CH616694A5 - Process for the preparation of crosslinked, water-insoluble, hydrophilic copolymers - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von vernetzten wasserunlöslichen hydrophilen Copolymeren, welche sich zur Verwendung als Träger für Arzneimittel und andere Wirksubstanzen eignen; ferner als hydrophile Membranen für Trennungsverfahren, als Wundverbände, als Körperimplantate, z. B. künstliche Venen; als Deckschichten für Glas, Metall, Holz oder Keramik und insbesondere zur Verwendung in Fällen, wo gleichzeitig Festigkeit und hohe Wasserdurchlässigkeit des Polymer-Gegenstandes verlangt werden.

Es ist bekannt, schwach vernetzte, wasserunlösliche, aber hydrophile Polymere als Trägermaterial für biologisch aktive, mindestens schwach wasserlösliche Substanzen durch Copoly-merisation eines überwiegenden Anteils hydrophiler mono-olefinischer Monomere und eines kleinen Anteils, zwischen 0,01 und 15%, bezogen auf das genannte mono-olefinische Monomere, von einem niedermolekularen Vernetzungsmittel herzustellen. Als mono-olefinische Monomere werden insbesondere Monoester von Acryl- oder Methacrylsäure mit polyfunktionellen Alkoholen, wie z.B. Äthylenglycolmono-metha-crylat, und als Vernetzungsmittel insbesondere Diester der genannten Säuren mit den genannten Alkoholen, wie z. B. Äthylenglycol-bis-methacrylat verwendet, und die Copolyme-risation wird in Gegenwart von Wasser, siehe US Patent No. 3 220 960 oder in einem wasserfreien System, siehe US-Patent No. 3 520 949 ausgeführt. Sowohl niedermolekulare als auch makromolekulare, wasserlösliche Verbindungen, wie z. B. Polyäthylenoxid-mono-methacrylat zusammen mit einer kleinen Menge des entsprechenden Bis-methacrylat wurden gemäss US-Patent No. 3 220 960 als Monomere und Vernetzungsmittel verwendet. Die wasserunlöslichen, aber hydrophilen Copolymere und ihr Herstellungsverfahren wurden in verschiedener Weise abgewandelt und an besondere Bedürfnisse angepasst, z. B. zur Herstellung von weichen Kontaktlinsen (US-Patent No. 3 220 960 und Reissue No. 27 401) und die Copolymerisation in Gegenwart von linearem Polyamidharz, um die mechanischen Eigenschaften von aus so erhaltenen Polymeren geformten Gegenständen zu verbessern oder zu ändern (US-Patent No. 3 520 949). Dennoch wurden in allen Ausführungsformen niedermolekulare polyolefinische Vernetzungsmittel, insbesondere Äthylenglycol-bis-methacrylat, verwendet, und zwar in sehr kleinen bis massigen Mengen, die nie 20% des mono-olefinischen Monomerenanteils überschritten. Obwohl die Copolymeren des oben beschriebenen Typs den verschiedenen Gebrauchsanforderungen angepasst werden konnten, war es nicht möglich, die mechanischen s

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Eigenschaften sowohl im ungequollenen, d. h. wasserfreien Zustand als auch im gequollenen, d. h. im Gleichgewicht mit Wasser befindlichen Zustand befriedigend an alle Verwendungszwecke anzupassen.

Es ist bekannt, dass hydrophile Polymere, deren Hauptbestandteile aus Monoestern von Acrylsäure und Methacrylsäure und einem bifunktionellen Alkohol bestehen, Glasumwandlungstemperaturen oder Erweichungspunkte zwischen 55 und 80°C aufweisen. Aus diesem Grunde sind Gegenstände, die dem Stand der Technik entsprechen, bei Temperaturen unterhalb 55°C im Trockenzustand brüchig und glasähnlich. Nach Erreichen des Gleichgewichtszustandes in Wasser werden die genannten Gegenstände gemäss Stand der Technik weich und verformbar, aber auch schwach in bezug auf die Biegefestigkeit; ausserdem haben sie geringe Reiss- und Scherfestigkeit, was sie empfindlich gegen Knickung oder anderweitige Beanspruchung macht. Um diese unerwünschten nachteiligen Eigenschaften der gemäss Stand der Technik hergestellten Gegenstände zu vermeiden, werden sie durch Einlagen aus stärkerem polymerem Material verstärkt, oder die vorpolyme-risierte Mischung wird mit einem unlöslichen Material wie Silicagel gefüllt. Diese Behelfe verstärken zwar bis zu einem gewissen Grad die Zähigkeit (kohäsiven Kräfte) (weil das Hydrogel als Kitt wirkt), dennoch sind die so erhaltenen Artikel im Trockenzustand anfällig auf glasigen Bruch und auf Scherbruch im gequollenen Zustand in den Verengungen (Zwischenräumen) dieser Gegenstände. Nachteilig wirkt sich auch der Zusatz von Füllmaterial zum Vorpolymerisat aus, indem die Diffusionseigenschaften und die Wasserdurchlässigkeit der Artikel verändert werden.

Gegenstand der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von vernetzten wasserunlöslichen hydrophilen Copolymeren mit hoher Biegsamkeit und Elastizität sowohl in vorwiegend wasserfreien, wie auch in gequollenem Zustand, d. h. im Gleichgewicht mit Wasser oder wässrigen Flüssigkeiten, wie Körperflüssigkeiten. Diese Copolymeren eignen sich zur Verwendung als hydrophile Membranen zu Trennungsverfahren, als Wundverbände, Körperimplantate, z. B. künstliche Venen, ferner als Deckschichten auf Glas, Metall, Holz oder Keramik, und als Trägermaterial für biologisch aktive Verbindungen, z. B. Arzneimittel, Herbicide, Insektizide, Fungicide, Bakteri-cidc und Duftstoffe.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von vernetzten hydrophilen Copolymeren mit hoher Zugfestigkeit in gequollenem Zustand zu den oben definierten Verwendungszwecken.

Es wurde nun gefunden, dass wasserunlösliche hydrophile Copolymere, die vorwiegend aus einem hydrophilen Polymeren von mono-olefinischen Monomeren bestehen, die mit einem überwiegenden Anteil eines diolefinischen, nicht hydrophilen Macromeren vernetzt sind und die eine biologisch wirksame Substanz enthalten können, die oben erwähnten und noch weitere erwünschte Eigenschaften besitzen. In den neuen Copolymeren ist der Anteil an endständigem diolefinischem Macromeren höher als diejenige an Vernetzungsmitteln in den bekannten hydrophilen Copolymeren, und er ist ein überwiegender Anteil des Systems mit ungefähr 10 bis ungefähr 70% des hydrophilen Polymers oder vorzugsweise ungefähr 15 bis ungefähr 50% desselben. Das genannte endständige diolefini-sche nicht-hydrophile Macromere hat ein Molekulargewicht zwischen ungefähr 400 und ungefähr 9600 oder vorzugsweise zwischen ungefähr 600 und 5000.

Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung eines unlöslichen polymeren Hydrogels, das sich als Träger für Arzneimittel eignet, die peroral oder buccal (durch den Mund) verabreicht oder in Form von subcutanen oder intramuskulären Implantaten angewendet werden. Die erfin-dungsgemäss hergestellten Hydrogele können auch in Körperimplantate, wie künstliche Venen, Vorrichtungen zur Einführung in die Harnröhre, Scheide oder den Darmausgang geformt werden, oder sie können in Form von Verbänden zur kontrollierten Abgabe von Arzneimitteln durch die Haut verwendet werden. Andere Anwendungsformen der neuen, in Wasser quellbaren Gele sind Membranen zur umgekehrten Osmose oder halb-durchlässige Membranen; hydrophile Membranen für Trennungsverfahren; Verbände zur Wundbehandlung; Deckschichten auf Glas, Metall, Holz oder Keramik und, ganz allgemein, Anwendungen, wo sowohl Hydrophilie wie Zähigkeit gleichzeitig verlangt werden.

Die neuen Hydrogele gemäss vorliegendem erfindungsge-mässem Verfahren werden hergestellt gegebenenfalls in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durch Copolyme-risation freier Radikale, eines wasserlöslichen Monomeren, das sich zur Bildung eines wasserlöslichen, oder in Wasser quellfähigen Polymeren, d. h. eines hydrophilen Polymeren eignet, mit einem di-olefinischen nicht-hydrophilen Macromeren (B), z. B. einer Divinylverbindung mit langer, linearer Polykonden-satkette, wie z. B. Polytetramethylenäther, mit einer polymeri-sierbaren Vinylgruppe endständig an beiden Seiten. Auf diese Weise wird ein dreidimensionales makromolekulares Netzwerk geformt, das aus zwei Typen von Segmenten zusammengesetzt ist, wobei jedes Segment seine bestimmten physikalischen Eigenschaften zum ganzen System beisteuert. Das A-Segment verleiht Wasserlöslichkeit, das hydrophobe B-Segment bildet die biegsamen Vernetzungen. Durch Abänderung der entsprechenden Mengenverhältnisse jeder Verbindung können die mechanischen und Diffusionseigenschaften in einem weiten Bereich variiert werden. Es kann z.B. ein Polymeres mit ausgezeichneter Zähigkeit, Festigkeit und Dehnbarkeit erhalten werden, das trotzdem annähernd das eigene Gewicht an Wasser aufnehmen kann; dieses Polymere ist erhältlich bei Anwendung der geeigneten Mengenverhältnisse von A und B. Diese Möglichkeit ist bei bekannten Hydrogelen nicht vorhanden,

weil deren Vernetzungen kurz und unelastisch sind, und diese Hydrogele in trockenem Zustand hart und brüchig sind.

An den erfindungsgemäss hergestellten Polymeren ist die Einverleibung des bifunktionellen Makromoleküls B in überwiegendem Mengenverhältnis in das System neuartig. Auf diese Weise dient das bifunktionelle Makromere nicht nur als struktureller Vernetzer, sondern auch als Vermittler von einzigartigen physikalischen Eigenschaften an das Gel.

