CH616646A5 - Process for the preparation of novel bornane derivatives - Google Patents

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CH616646A5
CH616646A5 CH309874A CH309874A CH616646A5 CH 616646 A5 CH616646 A5 CH 616646A5 CH 309874 A CH309874 A CH 309874A CH 309874 A CH309874 A CH 309874A CH 616646 A5 CH616646 A5 CH 616646A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bornanderviate, insbesondere von 10-Bornanamin und dessen Derivaten.
7,7-Dimethylnorbornan-l-amin (d. h. l-Amino-7,7-dime-thyl-[2,2,l j-bicycloheptan) ist eine bekannte Verbindung und
10-Bornoamin, d.h. l-Aminomethyl-7,7-dimethyl-[2,2,l]-bicycloheptan, ist ebenfalls eine bekannte Verbindung und besitzt die Formel B
Diesen beiden Verbindungen wurden bis jetzt noch keine pharmazeutischen Aktivitäten zugeschrieben.
Eine antivirale Aktivität unterschiedlichen Ausmasses wurde bis jetzt in Verbindungen festgestellt, die eine grosse Vielzahl von Strukturen aufweisen, insbesondere ist Aktivität gegen Rhinoviren nicht ungewöhnlich, Aktivität gegen die wichtigsten Influenzaviren ist jedoch selten. Bei pharmakologischen Versuchen wurde überraschenderweise eine gute Aktivität in der 10-Bornanamin-Reihe gegen Influenzaviren, insbesondere gegen H2N2- und H3N2-Arten, beispielsweise Iksha, Hongkong 1/68- und England 42/72-Stämme, gefunden.
Es wurde beispielsweise eine besonders bedeutungsvolle antivirale Aktivität dieser Art bei 10-Bornanamin und dessen Derivaten mit einem basischen Stickstoffatom gefunden. Die Verbindungen dieser Reihen sind auch wegen ihrer Aktivität auf das zentrale Nervensystem, z. B. wegen ihrer analgetischen Aktivität, wichtig.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin R eine Gruppe der Formel
—(CH2)n—NR]R2
wobei Rj und R2, die gleich oder verschieden sind, je eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe bedeuten, wobei eines der Symbole Ri und R2 ausserdem ein Wasserstoffatom darstellen kann, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocy-clischen Ring bilden und n Null oder 1 ist, bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom 10 durch eine oder zwei aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen substituiert sein kann, sowie von deren physiologisch annehmbaren Salzen.
In der obenstehenden Formel enthalten Ra und R2 im allgemeinen bis zu insgesamt 12 Kohlenstoffatome.
Bedeuten Rj und/oder R2 eine aliphatische Gruppe, so können diese Gruppen geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sowie substituiert oder unsubstituiert sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Als Beispiele für derartige Gruppen sind zu nennen: Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-Butyl, Alkenylgruppen, z. B. Allyl, oder Alkinylgruppen, z. B. Propargyl. Ausserdem besteht die Möglichkeit, dass die aliphatische Gruppe durch eine Doppelbindung an das Stickstoffatom der Aminogruppe gebunden ist, wie beispielsweise im Fall einer Alkylidengruppe, wie Propyliden.
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Die genannten aliphatischen Gruppen, insbesondere die Alkylgruppen, können beispielsweise durch Amino, Mono-oder Dialkylamino, Imino, wie beispielsweise in Amidino, Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy, z. B. Alkoxy oder Alkanoyloxy, Thiol oder verestertes oder veräthertes Thiol, z. B. Alkylthio, substituiert sein.
Falls die aliphatische Gruppe einen basischen Substituen-ten, z. B. eine Aminogruppe, aufweist, so kann die aliphatische Gruppe in «-Stellung zum Stickstoffatom eine Oxogruppe aufweisen, wobei eine basische substituierte Acylaminogruppe, beispielsweise eine Aminoacetamidogruppe, gebildet wird.
Bedeuten R, und/oder R2 cycloaliphatische Gruppen, so kommen hierfür beispielsweise Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 oder mehr, beispielsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen in Betracht. Beispiele hierfür sind Cyclohexyl und 7,7-Dimethyl-norbornan-l-yl.
