CH617193A5

CH617193A5 -

Info

Publication number: CH617193A5
Application number: CH1654475A
Authority: CH
Inventors: Eike Dr Poetsch; Juergen Dr Uhl; Dieter Dr Marx; Wighard Dr Strehlow; Helmut Dr Mueller-Calgan; Giuliano Dr Dolce
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1974-12-20
Filing date: 1975-12-19
Publication date: 1980-05-14
Also published as: CH620685A5; US4232016A; ES443692A1; SE7514344L; CH618433A5; IE42383B1; FR2294708A1; DK583775A; IL48665A0; FR2294708B1; LU74049A1; JPS5188985A; CA1100960A; NL7514861A; DD122382A5; IT7948446A0; ATA968875A; AT353794B; IE42383L; GB1480559A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Fluor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I

worin

R1 H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1-4 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-8 C-Atomen,

R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und

R3 F, Cl, Br oder NO2

bedeuten,

und deren physiologisch unbedenklicher Säureadditionssalze.

Ähnliche Verbindungen, die in der 3-Stellung nicht durch ein Fluoratom substituiert sind, sind bekannt, z. B. das l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin-2-on (Diazepam) und das 3-Chlordiazepam.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Es wurde gefunden, dass diese Substanzen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Vor allem zeigen sie zentral depressive Wirkungen. Im einzelnen treten insbesondere muskelrelaxierende, antikonvulsive und anxiolytische Wirkungen auf. Die muskelrelaxierende Wirkung lässt sich z. B. nachweisen an Ratten im Muskelrelaxations-Paartest [Methode vgl. H. Müller-Calgan et al., beschrieben in H. P. Zippel (Ed.), Memory and Transfer of Information, Plenum Press (New York-London), Seiten 97—100 (1973)] unter Verwendung eines Versuchsplans von A. Ribbentrop und W. Schaumann [Arzneimittelforschung, Band 15, Seiten 863—868 (1965)]. Die antikonvulsive Wirkung lässt sich z. B. gegenüber krampfauslösenden und tödlichen Pentylentetrazol-Dosen an Ratten zeigen. Weiter treten narkosepotenzierende Eigenschaften auf, die z. B. an Mäusen oder Ratten in Anlehnung an die Methode von Janssen et al. (Journal of Médicinal and Pharmaceutical Chemistry, Band 1, 1959, Seiten 281—297) nachgewiesen werden können, sowie auch narkoseverlängernde Wirkungen. Weiterhin wirken die Substanzen auf Spontanaktivität und Drohverhalten von Rhesusaffen tranquillierend [Methode vgl. H. Müller-Calgan, Activ, nerv. sup. (Praha), Band 16, Seiten 62-64 (1974)].

Die Substanzen zeichnen sich ferner im Vergleich zu den analogen bekannten 3-Chlor-verbindungen wie 3-Chlor-diazepam durch geringere Solvolyse-Empfindlichkeit und erhöhte Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aus.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise können sie durch saure Hydrolyse in die entsprechenden 3-Hydroxy-verbindungen umgewandelt werden, die ihrerseits wertvolle pharmakologische, z. B. tranquillierende Eigenschaften haben, wie z. B. das 3-Hydroxy-diazepam (Temazepam).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

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X H, M, OH, verestertes OH, Hai oder NH2,

M Na, K, Li, MgHal oder TIF2 und is

Hai Cl, Br oder J bedeutet und

R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben oder ein 4-N-Oxid einer Verbindung der Formel II (X = H) mit einem Fluorierungsmittel behandelt. 20

In eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = H) kann durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel eine Alkyl-, fluorierte Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe eingeführt und/

oder es kann eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen 25 Säureadditionssalze umgewandelt werden.