Das hydrophile Polymere ist ein Polymeres von einem oder mehreren wasserlöslichen mono-olefinischen Monomeren oder ein Copolymeres eines mono-olefinischen wasserlöslichen Monomeren und höchstens 70%, vorzugsweise höchstens 50% der Gesamtmenge des Monomeren, eines wasserunlöslichen mono-olefinischen Monomeren Ai. Die wasserlöslichen Monomeren sind vorzugsweise Acryl- und/oder Methacrylsäure (2-Methylacrylsäure) oder wasserlösliche Derivate derselben, wie z. B. ihre Hydroxyalkylester, z. B. 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydro-xypropyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2,3-Dihydroxypropyl-ester; ferner auch äthoxylierte und polyäthoxylierte Hydroxyalkylester, wie Ester von Alkoholen der Formel

HO - CmH2m - O - (CH2-CH20)n - R

worin R Wasserstoff oder Methyl, m 2 bis 5 und n 1 bis 20 bedeuten, oder Ester von analogen Alkoholen, in denen ein Teil der Äthylenoxid-Einheit durch Propylenoxid-Einheiten ersetzt ist. Ferner sind geeignete Ester Dialkylaminoalkylacry-late und -methacrylate, wie die 2-(Dimethylamino)-äthyl-, 2-(Diäthylamino)-äthyl- und 3-(Dimethylamino)-2-hydroxypro-pylester. Eine andere Klasse von geeigneten Derivaten sol-

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cher Säuren sind ihre wasserlöslichen Amide, wie die unsubsti-tuierten Amide und durch niedrige Hydroxyalkyl-, niedrige Oxaalkyl- oder niedrige Dialkylaminoalkylgruppen substituierte Amide, wie N-(Hydroxymethyl)-acrylamide und -metha-crylamide,

N-(3-Hydroxypropyl)-acrylamid,

N-(2-Hydroxyäthyl)-methacrylamid,

N-(l, l-Dimethyl-3-oxabutyl)-acrylamid,

und N-[l,l-dimethyl-2-(hydroxymethyl)-3-oxabutyl]-acryl-

amid;

wasserlösliche Hydrazinderivate,

wie z. B. Trialkylamino-methacrylimide, z. B. Trimethylamino-methacrylimide und Dimethyl-(2-hydroxypropyl)amino-methacrylimid und die entsprechenden Derivate der Acrylsäure;

mono-olefinische Sulfonsäuren und ihre Salze, wie Natriumäthylen-sulfonat,

Natriumstyrol-sulfonate und 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure; N-[2-(DimethyIamino)-äthyl]-acrylamid und -methacrylamid, N-[3-(DimethyIamino)-2-hydroxypro-pyl]-methacrylamid oder mono-olefinische Derivate von hete-rocyclischen stickstoffhaltigen Monomeren, wie z. B. N-Vinyl-pyrrol, N-Vinyl-succinimid, I-Vinyl-pyrrolidon, 1-Vinyl-imida-zol, 1-VinyI-indol, 2-Vinyl-imidazol, 4(5)-Vinylimidazol, 2-Vinyl-l-methyl-imidazol, 5-Vinyl-pyrazolin, 3-Methyl-5-isopropenyl-pyrazol, 5-Methylen-hydantoin, 3-Vinyl-2-oxazo-lidon, 3-Methacrylyl-2-oxazolidon, 3-Methacrylyl-5-methyl-2-oxazolidon, 3-Vinyl-5-methyl-2-oxazolidon, 2- und 4-Vinyl-pyridin, 5-Vinyl-2-methyl-pyridin, 2-Vinyl-pyridin-l-oxid, 3-Isopropenyl-pyridin, 2- und 4-Vinyl-piperidin, 2- und 4-Vinyl-quinolin, 2,4-Dimethyl-6-vinyl-s-triazin, 4-Acrylyl-morpholin.

Diese Monomeren können allein oder in Kombination miteinander oder mit anderen geeigneten Vinylmonomeren, die auch hydrophob sein können, angewendet werden. Der Anteil dieser hydrophoben Monomeren soll 60 % der gesamten Zusammensetzung, vorzugsweise 40%, nicht überschreiten.

Geeignete hydrophobe Monomere sind, beispielsweise, wasserunlösliche olefinische Monomere, wie Alkylacrylate oder -methacrylate, in welchen Alkyl 1 bis 18 C-Atome hat, z. B. Methyl- und Äthylmethacrylat oder -acrylat; von Alkan-carbonsäuren mit 1-5 C-Atomen abgeleitete Vinylester, z.B. Vinylacetat, Acrylonitril, Styrol und Vinylalkyläther, in denen die Alkylgruppe der Ätherkette 1 bis 5 C- A tome hat, z. B. (Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amyl-)-vinyläther.

Wasserlösliche Monomere, die zur Polymerisation ein Comonomeres benötigen, sind beispielsweise Maleate, Fumarate und Vinyläther; die folgenden Monomer-Kombinationen können beispielsweise verwendet werden: Di(hydroxyalkyl)-maleate, wie z. B. Di(2-hydroxyäthyl)maleat und äthoxylierte Hydroxyalkyl-maleate, Hydroxyalkylmonomaleate, wie z. B. 2-Hydroxyäthyl-monomaleat und hydroxylierte Hydroxylal-kyl-monomaleate mit Vinyläther, Vinylestern, Styrol oder allgemein Monomere, die mit Maleaten oder Fumaraten leicht copolymerisieren; Hydroxyalkyl-vinyl-äther, wie z. B. 2-Hydroxyäthylvinyl-äther, 4-Hydroxybutyl-vinyl-äther mit Maleaten, Fumaraten oder allgemein alle Monomeren, die leicht copolymerisieren mit Vinyläther.

Besonders wertvoll als wasserlösliche Monomere sind Hydroxyalkyl-acrylate und -methacrylate, wie z. B. 2-Hydro-xyäthyl-acrylat, 2-HydroxyäthyI-methacryIat, 2-Hydroxypro-pyl-acrylat, 2-HydroxypropyI-methacrylat, 2,3-Dihydroxypro-pyl-methacrylat, N-Vinyl-pyrrolidon, Äcrylsäure, Methacrylsäure und ein tert.Amino-methacrylimid, z. B. Trimethyl-amino-methacry 1 imid, wie im US-Patent No. 3 627 802 beschrieben.

Die bevorzugten Monomere sind 2-Hydroxyäthyl-methacry-lat und N-Vinylpyrrolidon.

In den di-olefinischen nicht-hydrophilen Macromeren B ist der olefinische Teil vorzugsweise ein Acylrest einer niederen a,ß-mono-ungesätigten aliphatischen Monocarbon- oder Dicarbonsäure oder eines Vinyloxyrestes. Diese Reste sind miteinander verbunden durch eine makromolekulare, nicht hydrophile Kette mit vorzugsweise wiederholten Ester-, Amid-oder Urethangruppen, insbesondere aber Äthergruppen. Das Molekulargewicht der Kette beträgt ungefähr 400 bis ungefähr 9600, vorzugsweise aber zwischen 600 und 5000, und ganz besonders zwischen 1500 und 3000. Demgemäss "entspricht der Bestandteil B vorzugsweise den Formeln

R3 R2 R2 R3

II II

HC= C-X-Y—Ri-Y-X-C = CH (Bi)oder

HC-CO. /CO — CH

II N-Ri-N II (B2)

HC-CO' xCO-CH

worin Ri eine Polykondensatkette mit einem Molekulargewicht von ungefähr 200 ist, ungefähr 8000 bedeutet, die Kohlenwasserstoffreste Äther-, Ester-, Amid-, Uretlian- oder Harnstoffreste gebunden enthält, R2 ist Wasserstoff, Methyl oder -CH2-COOR4, worin R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen bedeutet, R3 ist Wasserstoff oder COOR4 mit der Bedingung, dass mindestens einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff ist, X ist Oxo, -COO- oder

-CONR5,

worin R5 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen und Y eine direkte Bindung oder den Rest —Rn-Z 1-CO-NH-R7-NH-CO-Z2- bedeutet, worin Rr> an X gebunden ist und einen verzweigten oder geradkettigen Alkylenrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet, Zi und Z2 ist Oxo oder

—NRs,

und R7 ist der zweiwertige Rest eines aliphatischen oder aromatischen Diisocyanats mit der Bedingung, dass, wenn X Oxo bedeutet, Y keine direkte Bindung ist und R2 und R3 Wasserstoff bedeuten.

In den Verbindungen der Formel Ri und B2 bedeutet Ri insbesondere ein Polypropylenoxid- oder eine Polytetramethy-lenoxidkette, aber es kann auch eine von Dicarbonsäuren, Diolen, Diaminen oder Diisocyanaten abgeleitete Kette bedeuten, die durch bekannte Polykondensationsverfahren erhalten werden. Die endständigen Reste der Verbindungen der Formel B1 entsprechen den Definitionen von R2 und R3 und wenn X -COO- oder

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bedeutet, leitet sich der Acylrest ab von der Acryl- oder Methacrylsäure oder dem Monoacylresten von Malein-, Fumar- oder Itaconsäure oder von Monoalkylestern dieser Säuren mit gerad- oder verzweigtkettigen Alkanolen mit 1 bis

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10 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Diisobutylal-kohol oder Decanol, oder wenn X Sauerstoff bedeutet, mit dem Vinyloxyrest von Vinyläthern. Verbindungen der Formel Bi, worin Y eine direkte Bindung ist, sind Diester von makromolekularen Diolen, worin zwei Hydroxygruppen an die Poly-kondensatkette Ri in gegenüberliegend endständigen oder nahezu endständigen Stellungen gebunden sind, mit a,ß-ungesättigten Säuren. Solche Diester können aus den genannten makromolekularen Diolen durch bekannte Acylierungsver-fahren hergestellt werden, indem reaktionsfähige funktionelle Derivate von geeigneten Säuren, z. B. Acryl- oder Methacryl-säurechlorid, oder von Monoalkylestern von Malein-, Fumar-oder Itaconsäure verwendet werden. Verbindungen der Formel B i mit der Amidgruppe X sind Diamide, erhalten aus makromolekularen Diaminen durch bekannte Acylierungsver-fahren, z. B. durch Verwendung der oben genannten Säurechloride oder -anhydride. Die makromolekularen Diamine werden z. B. hergestellt aus den entsprechenden makromolekularen Diolen mit der doppelten molaren Menge von Alkyl-enimin, z. B. Propylenimin.

