CH616424A5 - - Google Patents
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Description
La présente invention est relative à la préparation du sel d'addition d'acide maléique et de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido(3,2-d)-l,3-dioxine ainsi qu'à une utilisation du produit ainsi obtenu, en particulier formé sous 55 forme cristalline.
Le brevet belge no 823 616, délivré le 20 juin 1975 décrit la préparation de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-pyridine (formule IV), qui est un bronchodi-lateur, au moyen des trois séquences réactionnelles apparen- 60 tées ci-dessous (page 2).
Dans les formules, chacun des radicaux R et R' est un groupe phényle ou méthyle; et Z est -CHOH-CH2-NH-C(CH3)3.
La séquence réactionelle IA —» IB —» IV fournit le produit <>s final IV avec de bons rendements, mais présente l'inconvénient au point de vue économique de requérir une hydrogénation catalytique pour éliminer le groupe benzyle. En outre, la préparation de l'éther benzylique (la) de départ requiert du bromure de benzyle, qui est une substance relativement coûteuse, comme réactif.
La séquence réactionnelle ÎIIA^IIIB^IV est moins intéressante d'un point de vue économique que ne l'est la séquence IIA->IIB-»rV du fait du coût relativement élevé de la préparation du réactif IILA.
La séquence réactionnelle IIA-»IIB-»rV ne comporte pas les inconvénients ci-dessus. Cependant, dans une exploitation à grande échelle, elle est sujette comme le sont les deux autres séquences réactionnelles, à la-formation d'impuretés colorées lors du stade de formation d'amine. Leur présence ainsi que celle d'autres substances combinée au fait que pour des raisons de commodité et d'économie de l'exploitation à grande échelle on ne purifie pas les intermédiaires, conduit à la formation d'impuretés colorées. Dans la séquence réactionnelle IIA-»nB-»rV, ces impuretés gênent l'isolement, la récupération et la purification de l'intermédiaire IIB et du produit final IV. Les impuretés semblent provenir en partie au moins, de la présence de l'iodure introduit par l'iodure de triméthylsulfo-nium lors de la préparation des époxydes (IA, IIA, IIIA).
Le procédé de la présente invention constitue une modification de la séquence réactionnelle IIA->IIB^>IV décrite dans le brevet belge no 823 616 et permet une amélioration importante en ce qui concerne le rendement et la pureté de la préparation à grande échelle du produit final constitué par la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butyl-aminoé-thyl)-pyridine (formule IV) lorsqu'elle est préparée par cette voie. On obtient un avantage économique accru de cette voie par rapport aux deux autres voies décrites dans le brevet précité. Le procédé comprend la transformation de l'acétal-amine, c'est-à-dire de la 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxine (IIB), en son sel maléique avant sa transformation, par traitement à l'acide, en 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-pyridine.
La transformation de l'acétal-amine (IIB) en son sel maléique est en pratique réalisée en la faisant réagir dans une solution d'acétate d'éthyle avec une solution d'acide maléique dans l'acétate d'éthyle. Le rapport molaire de l'acétal-amine à l'acide maléique est en général environ 1:1. Dans la pratique effective, on utilise en général des rapports molaires de l'acétal-amine à l'acide maléique compris entre environ 1:1 et environ 1:1,5. Des rapports molaires de l'acide maléique supérieurs à 1,5 par mole d'acétal-amine donnent lieu à une séparation de l'excès d'acide maléique ensemble avec le sel maléique désiré et on ne les utilise pas de ce fait. Un rapport favorable de l'acétal-amine à l'acide maléique est de 1:1,2, étant donné qu'il fournit des rendements satisfaisants en sel maléique de qualité élevée.
Le procédé permet l'utilisation d'acétal-époxyde brut constitué par le 2-phényl-4H-pyrido(3,2-d)-l,3-dioxine-6-époxyé-thane (IIA) dans le procédé global à grande échelle conduisant à la formation du produit final (IV). De ce fait, il est plus avantageux au point de vue économique que les autres pro-
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4
cédés du brevet belge no 823 616, non seulement en ce qu'il permet d'éliminer la nécessité de purifier l'acétal-époxyde,
mais également en ce qu'il produit une acétal-amine de pureté supérieure et avec un rendement supérieur.
On peut utiliser divers solvants dans le procédé de l'invention pour former le sel maléique. Comme solvants utilisables on peut mentionner l'acétate d'éthyle, le propionate d'éthyle, l'acétate de propyle, l'acétonitrile, l'acétone, le méthanol et l'étanol. Parmi les solvants énumérés ci-dessus, on préfère l'acétate d'éthyle étant donné qu'il fournit le sel maléique sous forme cristalline de qualité élevée et avec un rendement satisfaisant.