In den Verbindungen der Formel II bedeutet der Rest X vorzugsweise H, Cl, oder Br; er kann jedoch auch M, OH, verestertes OH, J oder NH2 bedeuten. M ist vorzugsweise K oder Li, aber auch Na, MgCl, MgBr, MgJ oder TIF2. Falls 30 der Rest X eine veresterte OH-Gruppe bedeutet, so handelt es sich vorzugsweise um eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit vorzugsweise 1-6 C-Atomen, z. B. Methansulfonyloxy oder Hexansulfonyloxy, oder Aryl-sulfonyloxy mit vorzugsweise 6-10 C-Atomen wie Benzol- 35 sulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder 1- oder 2-Naphthalin-sulfonyloxy. Weitere geeignete veresterte OH-Gruppen sind z. B. Trifluormethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy oder auch z. B. Trifluoracetoxy.

Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen to der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind teilweise bekannt. « Sofern sie nicht bekannt sind, lassen sie sich jedoch nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Ausgangsstoffen herstellen.

Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Einführung eines Fluoratoms in die Verbindungen der Formel II so erhältlich, die ihrerseits in der Regel bekannt sind. Als Fluorierungsmittel eignen sich beispielsweise Fluorwasserstoffsäure, insbesondere in Form ihres Komplexes mit Pyridin, sowie deren Salze, beispielsweise NaF, KF, NHtF, AgF, AgF2, C0F3, HgF2, Hg2F2, TIF, anorganische Fluoride wie 55 SbF3, SbFs, CIO3F, SF5OF, SOF2, SF4, organische Fluorverbindungen wie CF3OF, CF2 (OF)2, (CF3)3COF, F-COOA (insbesondere F—COOC2H5), weiterhin Tetrafluorphosphorane wie Äthyl- oder Phenyltetrafluorphosphoran, 2-Chlor-l,l,2-trifluortriäthylamin, Cyanfluorid, N-Fluor-amide wie 60

CH3-CO-NF-CH3. Dabei kann die Fluorierung elektrophil (z. B. Perchlorylfluorid und Trifluormethylhypofluorit), radikalisch (z. B. mit Trifluormethylhypofluorit unter Einwirkung von Licht) oder nucleophil (z. B. mit HF, deren Salzen oder anorganischen Fluoriden) erfolgen. Man kann in Gegenwart 65 oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels arbeiten; es ist möglich, einen Überschuss des Fluorierungs-mittels als Lösungsmittel zu benutzen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluorchlormethan, Fluortrichlormethan, Äther wie Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diglyme, Sul-foxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Amide wie Dimethyl-formamid (DMF) oder Phosphorsäure-hexamethyltriamid (HMPT), Nitrile wie Acetonitril, Amine wie Triäthylamin oder Pyridin. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa —100 und 4-170°, vorzugsweise zwischen — 80 und +150°, je nach der angewendeten Methode.

Eine bevorzugte Fluorierungsmethode besteht darin,

dass man in einer Halogenverbindung der Formel II (X = Hai) das Halogenatom durch Fluor ersetzt, beispielsweise durch Einwirkung von HF, deren Salzen, insbesondere Silberfluorid, oder anorganischen Fluoriden wie SbF3 oder SbFs, oder Tetraäthylammoniumfluorid. Für diese Variante der Fluorierung sind Acetonitril oder Pyridin die bevorzugten Lösungsmittel; man arbeitet zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 150°, insbesondere bei Raumtemperatur. Die Reaktivität des Fluoridions im Kaliumfluorid wird durch Zugabe katalytischer Menge eines «Kronenäthers», z. B. von 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan erhöht. In manchen Fällen kann der Zusatz von Phasentransfer-Katalysatoren wie Hexadecyl-tributylphosphoniumbromid vorteilhaft sein. Eine elektrophile Fluorierung gelingt zweckmässig in der Weise, dass man die Ausgangsverbindung II (X = H) zunächst in ein entsprechendes Metallderivat (II, X = M) überführt, beispielsweise durch Einwirkung einer lithiumorganischen Verbindung wie n-Butyllithium oder einer starken Base wie Kalium-tert.-butylat. Anschliessend kann man unter milden Bedingungen mit Perchlorylfluorid oder Trifluormethylhypofluorit umsetzen.

