CH616161A5

CH616161A5 -

Info

Publication number: CH616161A5
Application number: CH158177A
Authority: CH
Inventors: Michel Barreau; Claude Cotrel; Claude Jeanmart
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1976-02-10
Filing date: 1977-02-09
Publication date: 1980-03-14
Also published as: JPS625912B2; SU837324A3; AU505778B2; DE2705582A1; DE2705582B2; IE44462B1; ES458019A1; PH12622A; AT349029B; AU2213977A; US4104386A; AR220892A1; ATA90177A; NL7701103A; ATA71978A; DK55677A; EG13192A; NL175823B; SE7701459L; DE2705582C3

Description

La présente invention concerne la préparation de nouveaux dérivés du dithiole-1,2 de formule générale:

Het-/ V g

(I)

= S

Dans la formule générale (I), Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 ou -5 éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoyla-mino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus selon l'une des méthodes suivantes:

1) par action du pentasulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule générale:

ss

CH3-COOR

(in)

dans laquelle R est défini comme précédemment sur un composé hétérocyclique de formule générale:

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Het—COORi

(IV)

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dans laquelle Het est défini comme précédemment et Ri représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.

La réaction s'effectue généralement dans les conditions habituelles de la réaction de Claisen pour la préparation des ß-cétoesters. Plus particulièrement, la condensation peut être effectuée à une température comprise entre 10 et 100°C en présence d'un alcoolate tel que l'éthylate de sodium et en opérant éventuellement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes) en éliminant l'alcool formé au cours de la réaction par distillation. Il est aussi possible d'effectuer la condensation en opérant en présence d'hydrure de sodium dans l'éther éthylique.

Le composé hétérocyclique de formule générale (IV) peut être obtenu par application de la méthode décrite par W. S. Leanza et Coll., J. Amer. Chem. Soc., 75, 4086 (1953) lorsque Het représente un radical pyridazinyl ou par application de la méthode décrite par J. L. Wong, J. Org. Chem., 30, 2398 (1965) lorsque Het représente un radical pyrimidinyl.

2) Par action du pentasulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule générale:

Het—CO —CH = C

S-R'

(V)

dans laquelle Het est défini comme précédemment et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone.

Généralement la réaction s'effectue dans un solvant inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore (benzène, toluène, xylènes, chlorobenzène), à une température comprise entre 50 et 200°C.

Le composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin peut être obtenu par action du sulfure de carbone en présence d'un alcoolate alcalin sur un composé hétérocyclique de formule générale:

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Het-CO-CHs

(VI)

Het — CO — CH2 — COOR

(II)

dans laquelle Het est défini comme précédemment.

Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le benzène ou le toluène à une température comprise entre —20 et + 100°C.

Le composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome d'hydro

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gène peut être obtenu à partir d'un composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin par hydrolyse en milieu acide.

Généralement, on utilise l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à une température voisine de 20°C.

Le composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone peut être obtenu, lorsque les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par action d'un ester réactif de formule générale:

R"-Z (VII)

dans laquelle R" représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Z représente un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, ou bien lorsque les symboles R' forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, par action d'un diester réactif de formule générale:

Z-A-Z (VIII)

dans laquelle les symboles Z sont définis comme précédemment et A représente un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, sur un composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin, éventuellement préparé in situ.

La réaction est généralement effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol) ou un hydrocarbure aromatique (benzène) à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Le produit de formule générale (VI) peut être préparé par application de la méthode décrite par Takenari Nakagome et R. N. Castle, J. Het. Chem., 5, 379 (1968) lorsque Het représente un radical pyridazinyl ou selon la méthode décrite par M. Robba, Ann. Chim. (Paris), 5,380-414 (1960) ou par F. Zymalkowski et E. Reimann, Arch. Pharm., 299, 362-7 (1966) lorsque Het représente un radical pyrimidinyl.

Lors de l'action du pentasulfure de phosphore sur un produit de formule générale (II) ou sur un produit de formule générale (V) dans lesquelles Het représente un radical pyrida-zinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 ou -5 substitué en a d'un atome d'azote par un radical alcoxy, il peut se former, à côté du produit de formule générale (I) dans laquelle Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 ou -5 substitué en a d'un atome d'azote par un radical alcoxy, un produit de formule générale (I) dans laquelle Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 ou -5 substitué en a d'un atome d'azote par un radical mercapto.

Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la Chromatographie.

Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens. Ils ont par ailleurs une faible toxicité: par voie orale, chez la souris, la dose létale 50% (DL50) est supérieure à 400 mg/kg. D'un intérêt tout particulier est le produit de formule générale (I) pour lequel Het représente un radical pyridazinyl-3: son activité antibilhar-zienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma man-soni à des doses comprises entre 20 et 70 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale et à des doses comprises entre 10 et 30 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie sous-cutanée et chez le singe [Maccaca mulatta (var. rhésus)] à des doses voisines de 10 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale ou sous-cutanée.

Les autres produits de formule générale (I) présentent à un degré moindre les mêmes propriétés.

Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Exemple 1

Une suspension de 47,2 g de pentasulfure de phosphore et de 36 g de (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 360 cm3 de toluène est chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 110°C. Après refroidissement à une température voisine de 40°C, on ajoute à la suspension obtenue 360 cm3 de chlorure de méthylène et 360 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution est agitée pendant 12 heures à une température voisine de 20°C et le résidu solide est séparé par filtration. La phase aqueuse est décantée et lavée avec 360 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite.

Le résidu obtenu est ensuite dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est filtrée sur 420 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue ensuite avec 1400 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 2700 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est lavé avec 4 fois 25 cm3 de sulfure de carbone, puis 2 fois 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après recristallisation dans 800 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on obtient 2,7 g de (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 250°C.

Le (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant une solution de 93,5 g d'acétate d'éthyle et de 95,4 g de (pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle dans 200 cm3 de toluène anhydre à une suspension de 67 g d'éthy-late de sodium sec dans 350 cm3 de toluène anhydre, à une température voisine de 25°C. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 18 heures à une température voisine de 90°C. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute 3500 cm3 d'eau à la suspension. La phase aqueuse est décantée, lavée par 1000 cm3 d'éther et acidifiée par 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. L'huile qui s'inso-lubilise est extraite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène, puis on décante la phase aqueuse et la lave avec 4 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 86,8 g de (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'huile brune.

Le pyridazinyl-3 carboxylate d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par W. J. Laenza, M. J. Becker et E. F. Rogers, J. Am. Chem. Soc., 75,4086 (1953).

Exemple 2

A une suspension de 2,34 g de pentasulfure de phosphore dans 20 cm3 de toluène chauffée au reflux on ajoute en 8 minutes 1,456 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle en solution dans 9 cm3 de toluène. Le chauffage à reflux est poursuivi pendant 38 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le produit insoluble est séparé par filtration puis il est ensuite agité pendant 30 minutes avec un mélange de 50 cm3 de chlorure de méthylène, 10 cm3 d'eau distillée et 10 cm3 d'ammoniaque (d = 0,92). La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 20 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par décantation avec 10 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous s

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pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 16 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est filtrée sur 16 g de gel de silice contenus dans une colonne de 1,6 cm de diamètre. On élue avec 144 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 48 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,11 g de (méthyl-6-pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 242°C.

Le (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant en 5 minutes, à une température voisine de 25 °C, une solution de 5,5 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle dans 29 cm3 d'acétate d'éthyle à une suspension de 3,55 g de tertiobutylate de sodium dans 60 cm3 de toluène anhydre. On agite encore pendant une heure à une température voisine de 20 °C et le mélange réactionnel est versé dans 260 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation et lavée avec 40 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses réunies sont lavées avec 100 cm3 d'éther éthylique, acidifiées avec 6 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N, puis extraites avec 100 cm3 puis 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu est agité avec 20 cm3 d'éther éthylique. L'insoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 5 cm3 d'éther éthylique. Les filtrats réunis sont évaporés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,9 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle fondant à 79°C.