Die makromolekularen Bis-maleinamidsäuren werden erhalten gemäss oben beschriebener Reaktion durch Verwendung von Maleinsäureanhydrid als Acylierungsmittel für makromolekulare Diamine unter Erwärmen oder Umsetzung mit Entwässerungsmitteln zur Herstellung von makromolekularen Bis-maleimidoverbindungen der Formel B2. In diesen Verbindungen kann Ri z. B. eine der makromolekularen Polykondensatketten sein, die als Bestandteile der Verbindungen gemäss Formel Bi genannt sind.

Nach der Definition von Formel Bi kann Y ferner einen zweiwertigen Rest-R6-Z1-CONH-R7-NH-CO-Z1 bedeuten. Darin ist Rô z. B. Methylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Neopentylen (2,2-DimethyItrimethy-len), 2-Hydroxytrimethylen, l,l-DimethyI-2-(l-oxo-äthyl)-trimethylen oder l-(Dimethylenaminomethyl)-äthylen und insbesondere Äthylen. Der zweiwertige Rest R7 leitet sich von einem organischen Diisocyanat ab und ist ein aliphatischer Rest wie Alkylen, z. B. Äthylen, Tetramethylen, Hexamethy-len, 2,2,4-Trimethylhexamethylen, 2,4,4-Trimethylhexamethy-len, Fumaroyldiäthylen oder 1-Carboxypentamethylen; ein cycloaliphatischer Rest, z. B. 1,4-Cyclohexylen oder 2-Methyl-1,4-cyclohexylen; ein aromatischer Rest, wie m-Phenylen, p-Phenylen, 2-Methyl-m-phenylen, 1,2-, 1,3-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- und 2,7-Naphthylen, 4-Chlor-l,2- und 4-Chlor-l,8-napthylen, l-Methyl-2,4-, l-Methyl-2,7-, 4-Methyl-l,2-, 6-Methyl-1,3- und 7-Methyl-l,3-naphthylen, l,8-Dinitro-2,7-naphthylen, 4m4'-Diphenylen, 3,3'-Dichlor-4,4/-diphenylen, 3,3'-Dimethoxy-4,4'-diphenylen, 2,2'-dimethyl- und 3,3'-Dimethyl-4,4'-diphenylen, 2,2-Dichlor-5,5'-dimethoxy-4,4-diphenylen, Methylen-di-p-phenylen, Methylen-bis-(3-chlorphenylen), Äthylendi-p-phenylen oder Hydroxy-diphenylen.

Wenn im Formelteil B1 das Symbol Y keine direkte Bindung ist, muss Rs immer mit X verbunden sein.

Es sind deshalb Verbindungen der Formel Bi, in denen Y den genannten zweiwertigen Rest bedeutet, Bis-vinyläther, wenn X Sauerstoff bedeutet, oder Bis-acrylate, Bis-methacry-late, Bis-maleate, Bis-fumarate und Bis-itaconate, wenn X -COO— oder

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ist.

Die bevorzugten Divinylmacromeren B bestehen aus Poly-tetramethylenoxidglykolen von einem Molekulargewicht von ungefähr 1000 bis ungefähr 4000, endabgesättigte mit 2,4-

Toluol-diisocyanat und mit 2 Mol eines 2-Hydroxyalkylacryla-tes oder -methacrylats umgesetzt. Besonders wertvoll ist das Macromere aus Polytetramethylenoxidiglycol vom Molekulargewicht von ungefähr 1500 bis ungefähr 3000, endabgesättigte mit 2,4-Toluoldiisocyanat und umgesetzt mit ungefähr 2 Mol 2-Hydroxyäthylmethacrylat.

Die neuen erfindungsgemäss hergestellten hydrophilen Copolymeren werden durch freie Radikal-Copolymerisation, entweder in Lösung oder in der Masse, von wasserlöslichen mono-olefinischen Monomeren As oder einer Mischung von mindestens 30% wasserlöslichem Monomeren Ai mit 10 bis 70% Macromeren der Formel Bi oder B2, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, hergestellt. Die Polymerisation wird vorteilhaft mit einem freie Radikale bildenden Katalysator bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 40 bis ungefähr 150°C, vorzugsweise zwischen ungefähr 50 und ungefähr 100°C durchgeführt.

Verbindungen der Formel Bi, worin Y-RG-Z-CONHR7-NH-CO-Z2- bedeutet, werden in einer 2-stufigen Umsetzung erhalten, indem zuerst makromolekulare Diole oder Diamine, d. h. Verbindungen, die zwei Hydroxy- oder Aminogruppen in gegenüberliegend endständiger oder beinahe endständiger Stellung an die Polykondensatkette Ri gebunden enthalten, mit mindestens der zweifachen Menge eines aliphatischen, cyclo-aliphatischen oder aromatischen Diisocyanats umgesetzt werden, wobei das Diisocyanat aus dem Rest R7 besteht, an den zwei Isocyanatgruppen gebunden sind, und in der zweiten Umsetzungsstufe die so erhaltenen makromolekularen Diiso-eyanate mit einer Verbindung der Formel

R3 R2

I I

HC= C-X-Rô-ZIH (C)

worin R2j R3, X, Rä und Zi die oben (für Bi) angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Wenn X Sauerstoff bedeutet, ist (C) ein Vinyläther mit aktivem Wasserstoff, z. B. ein Hydroxyalkylvinyläther oder ein Aminoalkylvinyläther; wenn X-COO- oder

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bedeutet, ist (C) ein Acrylat, Methacrylat, Maleat, Fumarat, Itaconat oder das entsprechende Amid mit aktivem Wasserstoff in der Alkylgruppe. Das makromolekulare Diol oder Diamin wird vorzugsweise in leichtem Überschuss angewendet, d. h. dass das Mengenverhältnis von Isocyanogruppen zu Hydroxy- oder Aminogruppen in der ersten Umsetzungsstufe der makromolekularen Synthese mindestens 1:1 betragen sollte, vorzugsweise aber mindestens 1:1,05 oder niedriger. Wenn die in der zweiten Umsetzungsstufe der Macromersyn-these verwendete Verbindung C mit dem hydrophilen Monomeren As identisch ist, kann ein grosser Überschuss dieser Verbindung angewendet werden, so dass die erhaltene Lösung des Macromeren Bi, aufgelöst oder dispergiert im Monomeren A, direkt für die Herstellung des Endproduktes, des Hydrophilen Copolymeren, verwendet werden kann.

Die Herstellung des Macromeren B wird vorteilhaft bei Temperaturen im Bereich zwischen ungefähr Raumtemperatur und ungefähr 80°C ausgeführt. Die angewandte Temperatur liegt vorzugsweise nicht über 40°C und am besten im Bereich zwischen 30-45°C. Die Umwandlung der Isocyanogruppe wird mittels Infrarotspektroskopie oder Titration verfolgt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung des Macromeren besteht in der Umsetzung eines Vorpolymerisats mit endständigen Hydroxylgruppen, z. B. Polybutylen- oder Polypropylenoxid, mit Acryloylchlorid, Methacryloylchlorid oderMaleinsäu5

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reanhydrid, wobei ein Macromeres ohne Urethanzwischenglie-der gebildet wird, wie z. B. ein Macromeres der Formel B2 oder Bi, worin Y eine direkte Bindung bedeutet.

Die freie Radikal-Copolymerisation wird mittels eines Katalysators, der freie Peroxy- oder Alkylreste in genügend hoher Konzentration erzeugen kann, eingeleitet, um die Polymerisation des angewendeten Vinylmonomeren bei der Synthesetemperatur herbeizuführen.

Beispiele von geeigneten Katalysatoren sind Diisopropyl-peroxydicarbonate, tert.-Butylperoktoat, Benzoylperoxid, Decanoylperoxid, Lauroylperoxid, Bernsteinsäureperoxid, Methyl-ethyl-ketonperoxid, tert.-Butyl-peroxyacetat und Azoisobutyronitril. Wenn die Polymerisation in Wasser ausgeführt wird, können wasserlösliche Peroxyverbindungen wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumpersulfat, sowie freie Radikale erzeugende Redoxysysteme, wie Persulfat-bisulfit-kombinationen verwendet werden. Der Katalysator wird vorteilhaft in einer Menge von ungefähr 0,02-1 Gew.% der Reaktionsmischung verwendet. Es können auch andere, freie Radikale erzeugende Systeme angewendet werden, wie Gammastrahlen, Elektronenstrahlenbündel und UV-Strahlung.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in inerter oder Sauerstoff-freier Atmosphäre, sofern mit offenen Formen gearbeitet wird. Es ist bekannt, dass Sauerstoff die Polymerisation hemmt und die Polymerisationszeiten bis zur Beendigung der Reaktion verlängert.

Wenn mit geschlossenen Formen gearbeitet wird, um den Hydrogelgegenstand zu formen, müssen die Giessformen aus inertem Material mit geringer Sauerstoffdurchlässigkeit und guter Ablösbarkeit bestehen. Beispiele von geeignetem Formenmaterial sind Teflon®, Siliconkautschuk, Polyäthylen und Mylar®. Gläserne und metallische Formen können verwendet werden, wenn ein geeignetes, von der Form ablösendes Mittel verwendet wird.