La formation du sel maléique peut être effectuée à une gamme élevée de températures, par exemple à une température comprise entre environ 20°C et le point d'ébullition du solvant c'est-à-dire de l'acétate d'éthyle. Une température favorable est comprise entre environ 30°C et environ 50°C. Dans la mise en œuvre effective, on utilise une température comprise entre environ 35°C et 42°C étant donné qu'elle permet l'utilisation de solutions homogènes, d'un volume commode de solvant et qu'elle donne un rendement optimal ainsi qu'une qualité optimale du produit.
Le sel maléique ainsi obtenu peut être utilisé tel quel pour produire la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butyl-aminoéthyl)pyridine. Il peut, si on le désire, être purifié par dissolution dans du méthanol chaud et décoloration de la solution. L'élimination du solvant constitué par le méthanol et l'addition d'acétate d'éthyle au résidu fournit le maléate pur.
Le produit final, c'est-à-dire la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)pyridine, est généralement utilisé sous forme de dichlorhydrate. La transformation du maléate d'acétal-amine en dichlorhydrate du produit final (IV) est aisément réalisée en faisant réagir le maléate avec un excès d'acide chlorhydrique. Un mode opératoire préféré consiste à ajouter le maléate d'acétal-amine à de l'acide chlorhydrique méthanolique dans un rapport molaire du maléate à HCl d'environ 1:3 à environ 1:6 et avantageusement d'environ 1:4, à une température comprise entre environ 20°C et 25°C. On utilise environ 2 à 3 litres de méthanol par mole de maléate. On agite le mélange jusqu'à ce que la transformation soit complète, c'est-à-dire pendant environ 2 heures et il est alors concentré, par exemple à environ un quart du volume original sous pression réduite et le mélange concentré résultant est dilué au moyen d'un grand volume d'acétone. Le dichlorhydrate du produit final précipite et après granulation à environ 25°C pendant '/2 heure à 1 heure, on le récupère par filtration ou par un autre moyen approprié.
Exemple 1 Maléate de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxine (à partir d'acétal-époxyde brut)
On purge un autoclave au moyen d'azote et on le charge de 2-phényl-4H-pyrido(3,2-d)-l,3-dioxine-6-époxyéthane (12,672 kg, 49,6 moles) et de t-butylamine (59,2 kg, 810 moles). On met alors l'autoclave sous une pression de 2,1 kg/ cm2 au moyen d'azote et on chauffe et on agite à 80°C pendant 28 heures. On refroidit alors le réacteur à 20°C et on laisse séjourner pendant la nuit. On concentre le mélange réac-tionnel sous pression réduite à un volume d'environ 25 litres. On ajoute du benzène 95 litres) au concentré huileux et on concentre la solution résultante à un volume d'environ 25 à 30 litres, sous pression réduite. On ajoute une seconde charge de benzène (95 litres) au concentré et on concentre la solution à un volume d'environ 25 litres. Au résidu d'acétal-amine, sous forme d'une pâte épaisse, on ajoute de l'acétate d'éthyle (45 litres) et on chauffe le mélange à 40°C pour dissoudre la pâte.
On ajoute une solution d'acide maléique (7,0 kg, 60 moles) dans de l'acétate d'éthyle (135 litres) à 40°C à la solution d'acétal-amine afin de précipiter le maléate cristallin. On agite le mélange pendant 1 heure et on le refroidit alors à 25°C. Après agitation à 25°C pendant 1 heure, on récupère le maléate cristallin par filtration, on le lave à l'acétate d'éthyle (60 litres) et on sèche. Rendement 13,3 kg, 60%. P.F. 192-195°C (décomposition).
On le purifie par dissolution dans du méthanol (208 litres) à 50°C et par décoloration de la solution avec du charbon actif. Par concentration de la solution décolorée, comprenant 30 litres de solution de lavage au méthanol provenant du lavage du gâteau de filtration de charbon actif, à un petit volume, suivie par addition d'acétate d'éthyle (200 litres), on obtient la précipitation du sel purifié. On le filtre, on le lave à l'acétate d'éthyle et on sèche. P.F. 195-196,5°C. Rendement 12,3 kg.
