schafen, auch zur Bekämpfung von Bandwürmern (Cestoden) verabfolgt werden. Beispielsweise wurde bei Schafen bei einer einmaligen Applikation von 10 bzw. 15 mg/kg eine vollständige Eliminierung von Moniezia und Avitellina erreicht. Bei einer Dosis von 50 mg/kg wurde eine lOOprozentige Eliminierung der Parasiten bei Schafen erreicht, die künstlich mit 300 5 Metacercarien vom grossen Leberegel (Fasciola hepatica) infiziert worden waren.

v

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Propylthio-2-benz-imidazolcarbaminsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbomethoxycyanamid mit 4-Propylthio-o-phe-nylendiamin oder dessen Salz umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbomethoxycyanamid mit 4-Propylthio-o-pheny-lendiamin umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem sauren Medium durchführt.
4. Verfahren zum Herstellen von 5-Propylthio-2-benz-imidazolcarbaminsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyanamid und Chlorameisensäuremethylester zu Carbomethoxycyanamid umsetzt und dieses hierauf mit 4-Pro-pylthio-o-phenylendiamin oder einem Salz davon reagieren lässt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erste Umsetzung unter Erwärmen in wässrigem Aceton als Lösungsmittel durchführt.
6. Verfahren zum Herstellen von 5-Propylthio-2-benz-imidazolcarbaminsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst Bromcyan mit 4-Propylthio-o-phenylen-diamin kondensiert und das erhaltene 2-Amino-5-propylthio-benzimidazol mit Chlorameisensäuremethylester umsetzt.

sie wurmfrei sind. Die Tiere wurden in sauberen Ställen gehalten und mit Alfalfa-Presslingen und Wasser ad libitum gefüttert. Jedes Schaf wird sodann oral mit Parasiten im Larvenstadium wie folgt infiziert:

j Haemonchus 5000/Tier während 2 Tagen

Nematodirus 3500/Tier während 2 Tagen

Dictyocaulus 600/Tier während 2 Tagen.

10 Die Larven wurden von Coprokulturen von Donor-Tieren gewonnen, die mit diesen Parasiten monospezifisch infiziert waren.

Am 24. Tag wurden nach der modifizierten Methode von Stoll die Eier gezählt, um das Ausmass der Infektion zu be-15 stimmen. Aus dem Kot wurden nach der Methode von Baer-mann Dictyocaulus-Larven isoliert. Die infizierten Schafe wurden in Kontrollgruppen und behandelte Gruppen unterteilt. Die Tiere wurden getötet und nach üblichen Methoden der Helminthologie untersucht. Es wurden folgende Ergeb-20 nisse erhalten.

TABELLE I

Schaf

25 Nr. Körper- isolierte Würmer

Kontroll- gewicht, kg Haemonchus Nematodirus Dictyocaulus gruppe

In der US-PS 3 574 845 ist eine grosse Anzahl von Benz-imidazolylcarbaminsäureestern in der in Spalte 1 angegebenen allgemeinen Formel I beschrieben, in der R ein Wasserstoffatom, R' einen niederen Alkylrest, X und X' Sauerstoffatome, Y ein Wasserstoffatom und Z einen niederen Alkyl-thiorest bedeutet. Die niederen Alkylreste können 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Eine bevorzugte Gruppe der in der US-PS 3 574 845 beschriebenen Verbindungen umfasst keine Verbindungen, die niedere Alkylthioreste enthalten. Speziell beschrieben ist das 5-Methylthio-2-carbäthoxyamino-benzimidazol und das 5-Methoxy-2-carbäthoxyaminobenz-imidazol. Diese Verbindungen sind als wirksame Anthel-mintica zur Bekämpfung von im Magen-Darm-Trakt von Warmblütern vorkommenden Parasiten beschrieben.

Überraschenderweise wurde festgestellt, das 5-Propyl-thio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester sich durch eine besonders hohe Aktivität gegenüber Parasiten des Magen-Darmtraktes sowie auch gegenüber Lungenwürmern auszeichnen. Diese Parasiten gehören zur Familie der Dictyo-caulidae, Metastrongylidae, Prostostrongylidae und Filaroidi-dae. Schafe, Rinder und Pferde werden insbesondere von der Gattung Dictyocaulus befallen. Diese Parasiten sind besonders resistent gegen übliche Wurmmittel. Metastrongylus-Ar-ten kommen vor allem in Schweinen, Protostrongylus-Arten in Schafen und Ziegen und Filaroiden in Katzen und Hunden vor. Bestimmte Lungenwürmer sind Vektoren für Influenzavirus bei Schweinen.