Die Einarbeitung des Arzneimittels in den Hydrogelgegenstand wird entweder durch Auflösen oder Dispergieren in der Macromerlösung, der Monomerlösung oder der Mischung beider vor der Hinzufügung des freien Radikal-Katalysators, oder durch Diffusion des Arzneimittels in den nach der Polymerisation erhaltenen Gegenstand erzielt. Wenn das Arzneimittel von freien Radikalen nicht angegriffen wird, ist es vorteilhaft, dasselbe vor der Polymerisation in der Macromerlösung, Monomerlösung oder der Mischung beider aufzulösen oder zu dispergieren. Wenn das Arzneimittel von freien Radikalen angegriffen wird, soll es nach der Polymerisation dem fertiggestellten Gegenstand durch Diffusion aus einer Lösung einverleibt werden.

Das Hydrogelsystem, das vorwiegend aus dem hydrophoben macromeren Segment B und dem hydrophilen Segment Ap besteht, kann von ganz verschiedenartiger Zusammensetzung sein, und demgemäss kann der Grad der Hydrophilie und der mechanischen Festigkeit so gegeneinander ausgewogen werden, dass eine grosse Vielfalt von Anwendungsmöglichkeiten besteht, wie Verabreichungssysteme für Arzneimittel, Insektizide, Herbizide usw., halbdurchlässige Membranen zur umgekehrten Osmose, Körperimplantate und Wundverbände.

Hydrogele mit lederähnlicher Zähigkeit im Trockenzustand und grosser Dehnbarkeit in nassem Zustand können in Abhängigkeit von den Umsetzungsverhältnissen der oben genannten Komponenten mit niedriger bis hoher Wasserabsorptionsfähigkeit hergestellt werden.

Für Anwendungen wie Körperimplantate, Wundverbände und halbdurchlässige Membranen sind hydrophile Membranen besonders vorteilhaft, die eine verhältnismässig hohe Nassfestigkeit mit Gleichgewichts-Wassergehalten von 5-50% vereinen. Es müssen beispielsweise subcutane und intramuskuläre Implantate zur geregelten Arzneimittelabgabe einerseits in gewissem Umfang zur Wasserabsorption (15-25 Gew.%)

befähigt, andererseits aber in trockenem und gequollenem Zustand fest genug sein, um den Einführungs- und Extraktionsvorgang auszuhalten.

Zusätzlich zu ihrer Eignung als Arzneimittelträger sind die erfindungsgemäss hergestellten Hydrogele auch verwendbar als Träger für Antiseptica, Geschmackstoffe, Färbemittel, Nährmittel, Insektizide, Herbizide usw. Die erfindungsgemäss erhaltenen Hydrogele können insbesondere in einem geeigneten Lösungsmittel, wclches den zu übertragenden Wirkstoff enthält, gequollen werden; das Lösungsmittel wird verdampft und hinterlässt den Wirkstoff in den Hydrogel-Teilchen. Im Kontakt mit einer wässrigen Umgebung wird der Wirkstoff auf gleichmässige Weise abgegeben.

Die erfindungsgemäss hergestellten Hydrogele sind des weiten Bereichs ihrer Wasserabsorptions-, Festigkeits- und Elastizitätseigenschaften halber besonders geeignet zur Verwendung als intramuskuläre und subcutane Implantate bei Warmblütern. Aus den gleichen Gründen können die erfindungsgemäss hergestellten Hydrogele als Ersatzmaterial für Blutgefässe oder extrakorporäre Verbindungen verwendet werden, ohne dass eine stützende Matrix nötig wäre, wie dies der Fall ist bei verhältnismässig schwachen Hydrogelmateria-lien.

Die erfindungsgemäss hergestellten Hydrogelstoffe sind ebenfalls zur Verwendung als hydrophile und nicht thrombo-gene Deckschichten geeignet, weil sie stark an Glas, Metall und Plastik haften. Wegen ihrer hohen Festigkeit und Elastizität ergeben sie starke Deckschichten mit hohem Abnutzungswiderstand und sind deshalb zum Abdecken von Bootshüllen geeignet, um das Wachstum von Muscheln zu verhindern; oder um Deckschichten auf Linsen und Gläsern zu erzeugen, die das Beschlagen derselben in feuchter Umgegung verhindern.

Eine weitere hervorragende Eigenschaft der erfindungsgemäss hergestellten Hydrogele ist ihre Schmiegsamkeit im trockenen Zustand, in welchem sie schon die bei ihrer Anwendung gewünschte Form annehmen.

Im gequollenen Zustand wird ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss hergestellten Hydrogele ersichtlich, insofern als sie nicht bröckelig werden, sondern ihre Festigkeit und Elastizität beibehalten, auch wenn sie sich in wässriger Umgebung im Gleichgewichtszustand (mit Wasser) befinden. Diese Eigenschaften sind besonders wertvoll bei der Anwendung von Membranen unter Druck, wie in Apparaten zur umgekehrten Osmose, wofür sich die erfindungsgemäss hergestellten Hydrogele eignen.

Arzneimittel-haltige Hydrogele sind insbesondere auch zur Anwendung bei der Behandlung von offenen Wunden und Verbrennungen geeignet, dank ihrer Schmiegsamkeit und Formanpassungsfähigkeit, verbunden mit der Möglichkeit, Arzneimittel direkt auf die betroffenen Sellien zu bringen. Bei dieser Anwendungsart ist ein besonderer Vorteil des Hydro-gels seine Schmiegsamkeit im trockenen Zustand. Es ist unnötig, das Hydrogel vor der Anwendung vorzuquellen, um es genügend weich und biegsam zu machen, um grosse verletzte Flächen (Wundpartien) einzuhüllen; aus diesem Grunde kann das Arzneimittel-haltige Hydrogel trocken statt gequollen gelagert werden, was die Lagerbeständigkeit des darin enthaltenen Arzneimittels erhöht.

Dem erfindungsgemäss hergestellten copolymeren Trägermaterial kann jedes Arzneimittel zur Körperbehandlung, sowohl örtlich als auch systemisch angewendet, als Aktivsubstanz einverleibt werden. Der Begriff «Arzneimittel» wird hier im weitesten Sinne verwendet und umfasst jede Substanz oder Substanzmischung mit pharmakologischer oder biologischer Wirkung.

Die dem Träger einzuverleibende Arzneimittelmenge hängt in starkem Masse von der besonderen Verbindung ab, von der gewünschten therapeutischen Wirkung und von der Zeit5

10

15

20

25

3tf

35

40

45

50

55

60

65

7

616 694

spanne, die benötigt wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Es besteht keine kritische obere Gernze für die in den Träger einzubringende Arzneimittelmenge, weil die Vielfältigkeit der Träger und ihre verschiedenartigsten Grössen und Formen es ermöglichen sollen, für die verschiedensten Krankheiten eine ganze Gamme von Verabreichungsformen und Dosierungen aufzubauen. Die untere Grenze wird ebenfalls von der Wirksamkeit des Arzneimittels und dem Mass einer Freigabe aus dem Träger abhängen. Es ist deshalb nicht gegeben, einen Bereich für die therapeutisch wirksame Arzneimittelmenge, die vom Träger freigegeben wird, zu definieren.

Ausser Arzneimitteln können den erfindungsgemäss hergestellten Copolymeren auch Duft- oder Geschmackstoffe, wie Orangenöl, Citral, Kaffee, Tee, Zitronenöl, synthetische Zitro-nen-Limonenaroma, Erdbeeraroma, Vanille, Diacetyl, Anis, Fliederduft, Fichtenduft, Pfefferminzöl, Orchideenöl oder -essenz, Anethol, Äthylenpropionat, Äthylacetat, Acetaldehyd, Menthol und Gartenminze, sowie Pestizide inbegriffen Bakterizide, Fungizide, Insektizide und Nematozide einverleibt werden.

Die neuen Hydrogele, insbesondere die Polyurethane als Macromerkomponente enthaltenden, bilden aufgrund ihrer überlegenen physikalischen Eigenschaften im Trocken- und Nasszustand eine Kreuzung zwischen klassischem Hydrogel und Polyurethan und sind insbesondere als biomedizinische Kunststoffe mit nicht-thrombogenen Eigenschaften wertvoll.

Sie sind deshalb vorzüglich geeignet zur Verwendung als künstliche Haut in der Behandlung von Verbrennungen, zur Konstruktion von künstlichen Organen oder als Deckschichten für dieselben. Sie können auch als chirurgisches Nähmaterial s verwendet werden.

Die Zusammensetzung der Hydrogele variiert von 30 bis 90% des Bestandteils (A) und 10 bis 70% Macromeren (B), mit einem entsprechenden Quellungsgrad von ungefähr 10 bis 250%. Die bevorzugten Zusammensetzungen enthalten unge-l» fähr 15-50% Macromeres (B) und ungefähr 50-85% des Bestandteils (A) und ihr Quellungsgrad bewegt sich zwischen 15 und 120%.

Experimenteller Teil 15 Nach erfolgter Herstellung des Gels wird ein 3 g schweres Stück abgeschnitten, gewogen und in einer Flasche mit ungefähr 50 ml Wasser bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach 96 Stunden wird das gequollene Muster herausgenommen, mit Filterpapier vom überschüssigen Oberflächenwasser befreit 20 und wieder gewogen, um den Quellungsgrad (DS) zu bestimmen. Aus der restlichen Hydrogel-Folie werden 6 Prüfstreifen ausgestanzt, wovon 3 in Wasser quellen gelassen werden, bis der Gleichgewichtswassergehalt erreicht ist. Zugfestigkeit und Dehnung der trockenen und der feuchten Muster werden in 25 einer Instron-Prüfmaschine gemäss ASM-Prüfverfahren D-638 unter Verwendung eines Teststreifens vom Typ IV bestimmt.