Analyse pour C23H28N2O7:
C H N
Calculé 62,15% 6,35% 6,30%
Trouvé 62,21% 6,32% 6,38%
Exemple 2 Maléate de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido(3,2-d)-l,3-dioxine (à partir d'acétal-époxyde brut)
On purge un autoclave au moyen d'azote et on le charge de 2-phényl-4H-pyrido(3,2-d)-l,3-dioxine-6-époxyéthane (13,53 kg, 53 moles) et de t-butylamine (62,7 kg, 859 moles). On met alors l'autoclave sous une pression de 2,1 kg/cm2 au moyen d'azote et on chauffe et on agite à 80°C pendant 28 heures. On refroidit alors l'autoclave à 10°C et on laisse séjourner pendant la nuit. On concentre le mélange réac-tionnel sous pression réduite à un volume d'environ 38 litres. On ajoute du benzène (95 litres) au concentré huileux et on concentre la solution résultante à un volume d'environ 30 à 35 litres sous pression réduite. On ajoute une seconde charge de benzène (102 litres) au concentré et on concentre la solution à un volume d'environ 25 litres. Au résidu d'acétal-amine sous forme d'une pâte ou suspension épaisse, on ajoute de l'acétate d'éthyle (57 litres) et on chauffe le mélange à 40°C pour dissoudre la pâte ou la suspension. On ajoute une solution d'acide maléique~(7,424 kg, 64 moles) dans de l'acétate d'éthyle (144 litres) à 40°C à la solution d'acétal-amine afin de précipiter le maléate cristallin. On agite le mélange pendant 1 heure et on le refroidit alors à 25°C. Après agitation à 25°C pendant 1 heure, on récupère le maléate cristallin par filtration, on le lave à l'acétate d'éthyle (60 litres) et on sèche. Rendement: 16,1 kg, = 68,3%. P.F. 176-180°C (décomposition).
Exemple 3
Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butyl-aminoéthyl)-pyridine (par l'intermédiaire du maléate d'acétal-amine)
A une solution dans le méthanol (11,31) de gaz chlorhydrique (620 g, 17 moles) à 20°C, on ajoute, en agitant, du maléate de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxine (1880 g, 424 moles) en l'espace de 5 minutes. On agite alors la solution résultante pendant 2 heures à 20 à 25°C et on concentre alors sous pression réduite à un volume d'environ 3 litres. On ajoute de l'acétone (16 litres) au concentré et on granule le précipité résultant à 25°C pendant V2 heure. On sépare par filtration le solide cristallin blanc et on le lave à l'acétone (4 litres). Rendement quantitatif. P.F. 183-187°C (décomposition).
s
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Exemple 4
Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-
(l-hydroxy-2-t-butyl-aminoéthyl)-pyridine (par conversion directe à partir de l'acétal-amine)
On agite à 25 "C pendant 3 heures et demie une solution 5 d'acide chlorhydrique dans du méthanol (27,4 g de HCl gazeux dans 400 ml) et de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoé-thyl)-4H-pyrido (3,2-d)-l,3-dioxine (112,3 g). On ajoute de l'acétone (2,4 litres) au mélange réactionnel en l'espace de 15 minutes. Il y a formation d'une huile de couleur foncée. On 10 concentre le mélange sous pression réduite avec obtention d'une pâte. On ajoute de l'acétone (1,5 litre) et on granule la pâte pendant une demi-heure à la température ambiante. On filtre le solide jaune brun ainsi que quelques agglomérés brun plus foncé et on sèche (72,8 g). On dissout le solide dans du méthanol (300 ml), on traite avec du charbon actif et on filtre. On lave le charbon actif au méthanol (50 ml) et on dilue le filtrat et la liqueur de lavage combinés avec de l'acétone (1,5 litres). On agite la solution trouble résultante pendant 1 heure et on filtre le précipité blanc-gris obtenu, on le lave à l'acétone et on le sèche (59 g, 55,1%). P.F. 176-182°C (décomposition).
B
Claims (7)
- 616424
- 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'acide maléique à la 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxine de formule IIB est d'au moins 1:1. 202REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du sel maléique de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido(3,2-d)-l,3-di-oxin ayant la formule (IIB)(iib)hoh-ch2-nh-c(ch3)3caractérisé en ce qu'on traite la 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxine de formule îs IIB avec l'acide maléique dans un solvant organique.
- 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 30 et 50°C.
- 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction précitée est effectuée dans l'acétate d'éthyle. 25
- 5. Forme cristalline du maléate de 2-phényl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)-4H-pyrido(3,2-d)l,3-dioxine, obtenu par le procédé selon la revendication 1.
- 6. Utilisation du maléate du composé de formule IIB,obtenu par le procédé selon la revendication 1, pour la prépa- 30 ration de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)pyridine de formule IV(iv)35hoch hoh-ch2-nh-c(ch3)340caractérisée en ce qu'on soumet ce maléate à un traitement à l'acide.
- 7. Utilisation selon la revendication 6 pour la préparation du dichlorhydrate du composé de formule IV, caractérisée en ce 45 qu'on fait réagir ledit maléate avec un excès d'acide chlorhy-drique, de préférence en solution méthanolique.so
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