Bedeuten Ri und/oder R2 araliphatische Gruppen, so können dies beispielsweise monocyclische Aralkyl-, Aralkenyl-oder Aralkinylgruppen sein. Beispiele hierfür sind Benzyl-, Styryl- und Phenyläthinylgruppen. Ausserdem kann die araliphatische Gruppe an das Stickstoffatom der Aminogruppe durch eine Doppelbindung gebunden sein, wie beispielsweise im Fall einer Benzylidengruppe. Der aliphatische Teil der genannten araliphatischen Gruppen enthält bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
Bedeuten Rj und/oder R2 Arylgruppen, so kommen hierfür monocyclische Arylgruppen, z. B. Phenyl, oder heterocycli-sche Arylgruppen mit beispielsweise 5 oder 6 Ringgliedern, welche ein oder mehrere Heteroatome, z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten, in Betracht.
Bilden R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, so kann dieser gesättigt oder ungesättigt sein und 4 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6, Ringglieder aufweisen. Ausserdem kann dieser hete-rocyclische Ring weitere Heteroatome, z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten. Beispiele für derartige Gruppen sind Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Azetidino- und Piperazinogruppen. Der heterocyclische Ring kann seinerseits substituiert sein, beispielsweise durch Hydro-xy- oder Alkylgruppen. Beispiele dafür sind die 4-Methyl-piperazinogruppe sowie die 3-Hydroxyazetidinogruppe. Der heterocyclische Ring kann ausserdem mit einem zweiten Ring kondensiert sein, beispielsweise mit einem Benzolring. Als Beispiel hierfür ist die Isoindolinogruppe zu nennen. Ausserdem kann der heterocyclische Ring durch eine Cycloalkyl-gruppe der obengenannten Art substituiert sein, wie beispielsweise in l,3,5-Tris-(bornan-10-yl)-hexahydro-l,3,5-triazin.
Als Substituenten für das Kohlenstoffatom 10 kommen beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen, im letzteren Fall insbesondere Phenylgruppen, in Betracht. Das Kohlenstoffatom 10 kann beispielsweise ein oder zwei Q-Q-Alkylsubstituenten, z. B. die Methyl- oder Äthylgruppe, tragen.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine entsprechende Verbindung, welche in a-Stellung zum Stickstoffatom eine Carbonylgruppe trägt, reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
Die Reduktion kann beispielsweise mit einem Hydrid, welches in der Lage ist, Amide zu Aminen zu reduzieren, durchgeführt werden. Geeignete Hydride sind beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran. Die Reduktion wird allgemein in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Benzol, oder in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid wird zweckmässigerweise bei Rückflusstemperatur des Reak-
•tionsgemisches durchgeführt, obgleich gewünschtenfalls auch niedrigere Temperaturen zur Anwendung gelangen können. Die Umsetzung mit Diboran kann beispielsweise bei Temperaturen von —10 bis +30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Das gebildete Amin wird zweckdienlicherweise in Form eines Salzes, beispielsweise des Hydrochlo-rids, isoliert.
Sollen Verbindungen der Formel I, worin Riund/oder R2 einen aliphatischen oder araliphatischen Rest bedeuten, hergestellt werden, so können diese Verbindungen durch Reduktion entsprechend substituierter Amide, beispielsweise von entsprechenden Verbindungen, worin R eine Acylaminomethylgruppe bedeutet, erhalten werden.
Die als Ausgangsmaterialien geeigneten Verbindungen, insbesondere die Amide, können leicht durch Acylierung der entsprechenden Stammaminoverbindung, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, welches die gewünschten Substituenten aufweist, erhalten werden. Die Acylierung wird bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Vorteilhafterweise wird unter basischen Bedingungen gearbeitet. Zur Einstellung basischer Bedingungen kann entweder ein Überschuss des Amins oder vorzugsweise eine zugegebene Base dienen.
Ein Teil der Ausgangsverbindungen besitzt selbst antivirale Eigenschaften. Zu diesen Verbindungen zählen insbesondere N-substituierte Amide, bei denen der N-Substituent selbst eine basische Gruppe aufweist, z. B. eine durch eine Aminogruppe substituierte Alkylgruppe darstellt. Als Beispiel für derartige Amide ist eine Verbindung, welche eine 4-Methylpiperazino-carbonylgruppe aufweist, zu nennen.