Quellungsgrad DS =

Gew. d. feuchten Musters - Gew. d. trockenen Musters ^qq

Gewicht des trockenen Musters

In den folgenden Beispielen bedeutet der Ausdruck «endständig mit Isocyanat umgesetztes Polytetramethylenoxid» (mit Isocyanat endabgesättigtes Polytetramethylenoxid) eine Polytetramethylenoxidkette, die an beiden Enden mit 2,4 Toluol-diisocyanat umgesetzt wurde. Diese Verbindungen können leicht hergestellt werden und sind auch im Handel erhältlich von DuPont de Nemours Chemical Comp., Wilming-ton, Del., unter dem Handelsnamen «ADIPRENE».

Die ersten sieben Beispiele zeigen den Einfluss wechselnder Mengen von macromerem, hydrophobem Vernetzungsmittel auf die physikalischen Eigenschaften von Polyhydroxyäthylme-thacrylat-Gelen sowie ihre Herstellung. A: 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA)

B: Endständig mit Isocyanat umgesetztes Polytetramethylenoxid + HEMA

Beispiel 1

20 g eines endständig mit Isocyanat umgesetzten Polytetra-methylenoxids vom Molekulargewicht 1500 (ADIPRENE 167) werden in 18 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat aufgelöst und während 72 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 72 Stunden wird das Verschwinden des gesamten Isocyanats bestätigt durch Feststellen des Fehlens der charakteristischen Infrarotbande von Isocyanat bei 2270 cm-' im Infrarotspektrum. Diese Mischung wird dann nach Zugabe von 0.08 g Diisopropylpercarbonat in eine Giessform für Folien von 1 mm Dicke gespritzt und während 2 Stunden in einem Drehofen bei 60°C gehalten. Die erhaltene feste, durchsichtige Folie wird während 2 Tagen in Wasser gelegt und dann im Vakuum bei 80"C getrocknet. Der Gleichgewichtswasserge-halt, die Zugfestigkeit und Dehnung in trockenem und feuchtem Zustand werden gemessen.

Beispiel 2

Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 2,0 g endständig mit Isocyanat umgesetztes Polytetramethylenoxid vom Molekulargewicht 3000 (ADIPRENE L-42) verwendet werden. Eine zähe, durchsichtige Folie wird erhalten, die nach 2tägigem Einweichen in Wasser und nachherigem Trocknen im Vakuum bei 80°C wie in Bei-35 spiel 1 beschrieben geprüft wird.

Beispiel 3

Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird mit 5.0 g ADIPRENE 167 (Molekulargewicht 1500) und 15.5 g 2-Hydroxy-40 äthylmethacrylat durchgeführt. Das erhaltene Produkt ist eine zähe, durchsichtige Folie, die wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt wird.

Beispiel 4

45 Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird die Zusammensetzung der Reaktionsmischung abgeändert in 10.0 g ADIPRENE 167 (Molekulargewicht 1500) und 10.0 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat. Eine zähe, durchsichtige Folie wird erhalten und behandelt wie in Beispiel 1 beschrie-50 ben.

Beispiel 5

Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird mit geänderter Zusammensetzung der Reaktionsmischung wiederholt, indem 55 5.0 ADIPRENE L-42 (Molekulargewicht 3000) und 15.0 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat umgesetzt werden. Eine zähe, durchsichtige Folie wird erhalten und behandelt wie in Beispiel 1.

Beispiel 6

60 Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird wiederholt mit der Mischung von 10.0 g ADIPRENE L-42 (Mol.-Gew. 3000) und 10.0 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat. Eine zähe, durchsichtige Folie wird erhalten, behandelt und geprüft wie in Beispiel 1.

65

Beispiel 7

Zur Kontrolle wird ein übliches Poly(2-hydroxyäthyl)me-thacrylat-Gel hergestellt, ausgehend von 1.2% Äthylenglycol-

616 694

dimethacrylat als Vernetzungsmittel; im übrigen wird dasselbe Verfahren angewendet wie für die vorher beschriebenen Gele.

Es wird ein hartes, brüchiges, durchsichtiges Blatt erhalten, das gleich behandelt und geprüft wird wie oben beschrieben.

Tabelle 1 zeigt einen abnehmenden Quellungsgrad mit zunehmender Menge des hydrophoben Macromeren B. Die Zugfe-

Tabellel

Bei- Macromeres Monomeres Zugfestigkeit Dehnung spiel (B)% (As) trocken feucht

ADIPRENE*

HEMA

HEMA%

DS

1

L-167:

11.6

88.4

52

4560/41

185/99

2

L-42:

10.8

89.2

42

5343/39

150/108

3

L-167:

29

71

22

4760/89

409/113

4

L-167:

58

42

12

4123/144

1055/150

5

L-42:

27

73

30

4453/120

258/95

6

L-42:

54

46

20

3167/246

557/214

7

98.5

45

2320/15

69/83

*ADIPRENEL-167: MW = 1500

* ADIPRENE L-42: NW = 3000

stigkeit im Trockenzustand der Produkte gemäss Beispiel 1-6 ist höher als beim üblichen Poly-HEMA nach Beispiel 7. Die Zugfestigkeit im feuchten Zustand und die Dehnung im trok-kenen und feuchten Zustand nehmen zu mit steigender Menge 5 von B.

Die folgenden Beispiele zeigen die Verwendbarkeit von N-Vinylpyrrolidon als hydrophiles Monomeres (A), sowie die Verwendung von hydrophoben Comonomeren zur Anpassung : des Gleichgewichtswassergehalts.

Beispiele 8—12

30 g eines Polytetramethylenoxids, endabgesättigt mit Isocyanat, vom Molekulargewicht 3000 (ADIPRENE L-42) werden in 40 g N-Vinylpyrrolidon und 10 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat aufgelöst; nach 72 Stunden ist alles freie Isocyanat verschwunden. Die Lösung wird darauf in 4 gleiche Teile geteilt und 5 g des folgenden Monomeren werden hinzugefügt:

Beispiel 8: N-Vinylpyrrolidon (NVP)

Beispiel 9: Äthylacrylat (EA)

Beispiel 10: Dimethylmaleat (DMM)

Beispiel 11: Vinylacetat (VA)

Beispiel 12: Äthylacrylat (EA)

Zu allen fünf Mischungen werden je 0.1 g Butylperoctoat hinzugegeben und die Lösungen in eine Giessform für Folien von 1 mm Dicke gegossen. Es wird bei 80°C während zwei Stunden umgesetzt, aus der Form herausgenommen und bei 100°C während 15 Stunden in einem Vakuum von 0,25 mm gehalten. Die so erzeugten Folien sind klar und zäh und ihr Quellungsgrad wurde wie folgt ermittelt (siehe Tabelle II).

Tabelle II

Bei

Macromeres (B) %

Monomeres

System (A)

spiel

ADIPRENE L-42 +

% + % (A)

% (Ai)

DS

HEMA

NVP + HEMA

Comonomer

8

32.4

60 + 7.6

—

101

9

32.4

40 + 7.6

EA: 20

75

10

32.4

40 + 7.6

DMM: 20

78

11

32.4

40 + 7.6

VA: 20

91

12

22.6

29 + 5.4

EA: 43

42

In den folgenden zwei Beispielen ist das Macromere (B) ein Bis-vinylather (Beispiel 12) und ein Bis-maleat (Beispiel 14).

Beispiel 13

Nach dem in Beispielen 8-12 beschriebenen Verfahren werden 30 g mit Isocyanat endabgesättigtes Polytetramethylenoxid (MW: 3000) und 10 g Hydroxybutylvinyläther (HBVE) in 30 g N-Vinylpyrrolidon umgesetzt, bis alles freie Isocyanat verschwunden ist. Zu der Mischung werden darauf 30 g Äthylacrylat hinzugefügt, sowie 0.4 g tert.Butyl-peroktoat. Die Mischung wird in Foliengiessformen gebracht und nach zwei Stunden bei 80°C werden die vernetzten Folien aus der Form genommen und während 16 Stunden in einem Vakuumofen (0,25 mmHg) bei 100"C gehalten. Das Muster ist ein zähes,

55

klares Blatt, dessen Quellungsgrad ermittelt wurde (siehe Tabelle III).

Beispiel 14

Nach dem in Beispielen 8-11 beschriebenen Verfahren werden 40 g mit Isocyanat endabgesättigtes Polytetramethylenoxid (MW: 3000) und 10 g 3-Hydroxypropyl-butyl-maleat (HPBM) in 50 g N-Vinylpyrrolidon umgesetzt, bis alles freie Isocyanat entfernt worden ist. Zu der Mischung werden darauf 0,4 g tert.-Butylperoktoat hinzugefügt. Die Mischung wird in Foliengiessformen gebracht und 2 Stunden bei einer Temperatur von 80"C ausgesetzt. Die vernetzte Folie wird aus der Form genommen und 16 Stunden lang (0,25 mmHg) bei 100°C gehalten. Das Muster ist ein zähes, klares Blatt, dessen Quellungsgrad ermittelt wurde (siehe Tabelle III).

Tabelle III

Beispiel Macromeres (B) %

ADIPRENE+ Endständiges %As L-42 Monomeres NVP+HBVE

Monomeres System (A)

% Aj

HPBM Comonomere

DS

13

14

32.4 43.1

HB VE HPBM

30 + 7.6 50 +-

30

6.9

72 89

9

616 694

In den folgenden Beispielen enthält das macromere Vernetzungsmittel lineare Polyester und Polypropylenoxidketten.

Beispiele 15—17

Ein mit Isocyanat endabgesättigter Polyester (Mutrathane s E-410, Mobay Chemical Corp.) vom Molekulargewicht 425 wird mit 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) in den folgenden Mengenverhältnissen gemischt:

Beispiel 15:15 g Polyester-diisocyanat + 85 g HEMA io

Beispiel 16: 25 g Polyester-diisocyanat +75 g HEMA Beispiel 17: 40 g Polyester-diisocyanat + 60 g HEMA

Die Mischungen werden während 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen; nach dieser Zeit ist alles Isocyanat 15 umgesetzt. 0.4 g tert.-Butylperoctoat werden jedem der Ansätze zugefügt und dieselben dann in Foliengiessformen von 1 mm Dicke gegeben. Die Muster werden während zwei Stunden auf 80°C erhitzt, aus den Formen herausgenommen und während 16 Stunden in einem Vakuumofen (0,25 mmHg) 20 einer Temperatur von 100°C ausgesetzt. Die durchscheinenden Folien sind zäh und biegsam; ihr Quellungsgrad ist aus Tabelle IV ersichtlich.