Mit CF3OF gelingt auch eine Fotofluorierung von II (X = H) in flüssigem HF oder in fluorierten Lösungsmitteln wie CFCb, vorteilhaft bei tiefen Temperaturen um — 80°.

In Aminoverbindungen der Formel II (X = NH2) lässt sich die Aminogruppe durch ein Fluoratom ersetzen, indem man diese Verbindungen in Gegenwart von HF, z. B. im System HF/Pyridin, mit Salzen oder Estern der salpetrigen Säure umsetzt, zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa —10° und 20°.

Eine weitere Variante der Fluorierung besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel II (X = H) mitTl(CF3COO)3 metalliert, das erhaltene Produkt [II, X = Tl(CF3COO)2] mit einem Fluorid wie KF zu II (X = TIF2) umsetzt und dieses Produkt mit BF3-Ätherat behandelt.

Weiterhin ist es möglich, durch Elektrolyse in flüssigem HF ein Fluoratom in eine Verbindung der Formel II (X = H) einzuführen, vorteilhaft in Gegenwart eines anorganischen Fluorids wie SbF3, insbesondere bei Stromdichten zwischen 0,01 und 0,03 A/Cm2 und Spannungen zwischen 4 und 8 V.

An Stelle der Verbindungen der Formel II können auch l-R1-5-R2-7-R3-2,3-dihydro-lH-benzodiazepin-2-on-4-N-oxide [4-N-Oxide von Verbindungen der Formel II (X = H)] fluoriert werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Sauerstoff-Acceptors wie SbF3 oder SbCb. Dabei wird das O-Atom in 4-Stellung entfernt, vermutlich über einen cyclischen Mechanismus, und ein F-Atom in 3-Stellung eingeführt.

Gewünschtenfalls kann man in eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = H) mittels bekannter Alkylierungsmetho-den einen anderen Rest R1 einführen. Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise die entsprechenden Halogenide der Formel R1-Hal wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, 2,2,2-Trifluoräthylchlorid, -bromid oder -jodid oder Cyclopropylmethylchlorid, -bromid oder -jodid, sowie die entsprechenden Sulfate oder Sulfonate wie Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester.

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Man setzt zweckmässig eine Base hinzu, beispielsweise ein Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, ein Alkalimetallhydrid wie Natriumoder Lithiumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumoder Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallamid wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid oder eine Organometallverbindung wie Butyl- oder Phenyllithium oder Phenylmagnesiumbromid. Als Lösungsmittel für die Alkylierung eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol,

Äther wie Diäthyläther, Diglyme oder THF, Amide wie DMF, HMPT, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon. Die Alkylierung gelingt zweckmässig bei Temperaturen zwischen 0 und 100, vorzugsweise zwischen 20 und 80°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfamidsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenyl-propionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfon-säure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono-und -disulfonsäuren.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kalium-carbonat, in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ein Asymmetriezentrum. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Trägermaterialien für die Chromatographie, z. B. Polyester, Polyamide, modifizierte Cellulosen, oder optisch aktive Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale, buccale oder parenterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Diese Zubereitungen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt sein. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.

Die erfindungsgemässen Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 20 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,002 und 1 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet «übliche Aufarbeitung» : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Beispiel 1

Man versetzt ein Gemisch von 0,1 Mol n-Butyllithium in 20 ml Hexan unter Stickstoff mit 20 ml Benzol und tropft bei 0° 10 g Diisopropylamin hinzu. Anschliessend fügt man eine Lösung von 28,5 g l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam) in 800 ml Benzol hinzu. Nach 1-stündigem Rühren bei etwa 20° dampft man ein, nimmt in 300 ml THF auf und tropft eine Lösung von 22 g CIO3F in 60 ml THF hinzu. Nach 2-stündigem Rühren wird eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro- IH-1,4-benzodiazepin-

2-on (3-Fluordiazepam), F. 152—154°.