Als Ausgangsmaterial verwendbare 1-Carbonamide können beispielsweise durch Umsetzung von 7,7-Dimethyl-nor-bornan-1 -carbonsäure oder bevorzugt einem reaktiven Derivat davon, wie einem Halogenid, beispielsweise 7,7-Dimethyl-norbornan-carbonylchlorid, mit einem primären oder sekundären Amin, entsprechend der im Amid gewünschten mono-oder disubstituierten Aminogruppe, erhalten werden.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei -80 bis + 10° C, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. einer Base, durchgeführt. Diese basischen Bedingungen können ausserdem durch Verwendung eines Überschusses an dem zur Umsetzung verwendeten Amin erhalten werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem nichtpolaren, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, z. B. Diäthyläther.
Das bei der letztgenannten Reaktion bevorzugt verwendeten 7,7-Dimethyl-norbornan-l-carbonylchlorid ist eine bekannte Verbindung und kann leicht aus 7,7-Dimethyl-nor-bornan-1-carbonsäure hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, welche in 10-Stellung eine Monomethylaminogruppe aufweisen, können beispielsweise durch Reduktion eines Esters der entsprechenden Carbox-aminoverbindung hergestellt werden. Dieser Ester ist geeigneterweise eine Alkoxycarbonylaminoverbindung.
Die Reduktion wird zweckmässigerweise mit einem Hydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, zweckmässigerweise in einem Äther, z. B. Diäthyläther, und bei Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Das so gebildete Amin wird zweckmässigerweise als Salz durch Zugabe einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, isoliert.
Als physiologisch annehmbare Salze kommen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Aceta-te, Ascorbate, Lactate, Maleate und Succinate in Betracht.
Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind insbesondere diejenigen bevorzugt, worin R eine s
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Mono- oder Dialkylaminomethyl-, Mono- oder Dialkenyl-aminomethyl- oder eine Aminomethylgruppe, bei der das Stickstoffatom Teil eines gesättigten 5- oder ógliedrigen hetero-cyclischen Ringes ist, wobei der heterocyclische Ring ein zweites Heteroatom und einen oder mehrere Substituenten enthalten kann oder mit einem weiteren Ring, beispielsweise einem Benzolring, kondensiert sein kann. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin Ri und/oder R2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, bedeuten, bevorzugt.
Aufgrund ihrer Aktivität besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R eine Monomethyl-, Monoäthyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Mono-allyl- oder Nono-n-butylamino-methylgruppe oder eine 4-Methylpiperazinomethyl-, Pipe-ridinomethyl-, Isoindolinomethyl- oder Morpholinomethyl-gruppe bedeutet.
Bei der Durchführung von Gewebekulturversuchen zeigte es sich, dass diejenigen Verbindungen, worin R Mono- oder Dimethylaminomethyl, Mono- oder Diäthylaminomethyl, Mono-n-butylaminomethyl, N-Methylpiperazinomethyl, Piper-idinomethyl, Morpholinomethyl oder Isoindolinomethyl bedeutet, eine hohe Aktivität gegen den Iksha-Stamm von Influ-enza-H2N2-Virus besitzen.
Verbindungen der Formel I, worin R Mono- oder Diäthylaminomethyl, Mono-n-butylaminomethyl, N-Methylpiperazinomethyl oder Allylaminomethyl bedeutet, zeigen eine hohe Aktivität gegen den England 42/72-Stamm von Influenza H2N2-Virus.
Versuche, die an Mäusen durchgeführt wurden, zeigen,
dass bestimmte Verbindungen Schutz gegen Influenza England 42/72 H3N2-Virus ergeben, wenn sie oral verabreicht werden. Diese Verbindungen sind besonders bevorzugt. Zu ihnen zählen solche Verbindungen der Formel I, worin R eine Monomethyl-, Monoäthyl- oder Dimethylaminomethylgruppe oder eine Morpholinomethylgruppe bedeutet. Es wurde weiterhin gefunden, dass die Diäthylaminomethyl-, 4-Methylpiperazinomethyl- und Isoindolinomethylverbindungen einen Schutz ergeben, wenn sie Mäusen intraperitoneal verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in üblicherweise zu Arzneimitteln für die Human- oder Veterinärmedizin konfektioniert werden. Als Applikationsformen kommen beispielsweise für die orale, topische, rektale oder parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen in Betracht.