Tabelle IV

Beispiel

% Macromeres (B)

Polyester (E-410) + HEMA

Monomeres (A) %

HEMA

DS

15

23.4

76.6

30

16

39

61

21

17

62

38

21

Beispiele 18-19 35

Ein durch Umsetzung von 2 Mol Maleinsäureanhydrid mit einem Mol Polypropylenoxyd, endabgesättigt mit primären Aminogruppen erhaltenes Bis-maleimid-Typ Macromeres (B) vom Molekulargewicht ca. 2200 (Polypropylenoxid-bis-male-imid) wird in 2-Hydroxyäthylmethacrylat in zwei Mengenver- 4" hältnissen aufgelöst:

Beispiel 18: 20% Polypropylenoxid-bis-maleimid (80% HEMA) Beispiel 19:35% Polypropylenoxid-bis-maleimid (65 % HEMA)

45

0.1 % tert.-Butylperoktoat werden hinzugefügt und die Lösungen in Foliengiessformen bei 80°C während 2 Stunden umgesetzt; die Folien werden herausgenommen und in einem Vakuumofen (0,25 mmHg) während 16 Stunden bei 100°C gehalten; sie sind danach zäh und geschmeidig; ihr Quellungs- so grad ist in Tabelle V festgehalten.

Tabelle V

Beispiel

Macromeres (B)

Monomeres (A)

DS

%

%

Polypropylenoxid-bis-maleimid

HEMA

18

20

80

44

19

35

65

33

60

Beispiel 20

53.0 g Polypropylenoxid-bis-maleimid gemäss Beispiel 18 und 19 werden in 47.0 g N-Vinylpyrrolidon aufgelöst; nach Zugabe von 0,4 g tert.-Butylperoctoat wird die Mischung in 65 Formen gegossen und wie in Beispiel 18 beschrieben umgesetzt. Es wird ein zähes, leicht braun gefärbtes Gel erhalten, das 46.0% seines Gewichts an Wasser absorbiert (DS = 46.5).

Beispiel 21

59,8 g Polypropylenoxid-bis-maleimid gemäss Beispiel 18 und 19 werden in 27,1 g N-Vinylpyrrolidon und 13,0 Äthyl-acrylataufgelöst; nach Zugabe von 0,4 g tert.-Butylperoctoat wird die Mischung in Formen gefüllt und wie in Beispiel 18 beschrieben umgesetzt. Das Gel bildet eine zähe, ganz leicht gelbliche Folie, die 26.5% ihres Gewichts an Wasser absorbiert (DS = 26.5).

Beispiel 22

Beispiel 21 wird wiederholt, aber mit Mengen von 3,10 g N-Vinylpyrrolidon und 26,4 g Äthylacrylat. Das erhaltene Produkt ist ein zähes, farbloses Gel, das 23,0% seines Gewichts an Wasser absorbiert (DS = 23.0).

Beispiel 23

Beispiel 21 wird wiederholt, aber mit Mengen von 27,1 gN-Vinylpyrrolidon und 43,5 g Äthylacrylat. Das erhaltene Gel ist zäh und farblos, es absorbiert 15,8% eines Gewichts an Wasser (DS = 15.8).

Beispiel 24

Zu 150 g N-Vinylpyrrolidon werden 200 g mit Isocyanat endabgesättigtes Polytetramethylenoxid (MW 3000) und 50 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat gegeben. Die Lösung wird bei 25°C in inerter Atmosphäre während einer Woche gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wird die Beendigung der Reaktion zwischen Diisocyanat und HEMA durch Feststellung des Verschwindens der NCO-Bande im Infrarotspektrum des Endprodukts bestätigt. Dieses wird aufbewahrt und dient als Ausgangsmaterial für die Herstellungsverfahren gemäss Beispielen 25-37.

Beispiel 25

20,0 g des Ausgangsmaterials gemäss Beispiel 24 werden mit (genügend) tert.-Butylperoctoat-Katalysator gemischt (um die Endkonzentration an Katalysator auf 0.4 Gewichts-% zu bringen). Die Mischung wird in eine geschlossene Form zur Herstellung einer Folie von 1 mm Dicke gegeben. Die Form wird in einen Heissluftofen gebracht, um bei 80°C während 2 Stunden die Polymerisation zu vollenden. Die Polymer-Folie wird der Giessform entnommen und während 18 Stunden einer Temperatur von 80°Cbei einem Vakuum von 0,1 mm ausgesetzt. Das Produkt ist eine klare, zähe Folie, deren Quellungsgrad ermittelt wird.

Beispiel 26

Das Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 1.0 g HEMA und 4 g N-Vinylpyrrolidon vor der Zugabe des Peroxids hinzugefügt werden.

Beispiel 27

Das Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 2,0 g HEMA und 3,0 g N-Vinylpyrrolidon vor der Peroxidzugabe hinzugefügt werden.

Beispiel 28

Das Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass vor der Peroxidzugabe 4,0 g HEMA und 1,0 g N-VP zum Ausgangsmaterial (gemäss Beispiel 25) hinzugefügt werden.

Beispiel 29

Das Verfahren nach Beispiel 25 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5,0 g HEMA vor der Peroxidzugabe hinzugefügt werden.

Beispiel 30

Das Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, mit der

616 694

10

Ausnahme, dass 3,0 g N-VP und 27,0 g HEMA vor der Peroxidzugabe beigemischt werden.

Beispiel 31

Das Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 24,0 g HEMA und 6,0 g N-VP vor der Peroxidzugabe beigefügt werden.

Beispiel 32

Das Verfahren nach Beispiel 25 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass je 15,0 g HEMA und N-VP vor der Peroxidzugabe hinzugefügt werden.

Beispiel 33

Das Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5,0 g N-VP und 25,0 g HEMA vor der Peroxidzugabe beigemischt werden.

Beispiel 34

Das Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3,53 g Äthylacrylat vor der Peroxidzugabe beigefügt werden.

Beispiel 35

Das Verfahren nach Beispiel 25 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 6,67 g Äthylacrylat vor der Peroxidzugabe hinzugefügt werden.

Beispiel 36

Das Verfahren nach Beispiel 25 wird wiederholt, mit der-Ausnahme, dass 10,8 g Äthylacrylat vor der Peroxidzugabe beigemischt werden.

Beispiel 37

Das Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 20.0 g Äthylacrylat vor der Peroxidzugabe beigefügt werden.

Zusammensetzung und Quellungsgrad der Gele nach Beispiel 25-37 sind in der Tabelle VI zusammengefasst.

Tabelle VI

Beispiel Macromeres (B) % Monomeres (A) % Quel-

ADIPRENE L-42 + HEMA As Ai lungs-

NVP+HEMA EA grad

7

_

—

98.5

-

52

25

54

37.5

8.5

—

26

26

43.2

46

11.8

-

71

27

43.2

42

14.8

—

60

28

43.2

34

22.8

50

29

43.2

30

26.8

-

41

30

21.6

69

9.4

-

173

31

21.6

63

15.4

—

153

32

21.6

45

33.4

-

93

33

21.6

25

53.4

-

55

34

39.1

31.9

7.2

15

82

35

34.5

28.1

6.4

25

71

36

22.4

24.4

5.5

35

56

37

23

18.8

4.2

50

28

Beispiel 38

A. Herstellung der macromeren Grundsubstanz 2000 Teile (1 Mol) Polytetramethylenoxid vom Molekulargewicht 2000 (Polymeg 2000) werden geschmolzen, in einen 5 1 Dreihalskolben gegossen und 1 Stunde lang unter Vakuum auf 80°C erhitzt, um noch vorhandene Feuchtigkeit zu entfernen. Das Vakuum wird durch Einleitung von getrocknetem Stickstoffgas aufgehoben und der Inhalt des Kolbens auf 40 °C heruntergekühlt. Dazu werden 444,6 Teile (2 Mol) Isophoron-diisoeyanat und 1 g Triäthylamin hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 80°C erhöht wird. Nachdem der Isocyanatgehalt nach 5 Stunden auf annähernd 3,5% (die Bestimmung erfolgte durch Titration) gesunken ist, wird das Reaktionsgemisch auf 40°C abgekühlt und anschliessend mit 1630 Teilen HEMA (2-Hydroxyäthylmethacrylat) und 0,24 g Dibutylzinndilaurat (DBTL) versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum vollständigen Verschwinden des Restisocyanats (IR) auf Raumtemperatur abkühlen.

B. Herstellung vernetzter hydrophiler Polymere Die nach A) hergestellte macromere Ausgangsverbindung wird verwendet, um monomer-macromere Mischungen folgender Zusammensetzung durch Hinzufügen von entweder mehr HEMA oder NVP zu erhalten:

Zusammensetzung

Beispiel 38

Macromer(%)

HEMA {%)

NVP (%)

a

68

32

—

b

45

55

-

c

34

66

—

d

11

89

—

e

22

53

25

f

22

33

45

g

22

15

63

Zu jeder erhaltenen monomer-macromeren Mischung werden 0,2 Teile tert.-Butylperoctoat hinzugegeben, aufgelöst und die erhaltenen Lösungen in Giessformen (30 cm X 30 cm) aus Glas eingespritzt, welche mit Mylar®-Polyesterfolien ausgekleidet sind unter Verwendung von 1,6 mm breiten Silikonbändern als Abstandhalter. Die Polymerisation wird in einem Heissluftofen durch 3stündiges Erhitzen auf 80°C und lstündi-ges Erhitzen auf 100°C ausgeführt. Die Giessformen werden herausgenommen, auf Zimmertemperatur abgekühlt und die erhaltenen Hydrogelfolien anschliessend charakterisiert.