Beispiel 2

Man löst 28,5 g Diazepam in 200 ml DMF und trägt 12 g K-tert.-Butylat bei 0° unter Rühren ein. Nach 15-minütigem Rühren kühlt man auf — 40 ° ab und leitet mit Hilfe von Stickstoff als Trägergas CF3OF bis zur Sättigung ein. Nach ein-stündigem Rühren bei —40° lässt man auf 20° kommen,

leitet 20 Minuten lang einen Stickstoffstrom durch die Lösung, rührt in Eiswasser ein, arbeitet wie üblich auf und erhält

3-Fluor-diazepam, F. 152—154°.

Beispiel 3

Man löst 2,85 g Diazepam in 200 ml CFCb und bestrahlt unter Rühren bei — 80° mit UV-Licht, wobei innerhalb einer Stunde 1,1 g CF3OF eingeleitet werden. Man dampft mit Hilfe eines Stickstoffstromes ein, reinigt das zurückbleibende Öl chromatographisch und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152—154°.

Beispiel 4

Man trägt 3,7 g l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro- IH-1,4-benzodiazepin-2-on-4-N-oxid in 10 ml Fluorameisensäureäthylester ein, erwärmt unter Rühren 20 Minuten auf 70°, dampft ein und erhält l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on. F. 162—164°.

Beispiel 5

a) Ein Gemisch von 2,87 g 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on-4-N-oxid, 10 ml wasserfreiem HF und 0,1 g SbCb wird bei 3 bis 5 ° 24 Stunden gerührt. Man dampft ein, rührt in eiskalte Sodalösung ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).

b) Zu einer Lösung von 2,89 g 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on in 35 ml DMF werden bei 20 ° 0,6 g Natriummethylat zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 60°, kühlt auf 30° ab, tropft eine Lösung

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von 1,9 g CTbJ in 10 ml DMF hinzu und rührt über Nacht. Man giesst auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152-154°.

c) Man trägt unter Rühren 0,64 g Natriummethylat in eine Lösung von 3,23 g3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Toluol ein. Nach dem Abdestillieren von 15 ml Toluol wird auf 60° gekühlt und unter Rühren 1 ml Dimethylsulfat zugegeben. Man rührt noch 1 Stunde bei 60°, filtriert heiss, versetzt mit Cyclohexan und erhält beim Abkühlen 3-Fluor-diazepam, F. 152-154°.

d) Bei 10-15 ° tropft man unter Stickstoff eine Phenyl-lithium-Lösung (erhalten aus 0,23 g Lithium und 2,7 g Brombenzol in 20 ml Äther) zu einer Lösung von 2,89 g 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml THF. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff tropft man 1,9 g CH3J zu und rührt 6 Stunden bei 20°. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152-154°.

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 erhält man aus dem entsprechenden 4-N-Oxid:

3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on. F. 220° (Zersetzung).

Beispiel 7

Zu einem Gemisch aus 35 g HF und 15 ml Pyridin gibt man zunächst 1,2 g KF, dann 2,9 g 3-Hydroxy-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on und rührt noch 1 Stunde. Nach der üblichen Aufarbeitung mit Sodalösung/ Äthylacetat erhält man 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).

Beispiel 8

Man löst 5,4 g 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan in 50 ml trockenem Acetonitril und gibt unter Rühren 1,4 g wasserfreies KF zu. Nach 30 Minuten werden 4,95 g 1-Cyclo-propylmethyl-3-p-toIuolsulfonyloxy-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (erhältlich durch Tosy-lierung der 3-Hydroxyverbindung) in 50 ml trockenem Acetonitril zugegeben. Man rührt weitere 2 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält l-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on. F. 143—145°.