In diesen Formulierungen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I auch mit anderen Arzneimitteln, z. B. antiinflammatorisch wirkenden Mitteln, wie Steroiden, z. B./3-Methason-21 -phosphat, oder mit Antibiotika, wie Tetracyclin, kombiniert werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen werden zweckmässigerweise in Form von Einzeldosen konfektioniert, wobei jede Einzeldosis im allgemeinen mindestens 0,025 g, beispielsweise 0,05 bis 4 g, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 g, aktive Verbindung enthalten, wobei die Verabreichung von 1 bis 3 Gaben pro Tag vorgesehen ist. Zubereitungen, welche für eine Verabreichung durch Inhalation oder für die intranasale Applikation vorgesehen sind, enthalten den Wirkstoff allgemein in einer Menge, dass die Tagesdosis etwa '/8 der oben angegebenen Dosierung beträgt, wobei 6 bis 8 Gaben pro Tag vorgesehen sind. Die angegebenen Dosierungen sind für Erwachsene mit einem Durchschnittskörpergewicht von 70 kg vorgesehen. Die Dosierungen für Kinder oder Tiere sind entsprechend dem Körpergewicht zu variieren.
Für die orale Verabreichung kommen insbesondere in fester Form vorliegende Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten oder dergleichen, in Betracht. Ausserdem kann die orale Verabreichung auch in Form von flüssigen Zubereitungen, z. B. Tropfen, Sirupe, Elixieren oder Emulsionen, vorliegen. Für die parenterale Verabreichung kommen injizierbare Zubereitungen, welche die üblichen Ingredienzien enthalten, in Betracht. Unter den Zubereitungen für eine topische Anwendung kommen insbesondere Zubereitungen für die intranasale Anwendung in Betracht. Ausserdem können sie in Form von Bindemitteln, Salben, Cremen, Sprays und Zubereitungen für Inhalationszwecke angeboten werden. Besonders bevorzugt sind Tabletten, injizierbare Lösungen, Nasensprays, Tropfen oder Formulierungen für Inhalationszwecke.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Herstellung von als Ausgangsmaterial dienenden 7,7-Dime-thyl-norbornan-1 -carbonamiden Die acht Amide, deren Eigenschaften in der folgenden Tabelle I zusammengefasst sind, werden entsprechend dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. Änderungen des Verfahrens sind in der Fussnote der Tabelle aufgeführt.
Eine Lösung aus frischhergestelltem 7,7-Dimethyl-norbor-nan-l-carbonyl-chlorid (10 mMol) in trockenem Äther (üblicherweise ungefähr 10 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während das geeignete Amin (2 Äquiv.) tropfenweise während 5 bis 10 Minuten zugegeben wird.Nach Beendigung der Zugabe kann die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 1 bis 2 Stunden wird die Reaktionsmischung zwischen Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure geteilt und der organische Extrakt wird mit verdünntem Na-triumcarbonat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des organischen Lösungsmittels ergibt das Rohamid, welches durch Sublimation bei ungefähr 0,1 mm und/oder durch Kristallisation gereinigt wird.
Beispiele 1 bis 8 Acht 10-Bornanamine werden entsprechend dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. Ihre Eigenschaften sind in Tabelle II aufgeführt. Änderungen des Verfahrens sind in der Fussnote zu Tabelle II angegeben.
Eine Lösung des geeigneten Amids in dem gewählten Lösungsmittel (vgl. Tabelle II) wird sorgfältig zu einer Suspension aus einem Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid im gleichen Lösungsmittel gegeben und die entstehende Mischung wird am Rückfluss erwärmt, bis die Umsetzung, die man durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, beendigt ist. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört, weiteres Benzol (oder weiterer Äther oder Chloroform) wird zugegeben und das unlösliche anorganische Material wird durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingedampft. Das restliche rohe .Amin wird in Äther gelöst, ungefähr 8n äthanolischer Chlorwasserstoff wird zugegeben und dann wird das ausgefallene Aminhydrochlorid durch Filtration abgetrennt und getrocknet.