Quellungsgrad, Zugfestigkeit (nass und trocken) und Dehnbarkeit (nass und trocken) des nach a)-g) erhaltenen Hydro-gels sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Beispiel 38

Quellungsgrad %

Zugfestigkeit

Dehnbarkeit %

trocken nass trocken nass a

10

2720

1140

170 210

b

20

3460

490

130 160

c

27

4290

340

110 145

d

47

5910

120

50 120

e

61

5950

110

58 73

f

96

6620

85

67 60

g

138

7100

24

40 20

Beispiel 39

125,0 g (0,13 Mol) Polyoxypropylen, MW 995, werden in einen 500-ml-Dreihalskolben gegossen und 1 Stunde lang bei 80°C/2 mm Hg getrocknet. Das Vakuum wird durch Einleiten von getrocknetem Stickstoffgas aufgehoben und der Inhalt des Kolbens auf 40°C heruntergekühlt. Dazu werden 55,9 g (0,25 Mol) Isophorondiisocyanat und 127 mg Triäthylamin hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 80°C erhöht wird. Nach 18 Stunden Reaktionsdauer beträgt der Isocyanatgehalt 5,8% (theoretischer Wert = 5,84% Isocyanat). Das Reaktionsgemisch wird auf 40 °C abgekühlt. 172,8 g (1,3 Mol)

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) werden zu 115,2 g des oben erhaltenen Reaktionsgemisches hinzugefügt und mit 9,6 mg Dibutylzinndilaurat (Dibutylbis- Iauroxyloxy(-zinn) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum vollständigen Verschwinden des Restisocyanats auf einer Temperatur von 5 40°C gehalten.

Beispiel 40

150,0 g (0,074 Mol) Polyoxypropylen, MW 2015, werden in einem 500 ml Dreihalskolben gegossen und bei 80°C/2 mm Hg 1 Stunde lang getrocknet. Das Vakuum wird durch Einleiten von getrocknetem Stickstoffgas aufgehoben und der Inhalt des Kolbens auf 40°C heruntergekühlt. Dazu werden 33,1 g (0,15 Mol) Isophorondiisocyanat und 83 mg 1,4-Diazabicy-clo[2,2,2]oktan (Dabco, 1 Mol%) hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 80°C erhöht wird. Nach 16 Stunden is Reaktionsdauer beträgt der Isocyanatgehalt 3.44% (theoretischer Wert = 3,42% Isocyanat). Das Reaktionsgemisch wird auf 40°C abgekühlt. 179,3 g (1,4 Mol) 2-Hydroxyäthylmetha-crylat (HEMA) werden zu 119,5 g des oben erhaltenen Reaktionsgemisches hinzugefügt und mit 190 mg Dibutylzinndilau- 20 rat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum vollständigen Verschwinden des Restisocyanats auf einer Temperatur von 40°C gehalten.

Beispiel 41 25

143.9 g (0,50 Mol) Polyoxypropylen, MW 2878, werden in einen 500-ml-Dreihalskolben gegossen und bei 80°C/2 mm Hg 1 Stunde lang getrocknet. Das Vakuum wird durch Einleiten von getrocknetem Stickstoffgas aufgehoben und der Inhalt des Kolbens auf 40°C abgekühlt. Dazu werden 22.2 g (0.10 Mol) 30 Isophorondiisocyanat und 56 mg l,4-Diazabicyclo[2,2,2]oktan (Dabco, 1 Mol%) hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 80°C erhöht wird. Nach 12 Stunden Reaktionsdauer beträgt der Isocyanatgehalt 2.44% (theoretischer Wert = 2.53% Isocyanat). Das Reaktionsgemisch wird auf 40°C abge- 3S kühlt. 308.0 g (2.37 Mol) 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) werden zu 205.3 g des oben erhaltenen Reaktionsge-einen 500-ml-Dreihalskolben gegossen und bei 80°C 2 mm Hg misches hinzugefügt und mit 17 mg Dibutylzinndilaurat (Di-butylbis-(Iauroyloxy)-zinn) versetzt. Das Reaktionsgemisch 40 wird bis zum vollständigen Verschwinden des Restisocyanats auf einer Temperatur von 40 °C gehalten.

Beispiel 42

145,9 g (0,074 Mol) eines geschmolzenen Polyesterdiols, 45 MW 1965, werden in einen 500-ml-Dreihalskolben gegossen und bei 80°C/2 mmHg 1 Stunde lang getrocknet. Das Vakuum wird durch Einleiten von getrocknetem Stickstoffgas aufgehoben, und der Inhalt auf 40 °C abgekühlt. Dazu werden 33,0 g (0,15 Mol) Isophorondiisocyanat und 83 mg 1,4-Diazabicy- so clo[2,2,2]oktan (Dabco) hinzugefügt und die Temperatur auf 80°C erhöht. Nach 7 Stunden Reaktionsdauer beträgt der Isocyanatgehalt 3,48% (theoretischer Wert = 3,49 Isocyanat). Das Reaktionsgemisch wird auf 40°C abgekühlt, 222,0 g (1,7 Mol) 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) werden zu 148,0 g ss des oben erhaltenen Reaktionsgemisches hinzugefügt und mit 12 mg Dibutylzinndilaurat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum vollständigen Verschwinden des Restisocyanats auf einer Temperatur von 40°C gehalten.

60

Beispiel 43

Zu 50,0 g der jeweils in den Beispielen 39-42 erhaltenen

616694

Reaktionsgemische (Verbindungen) werden 0,1 g tert.-Butyl-peroctoat hinzugegeben und unter Rühren aufgelöst. Das hierbei entstandene Gemisch wird bei Zimmertemperatur in einem Vakuum von 1 mm Hg entgast, bis keine aufsteigenden Blasen mehr beobachtet werden können und dann in eine Giessform aus Glas gegossen, welche mit Mylar-Polyesterfolie ausgekleidet und mit 1 mm breitem Silikonband abgedichtet worden ist. Die Formen werden in einem Heissluftofen 3 Stunden lang auf 80°C und danach noch 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Die erhaltenen Folien werden aus den abgekühlten Giessformen herausgestreift und in Proben für die Analyse und physikalische Prüfung zerschnitten.

Quellungsgrad (DS) und Zugfestigkeit für die nach den Beispielen 39-42 erhaltenen Hydrogele sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Beispiel

Quellungsgrad %

Zugfestigkeit

Dehnbarkeit %

trocken nass trocken nass

39

20

3980

433

89 111

40

22

3750

280

112 180

41

29

3600

250

113 126

42

19

4600

656

131 191

Beispiel 44

Die nach Beispiel 46 d) erhaltene Reaktionsmischung wird zu Folien einer Stärke von 0,5-1,5 mm polymerisiert. Die Folien werden im fliessenden Wasser bei einer Temperatur von 40°C 3 Tage lang gewaschen. Aus diesen Folien werden im nassen Zustand Tabletten von verschiedenen Durchmessern geschnitten. Nach dem Trocknen bei 80"C im Vakuum erhält man Tabletten von 1,2-4,0 mm Durchmesser.

Beispiel 45

Die nach Beispiel 38 c) erhaltene Reaktionsmischung wird analogerweise wie unter Beispiel 44 polymerisiert und die erhaltene Folie in einer Zerkleinerungsmaschine zu vielfächigen Teilchen von verschiedenen durchschnittlichen Durchmessern gemahlen. Diese Teilchen werden dann im fliessenden Wasser 3 Tage lang bei 40°C gewaschen, getrocknet und die Teilchen anhand der verschiedenen Teilchengrössen mit Hilfe eines Satzes an Standardsieben mit Öffnungen zwischen 0,18 und 2,4 mm klassifiziert. Alle Teilchen, die einen kleineren Durchmesser als 0,18 mm aufweisen, werden verworfen.

Beispiel 46

15 g des in Beispiel 38 c beschriebenen Monomer-Macro-merengemisches werden mit den folgenden wie unten angegebenen und aufgezählten Verbindungen vermischt. Zu diesem Gemisch werden 0,08 g tert.-Butylperoctoat hinzugefügt und die erhaltene Lösung oder Dispersion entgast und in mit Mylar-Polyesterfolie ausgekleidete Giessformen aus Glas (30 X 30 cm) gespritzt, welche 1,4 mm dick sind und mit Silikonband abgedichtet werden. Die Polymerisation wird in einem Heissluftofen durch 3stündiges Erhitzen auf 80°C und lstündiges Erhitzen auf 100 °C durchgeführt. Nach dem Abkühlen werden die Probefolien herausgenommen und für Diffusionsmessungen verwendet.