Le (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut être préparé en chauffant au reflux pendant 17 heures une suspension de 13,8 g d'acide (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylique dans 50 cm3 d'éthanol, 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 10,6 g d'acide méthanesulfonique pur. Après refroidissement à une température voisine de 20°C on ajoute au mélange réactionnel 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 3 fois 70 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont lavées par décantation avec 30 cm3 d'eau distillée et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 14 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

L'acide (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylique peut être préparé en chauffant au reflux pendant 1 heure une solution de 68,9 g de cyano-3 méthyl-6 pyridazine dans un mélange de 865 cm3 d'eau distillée, 290 cm3 de soude 10 N et 380 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à une température voisine de 20°C on ajoute au mélange réactionnel 250 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. Après concentration à sec sous pression réduite, on ajoute au résidu obtenu 1400 cm3 d'éthanol et on agite la suspension pendant 70 minutes à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble est ensuite séparé par filtration et lavé avec 3 fois 100 cm3 d'éthanol. Les filtrats réunis sont évaporés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 70 g d'acide (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylique fondant à 174°C avec décomposition.

La cyano-3 méthyl-6 pyridazine peut être préparée selon la méthode décrite par Masaru Ogata, Chem. Pharm. Bull., 11, 1511 (1963).

Exemple 3

On chauffe pendant 1 heure à une température voisine de 105°C une suspension de 28 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3 )-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 44,4 g de pentasulfure de phosphore dans 590 cm3 de toluène. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, l'insoluble est séparé par filtration, puis agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C avec 350 cm3 de chloroforme, 200 cm3 d'ammoniaque (d = 0,92) et 200 cm3 d'eau distillée. Après avoir séparé l'insoluble par filtration, la phase aqueuse est décantée et lavée avec 3 fois 100 cm3 de chloroforme. Les fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et filtré sur 210 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre. On élue ensuite avec 2000 cm3 de chlorure de méthylène. Cet éluat est rejeté. On élue enfin avec 1750 cm3 de chloroforme. L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, après recristallisation du résidu dans 120 cm3 de dichloro-1,2 éthane 0,82 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 272°C.

Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être obtenu en ajoutant, en 10 minutes, à une température voisine de 30°C, une solution de 39 g de (dimé-thylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle et de 35,2 g d'acétate d'éthyle dans 480 cm3 de toluène anhydre, à une suspension de 38,4 g de tertiobutylate de sodium dans 350 cm3 de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 60 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 35 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et 600 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 39,7 g de (diméthylamino-6 pyrida-zinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut être obtenu en chauffant à une température voisine de 70°C pendant 4,5 heures une suspension de 52,7 g de cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine dans un mélange de 600 cm3 d'eau distillée, 200 cm3 de soude 10 N et 400 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à une température voisine de 20°C on ajoute au mélange réactionnel 200 cm3 de chlorure de méthylène et on laisse reposer pendant 12 heures à une température voisine de 20°C. La phase aqueuse est séparée par décantation, acidifiée par addition de 150 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et évaporée à sec sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu on ajoute 360 cm3 d'éthanol, 360 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 76 g d'acide méthanesulfonique pur. Le mélange obtenu est ensuite chauffé au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, l'insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène. Au filtrat ainsi obtenu on ajoute 720 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 2 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 50,81 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle fondant à 112°C.

La cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en chauffant, à une température voisine de 150°Cpendant 10 minutes une suspension de 63,7 g d'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine et de 34,34 g de cyanure cuivreux dans 380 cm3 de diméthylformamide. Après refroidissement à une température voisine de 20°C le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 3000 cm3 d'eau distillée, 700 cm3 de chlorure de méthylène, 101 g de bicarbonate d'ammonium et 115 cm3 d'ammoniaque (d = 0,92). Après avoir agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20°C, la phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 3 fois 300 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec s

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sous pression réduite. On obtient ainsi 30,5 g de cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à 150°C.

L'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en agitant, à une température voisine de 20°C, pendant 48 heures, une solution de 203,7 g de diiodo-3,6 pyridazine et de 276 g de diméthylamine dans 1500 cm3 de méthanol. Après~~évaporation à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est agité pendant 15 minutes avec 1500 cm3 d'eau distillée. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 d'eau distillée. On obtient ainsi 113,7 g d'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à 135°C.