Beispiel 9
l-Methylamino-7,7-dimehtyl-norbornan-hydrochlorid
Eine Lösung aus l-(Methoxycarbonylamino)-7,7-dimethylnorbornan ( 197 mg) in Äther (5 ml) wird zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (80 mg) in Äther (5 ml) gegeben und die entstehende Mischung wird 3 Stunden am Rückfluss erwärmt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zersetzt und das ausgefallene anorganische Material wird durch Filtration entfernt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel wird eingedampft. Behandlung des zurückbleibenden Öls in Äther mit 8n äthanolischem Chlorwasserstoff ergibt l-Methyl-amino-7,7-dimethylnor-bornan-hydrochlorid, Sublimationspunkt 260° C (Kofier).
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Tabelle I
7,7-Dimethyl-norbornan-1 -carbonamide
Amid ÇOX Fp. °C Empirische C H N
(Kofier) Formel gefun- berech- gefun- berech- gefun- berech-
den net den net den net
Verbindung X
A
NHCH31
116-1172
CuH19NO
72,85
72,9
10,8
10,55
7,5
7,75
B
nhc2h5
113-114,5 3
c12h21no
73,4
73,8
10,5
10,8
7,1
7,2
C
nhc4h9
72,5-73,5
c14h2Sno
D
N(CH3)24
91-925
c12h^no
73,4
73,8
10,6
10,8
6,9
7,2
E
N(C2Hs)2
38-406
c14h25no
75,0
75,3
11,2
11,3
6,05
6,3
F
o
52-54
c15h25no
G
o
117-118
c14h23no2
70,5
70,9
9,85
9,8
5,75
5,9
H
0tCH3'
113-114
CisH26N20
71,6
71,9
10,2
10,5
11,2
11,2
1 Das Säurechlorid (25 mMol) in Äther (25 ml) wird bei -70°C gerührt, während ein grosser Uberschuss (10 ml) an flüssigem Methylamin zugegeben wird.
2 Nach der Kristallisation aus Äther.
3 Das rohe Amin wird durch Chromatographie über Siliciumdioxyd vor der Sublimation und Kristallisation aus Petrol-äther gereinigt.
4 Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 1 Woche stehengelassen.
5 Nach der Kristallisation aus Petroläther.
6 Das rohe Amin wird durch Chromatographie über Siliciumdioxyd vor der Sublimation gereinigt.
7 Die Reaktionsmischung wird zwischen Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure geteilt und zu der wässrigen Schicht fügt man Natriumcarbonat bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit Chloroform. Eindampfen des organischen Lösungsmittels ergibt einen Feststoff, der durch Sublimation gereinigt wird.
Tabelle II 10-Bornanamin-hydrochlorid
Amin CH2R'
Beispiel
Nr. R'
Reduktions-Lösungsmittel
Empirische Formeln
C
gef.
ber.
H gef.
ber.
Cl gef.
ber.
N gef.
ber.
Sublimations-punkt °C
Kofier
1
nhch3
Tetrahydrofuran
ClaH22ClN
64,3
64,85
10,5
10,9
17,3
17,4
6,9
6,9
259
2
nhc2h5
Benzol1
C12H24C1N
66,5
66,2
11,3
11,1
15,4
16,3
6,0
6,4
2852
3
nhc4h9
T etrahy drofuran3
c14h28cin
68,05
68,4
11,55
11,5
14,4
14,4
5,55
5,7
2874
4
N(CH3)2
Tetrahydrofuran c12h24cin
245
5
N(C2Hs)2
Benzol c14h28cin
68,25
68,4
11,55
11,5
14,4
14,4
5,55
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284
6
o
T etrahy drof uran3
c15h28cin
69,4
69,85
10,7
10,95
13,75
13,75
5,2
5,45
259s
7
Ö
Tetrahydrofuran c14h26cino
64,6
64,7
10,15
10,1
13,7
13,65
5,45
5,4
248
8
rw
Benzol
CisH30C12-
51,7
52,15
9,6
9,9
8,0
8,1
252-
\ / J
N2 • 2H20
1 Nach der Zerstörung von überschüssigem Hydrid und nach der Entfernung des anorganischen Materials wird die Benzollösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Lösung wird bis zur basischen Reaktion versetzt undmit Chloroform extrahiert, wobei man das rohe Amin als Öl erhält, welches in sein Hy drochlorid überführt wird.
2 Änderung der kristallinen Form ungefähr 170°C.