Aktive Substanzen

Beispiel 46 Code Menge in g Aussehen des Produktes a A 15 durchsichtige, gelbe, biegsame Schicht b B 15 durchsichtige, weisse, biegsame Schicht c C 15 getrübt, gelbe, harte Folie

616 694

12

Beispiel 46

Code

Aktive Substanzen

Menge in g Aussehen des Produktes d

D

15

durchsichtige, bernsteinfarbige, biegsame Schicht e

E

10

durchsichtige, weisse, harte Folie f

F

3.8

getrübt, fast weisse, harte Folie g

G

3.8

halb-durchsichtige, gelbe, harte Folie h

H

5.0

getrübte, weisse, harte Folie i

I

15

durchsichtige, gelbe, harte Schicht

Erklärungen des Code:

A Äthyl-4,4'-dichlorbenzilat (Miticid, Acaricid)

B 0-[5-Chlor-l-(l-methyläthyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]0,0-diäthyl-phosphorthioat (Insektizid)

C 2,6-DimethyI-N-ß-methoxyäthyl-chloracetanilid (Herbizid) D N'-(4-Chlor-o-tolyl)-N,N-dimethylformamidin (Insektizid) E 0,0-Dimethyl-phosphordithioat S-ester mit 4-(Mercaptomethyl)-

2-methoxy-A2~l,3,4-thiadiazolin-5-on (Insektizid) F 2-[4-Chlor-6-(cyclopropylamino)-l,3,5-triazin-2-yl-amino]-2-methyl-propannitril (Herbizid)

G S-[(6-Chlor-2-oxooxazolo(4,5-b)pyridin-3(2H)-yl)äthyI]0,0dimethyl-phosphorthioat (Insektizid)

H 2-(tert.-Butylamino)-4-(äthylamino)-6-(methylthio)-s-triazin (Herbizid) I 0,0-Diäthyl-0-(2-isopropyl-6-methyl-4-pyrimidinyl)phosphorthioat (Insektizid, Nematozid)

Beispiel 47 formen aus Glas (30X30 cm) gespritzt, welche 1,4 mm dick

15 g des im Beispiel 38 f beschriebenen Monomer-Macro- sind und mit Silikonband abgedichtet werden. Die Polymerisa-merengemisches werden mit den folgenden unten angegebenen 30 tion wird in einem Heissluftofen durch 3stündiges Erhitzen auf Verbindungen vermischt. Zu diesem Gemisch werden 0,08 g 80°C und Istündiges Erhitzen auf 100°C durchgeführt. Nach tert.-Butylperoctoat hinzugefügt und die erhaltene Lösung dem Abkühlen der Giessformen werden die Proben herausge-

entgast und in mit Mylar-Polyesterfolie ausgekleidete Giess- nommen und für Diffusionsmessungen verwendet.

Aktive Substanz

Beispiel 47 Code Menge in g Aussehen des Produktes a K 10 getrübt, weisse, harte Folien b L 1.7 durchsichtige, gelbe, dehnbare Folien c M 3.8 weisse, getrübte, harte Folien

Erklärung des Code:

K Dinatriumzink-äthylendiamintetraacetatdihydrat (Zinkpräparat) L 3-Methyl-5-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazol (Fungizid) M 2-Chlor-4,6-bis(äthylamino)-s-triazin (Herbizid)

Beispiel 48

9,89 g eines hydrophilen Polymeren, hergestellt wie in Beispiel 38 b beschrieben, werden in 20 g N-(Cyclopropylme-thyl)-a,a,a-trifluor-2,6-dinitro-N-propyl-p-toluidin (ein Herbizid) 5 Tage lang eingetaucht. Dann wird das Polymere entfernt, mit Methanol gewaschen, an der Luft getrocknet und gewogen. Das getrocknete Polymere wiegt 11,22 g, was in seiner Zusammensetzung einem Polymeren entspricht, das 11,8% Wirksubstanz enthält.

In analoger Weise wird das in Beispiel 38 e beschriebene Polymere in eine 5 %ige Lösung von Natriumameisenäthylen-diamin-di-[o-hydroxyphenylacetat] (ein Eisenpräparat) in Methanol eingetaucht. Das getrocknete Polymere enthält 15 % Wirksubstanz.

Beispiel 49

Diffusionsmessungen werden bei einer Temperatur von 25°C in einem mit sekundärem Natriumeitrat gepufferten Wasser (pH = 5) ausgeführt, indem eine Probe des Abgabesystems wie in der Tabelle angegeben in 11 der gerührten Pufferlösung getaucht wird. Abgemessene Mengen werden periodisch entnommen und der Anteil der gesamten aktiven Wirksubstanz, die von Polymeren freigesetzt wird, wird spektral-photometrisch bestimmt.

Beispiel 46 Anzahl der notwendigen Stunden zur Freisetzung

25% 50% 75% 90%

a

60

b

3.0

7.5

18.0

30.0

e

4.2

16.5

50.0

170.0

h

9.0

35.0

120.0

300

i

12.0

48.0

72

72

Beispiel 50

Die nach Beispiel 46 d erhaltene Komponente wird in Teil-chengrösse von 0,18 bis 0,25 mm zerkleinert und in einen Zylinder gefüllt, durch den Luft in einer Menge von 20 1 pro Minute und einer Temperatur von 40°C zum Durchfluss gelangt. Die Gewichtsabnahme wird gravimetrisch und daraus der Anteil des verdampften Wirkstoffes bestimmt. Der Verlauf der Freisetzung verhält sich so, dass 25 % nach 48 Stunden,

55

60

13

616 694

50% nach 300 Stunden, 75% nach 1050 Stunden und 90% nach 2000 Stunden erfolgt.

Beispiel 51

Duftstoffe (Aroma) bekannter Verbindungen werden in das

Hydrogelpolymere, welches nach dem Verfahren 38 c erhalten wird, eingeschlossen, indem man die Polymerisation in Gegenwart folgender Mischungen ausführt.

Formeln

Duftstoffe

Flieder

Phenyläthylalcohol 30 35 15

Hydroxycitronellal 30 — 45

Geraniol 2 48 20

Amylzimtaldehyd 4 2 5

Benzylacetat 5 4 5

Ionon 3 4 5

Eugenol 1 2 —

Terpinoel 25 5 5

Jasman

Veilchen

Nelke

5

20

25

6

5

5

2

4

5

45

1

1

40

10

3

—

60

4

—

—

55

2

—

2

Alle Duftstoffe ergaben klare, durchsichtige (durchschei- 20 nende) Polymerfolien, die die Duftstoffe in einer längeren Zeitperiode wieder abgeben.

Beispiel 52

Man wiederholt die Arbeitsweise wie in Beispiel 39 beschrie- 25 ben, verwendet jedoch anstelle von Hydroxyäthylmethacrylat eine äquivalente Menge an 3-Hydroxypropylmethacrylat, um das Macromer-Monomergemisch herzustellen. Die Polymerisation erfolgt wie in Beispiel 43 beschrieben. Die erhaltene

Folie ist bruchfest, biegsam und durchscheinend und adsorbiert 15% Wasser (Quellungsgrad = 15).

Beispiel 53

Man wiederholt die Arbeitsweise wie im Beispiel 38 f beschrieben, mit der Ausnahme, dass die Schichtdecke der hergestellten Folie 1,15 mm beträgt. Die Folie wird im fliessenden Wasser 3 Tage lang gewaschen und Tabletten mit einem Durchmesser von 1,27 mm daraus nach dem Trocknen geschnitten.

B

Claims (9)

616 694

1. Verfahren zur Herstellung eines vernetzten wasserunlöslichen hydrophilen Copolymeren, dadurch gekennzeichnet,

dass man

A) 30 Gew.% bis 90 Gew.% eines hydrophilen a) Homo- oder Copolymeren aus gleichen oder verschiedenen wasserlöslichen mono-olefinischen Monomeren, oder b) Copolymeren eines wasserlöslichen mono-olefinischen Monomeren mit 1 Gew.% bis 70 Gew.% gleicher oder verschiedener, wasserunlöslicher mono-olefinischer Monomere mit

B) 10% bis 70 Gew.% eines endständig diolefinischen hydrophoben Macromeren mit einem Molekulargewicht von ungefähr 400 bis ungefähr 9600 copolymerisiert.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Co-Polymerisation eines wasserlöslichen Homo-oder Copolymeren A) mit einem hydrophoben Macromeren B) in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln ausführt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Co-Polymerisation eines wasserlöslichen Homo- oder Copolymeren A) mit einem hydrophoben Macromeren B) in Gegenwart eines freie Radikale bildenden Katalysators oder Systems bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 150°C ausgeführt wird.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Co-Polymerisation eines wasserlöslichen Homo- oder Copolymeren A) mit einem hydrophoben Macromeren B) in Gegenwart von 0,02% bis 1,0 Gew.% eines freie Radikale bildenden Katalysators bei einer Temperatur von 50-100"C ausgeführt wird.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als freie Radikale bildende Katalysatoren Peroxy-oder Alkylreste abgebende Katalysatoren verwendet.

6. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als freie Radikale abgebendes System Gammastrahlen, Elektronenstrahlenbündel oder UV-Strahlung verwendet.

7. Verfahren gemäss Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Komponente A ein Homo- oder Copo-lymeres eines wasserlöslichen Monomeren verwendet, das ausgewählt ist aus der Gruppe a) Acrylsäure oder Methacrylsäure, bzw. wasserlöslichen Estern, Amiden oder Imiden derselben,

b) mono-olefinischen Sulfonsäuren oder deren Salzen oder c) mono-olefinischen Derivaten von N-heterocyclischen monocyclischen Monomeren.

8. Verfahren gemäss Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrophobe Macromere B) Verbindungen der Formel

R.3 R2 Rz R3

HC = C—X—Y —Ri —Y —X—C= CHoder

HC-CO /CO — CH

II ^N_R|_N II

HC-CO ^CO-CH

verwendet, worin Ri eine Polykondensatkette mit einem Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr 8000, die Kohlenwasserstoffreste über Äther, Ester, Amide, Urethane oder Harnstoffe gebunden enthält; R2 ist Wasserstoff, Methyl oder-CH2-COOR4, worin R4 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen bedeutet; R3 ist Wasserstoff oder COOR4, mit der Bedingung, dass mindestens eines von R2 und R3 Wasserstoff bedeutet; X ist Oxo, -COO- oder

-CONR5,

worin Rs Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist, und Y ist eine direkte Bindung oder der Rest -R6-Z1-CO-NH-R7-NH-CO-Z2-, worin Rô an X gebunden ist und verzweigte oder lineare Alkylenreste mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet; Zi und Z2 bedeutet Oxo oder

I

-NR5

und R7 ist der zweiwertige Rest eines aliphatischen oder aromatischen Diisocyanates, mit der Bedingung, dass falls X Oxo ist, Y verschieden von der direkten Bindung sein muss, und R2 und R3 sind Wasserstoff.

9. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten wasserunlöslichen hydrophilen Copolymeren als Trägermaterial für biologisch aktive Verbindungen.