Exemple 4

A une solution de 73 g de pentasulfure de phosphore dans 760 cm3 de pyridine chauffée à une température voisine de 100°C on ajoute en 2 minutes une solution de 55,4 g de (pyri-midinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 100 cm3 de pyridine. Le chauffage du mélange à une température voisine de 110°C est poursuivi pendant une heure. Après refroidissement à une température voisine de 40°C le mélange réactionnel est versé dans 8000 cm3 d'eau distillée contenant 75 g d'adjuvant de filtration. On obtient une suspension marron qui est agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. L'insoluble est séparé par filtration et lavé avec 1500 cm3 d'eau distillée. Après séchage le résidu obtenu est agité pendant 2 heures avec 2500 cm3 de dichloro-1,2 éthane au reflux. La suspension bouillante est filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène pur et la solution résultante est filtrée sur 70 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,4 cm de diamètre. On élue ensuite avec 700 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat résultant est évaporé à sec sous pression réduite. Après recristallisation dans 140 cm3 de dichloro-1,2 éthane on obtient 2,3 g de (pyri-midinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 214°C.

Le (pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant en 1 heure, à une température voisine de 40°C, une solution de 52 g de (pyrimidinyl-4) carboxylate de méthyle et de 56,5 g d'acétate d'éthyle dans 200 cm3 de toluène anhydre, à une suspension de 40 g d'éthylate de sodium dans 200 cm3 de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 80°C pendant 7 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute 1700 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et est acidifiée à pH 5 par addition de 28 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. On ajoute ensuite 800 g de chlorure de sodium cristallisé puis la phase aqueuse est lavée par décantation avec 4 fois 300 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 55,9 g de (pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

Le pyrimidinyl-4 carboxylate de méthyle peut être préparé selon la méthode décrite par J. L. Wong, J. Org. Chem., 30, 2398 (1966).

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Exemple 5

A une suspension de 2 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 20 cm3 de toluène chauffée au reflux, on ajoute en 5 minutes une suspension de 2,2 g d'éthylènedithio-3,3 (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-l oxo-1 propène-2 dans 22 cm3 de toluène. Le chauffage est poursuivi pendant une heure. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le produit insoluble est séparé par filtration puis agité pendant 2 heures avec un mélange de 20 cm3 d'acide acétique,

20 cm3 d'eau distillée et 40 cm3 de chloroforme. On ajoute ensuite 30 g de carbonate de potassium, puis la phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 2 fois 100 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, et la solution obtenue est filtrée sur 30 g de gel de silice contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre. On élue avec 25 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejetée. On élue ensuite avec 100 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,05 g de (diméthylamino-6 pyrida-zinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 265°C.

L'éthylènedithio-3,3 (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-l oxo-1 propène-2 peut être préparé en ajoutant en 20 minutes, à une température voisine de 25°C, un mélange de 2,6 g d'acétyl-3 diméthylamino-6 pyridazine et de 1,2 g de sulfure de carbone en solution dans 50 cm3 de toluène anhydre à une suspension de 3,02 g de tertiobutylate de sodium dans

21 cm3 de toluène anhydre. On agite encore pendant 10 minutes à une température voisine de 25°C puis on ajoute en 5 minutes au mélange réactionnel 2,95 g de dibromo-1,2 éthane en solution dans 15 cm3 de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 102°C pendant 5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C le mélange réactionnel est versé dans 250 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 2,5 g d'éthylènedithio-3,3 (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-l oxo-1 propène-2 fondant à 180°C.

L'acétyl-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en ajoutant en 20 minutes, à une température voisine de 5°C, une suspension de 4,44 g de cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine dans 80 cm3 d'éther éthylique anhydre à une solution de 16,6 g d'iodure de méthylmagnésium dans 90 cm3 d'éther éthylique anhydre. On agite ensuite pendant 30 minutes à une température voisine de 5°C puis le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 200 cm3 d'eau distillée, 150 g de glace et 100 g de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Après recristallisation du solide obtenu dans 20 cm3 d'eau distillée on obtient 2 g d'acétyl-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à 130°C.

5

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

B

Claims

616161

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du dithiole-1,2 de formule générale:

Het-

/\

dans laquelle Het est défini comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.

Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore tel que la Pyridine, le benzène, le toluène, les xylènes ou le chloroben-zène à une température comprise entre 50 et 200°C.

Le composé hétérocyclique de formule générale (II) peut être obtenu par action d'un acétate de formule générale:

= S

(I)

10

dans laquelle Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyri-midinyl-2, -4 ou -5, ces radicaux étant éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoyla-mino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule générale:

Het-CO

CH2-COOR

20

dans laquelle Het est défini comme ci-dessus et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule générale:

Het—CO

CH = C

SR'

dans laquelle Het est défini comme ci-dessus et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone.

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30