3 Nach Zerstörung des überschüssigen Hydrids und nach Entfernung des anorganischen Materials wird die Reaktionsmischung zwischen Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure geteilt. Die saure Lösung wird basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert, wobei man das rohe Amin erhält, welches in sein Hydrochlorid überführt wird.
4 Änderung in der kristallinen Form bei ungefähr 220°C.
5 Nach der Kristallisation aus Chloroform.
6 Das rohe Amin wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über Siliciumdioxyd gereinigt, in das Dihydro-chlorid überführt und aus Äthanol kristallisiert.
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6
Analyse: C10H2oC1N
berechnet: C 63,3 H 10,65 Cl 18,7 N 7,4% gefunden: C 63,1 H 10,4 Cl 18,7 N 7,4%
Beispiel 10
l-Äthylamino-7,7-dimethyl-norbornan-hydrochlorid a) Eine Lösung aus l-Amino-7,7-dimethyl-norbornan (1,022 g) in Pyridin (10 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und während man Acetylchlorid (1 ml) tropfenweise zugibt, gerührt. Das Eisbad wird entfernt und die Mischung wird bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung stehengelassen. Verdünnung mit Wasser, Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Extraktion mit Äther ergibt das Rohprodukt, das durch Filtration durch eine kleine Säule aus neutralem Aluminiumoxyd gereinigt wird und das aus Äther-Petroläther kristallisiert wird, wobei man das 1-Acetami-do-7,7-dimethyl-norbornan, Fp. 133 bis 134° C (Kofler), nach vorherigem Erweichen erhält.
b) Die in a) hergestellte N-Acetylverbindung (776 mg) in trockenem Äther (25 ml) wird zu einer Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in Äther (75 ml) gegeben und die Mischung wird am Rückfluss 2 Stunden erwärmt. Überschüssige Reagens wird durch Zugabe von Wasser (5 ml) zerstört und das ausgefallene Material wird durch Filtration entfernt. Extraktion des Filtrats mit Äther ergibt die rohe Äthylamino-verbindung, die in Äther gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Das unlösliche Aminhydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol-Äther kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält; sublimiert über 150° C. Analyse: C„H22C1N 5 berechnet: C 64,85 H 10,9 N 6,85 Cl 17,4% gefunden: C 65,0 H 11,0 N 6,95 Cl 17,4%
Beispiel 11 N-Äthyl-10-bornanamin-hydrochlorid io Eine Lösung aus Bortrifluorid-ätherat (5,75 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Mischung aus Natriumborhydrid (1,14 g) in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) bei —10° C zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 15 Stunde gerührt und dann wird eine Lösung aus N-Äthyl-7,7-dimethyl-norbornan-l-carbonamid (0,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Nach weiteren 20 Stunden wird die Mischung zu Eis-Wasser (50 ml) zugefügt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wird zugegeben und die Mi-20 schung wird 30 Minuten am Rückfluss erwärmt. Sie wird dann gekühlt und zwischen Äther und verdünnter Natriumhydro-xydlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff 25 behandelt, wobei man die Titelverbindung (0,5 g) erhält, sublimiert über 285 ° C.
s

Claims (6)

  1. 616 646
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 1-Car-bonsäure oder ein reaktives Derivat davon mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin umsetzt und das erhaltene N-substituierte Carbonamid nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 reduziert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-
    worin R eine Gruppe der Formel
    -(CH2)„—NRtR2,
    wobei R! und R2, die gleich oder verschieden sind, je eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe bedeuten, wobei eines der Symbole Ra und R2 ausserdem ein Wasserstoffatom darstellen kann, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocy-clischen Ring bilden und n Null oder 1 ist, bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom 10 durch eine oder zwei aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen substituiert sein kann, sowie von deren physiologisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, welche in a-Stellung zum Stickstoffatom eine Carbonylgruppe trägt, reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch annehmbaren Salze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine substituierte Aminogruppe bedeutet, herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine substituierte Aminomethylgruppe bedeutet, herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Monomethyl-, Monoäthyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Monoal-lyl- oder Mono-n-butylaminomethylgruppe oder eine 4-Me-thylpiperazinomethyl- oder Morpholinomethylgruppe bedeutet, herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Monomethyl-, Monoäthyl- oder Dimethylaminogruppe bedeutet, herstellt.
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