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 13,7 g AgF in 700 ml Acetonitril tropft man unter Rühren eine Lösung von 31,9g 3-Chlor-diazepam (oder 36,4 g 3-Bromdiazepam), in 160 ml Acetonitril, wobei AgCl (oder AgBr) ausfällt. Nach 3-stündigem Rühren bei 20° wird über ein Kieselgurfilter abgesaugt, das Filtrat eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluordiazepam, F. 152-154°.

Beispiel 10

Eine Lösung von 3,17 g 3-Chlor-nitrazepam (oder 4,09 g 3-Jod-nitrazepam) in 200 ml Acetonitril wird mit 1,5 g AgF versetzt und 3 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-nitrazepam, F. 218 ° (Zersetzung).

Beispielen und 12

Analog Beispiel 10 erhält man aus den entsprechenden 3-Chlorverbindungen:

11. 3-Fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 218—219,5°.

12. l-Methyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 221,5-229°.

Beispiel 13

Man löst 3,42 g 3,7-Dichlor-5-o-chloiphenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-3-on in 50 ml wasserfreiem HF und versetzt mit 0,5 g SbCls. Nach eintägigem Kochen unter Rühren wird wie üblich mit Sodalösung und Methylenchlorid aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 220° (Zersetzung).

Beispiel 14

Ein Gemisch von 3,42 g 3,7-Dichlor-5-o-chlorphenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on, 7,2 gSbF3 und 0,5 g SbF5 wird 1,5 Stunden bis zum Schmelzen erhitzt. Nach dem Abkühlen arbeitet man analog Beispiel 11 auf und erhält 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin-2-on, F. 220° (Zersetzung).

Beispiel 15

Zu einer Suspension von 2,85 g Diazepam in 50 ml CCk gibt man bei 20° unter Rühren 2,2 g N-Bromsuccinimid. Man kocht eine Stunde, gibt weitere 1,1g N-Bromsuccinimid hinzu und erhitzt nochmals 30 Minuten. Man konzentriert das Gemisch, filtriert das gebildete Succinimid ab, dampft ein, versetzt mit 50 ml Acetonitril und trägt in die erhaltene Lösung, die 3-Brom-diazepam enthält, 3,9 g AgF ein. Nach 3-stündigem Rühren bei 20° und Stehen über Nacht wird über Aktivkohle abgesaugt, eingedampft und mit Natriumbicarbonatlösung/ Äthylacetat wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152—154°.

Beispiel 16

Man löst 3 g 3-Amino-diazepam in einem Gemisch aus 140 g HF und 60 ml absolutem Pyridin bei 20° und fügt 1,05 g NaNCh hinzu. Nach 1-stündigem Rühren wird mit Eiswasser und Methylenchlorid wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152—154°.

Beispiel 17

Man löst 3 g 3-Amino-diazepam in 30 ml Fluorwasserstoff und tropft bei 0° unter Rühren die äquivalente Menge Isoamylnitrit hinzu. Nach weiterem 2-stündigem Rühren giesst man bei 0 ° in Sodalösung, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152—154°.

Beispiel 18

Man versetzt eine Lösung von 2,85 g Diazepam in 50 ml Acetonitril mit einer Lösung von 5,5 g TI (CF3COO)3 in 100 ml Acetonitril im Dunkeln bei 20° und rührt 20 Stunden bei 20°. Man konzentriert die Lösung, filtriert das ausgefallene Benzodiazepin-2-on-3-yl-thallium-bis-(trifluoracetat) ab,

wäscht es mehrmals mit Äther und löst es in möglichst wenig Acetonitril. Die Lösung wird mit 1,2 g KF unter Rühren bei 40° versetzt. Nach weiterem 5-stündigem Rühren dampft man ein, suspendiert das erhaltene Benzodiazepin-2-on-3-yl-thallium-difluorid in 100 ml THF, gibt 1 ml BF3-Ätherat hinzu, rührt 2 Stunden bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152—154°.

Beispiel 19

Man löst 2,85 g Diazepam in 100 ml wasserfreiem HF und elektrolysiert mit einem Gleichstrom von 50 A und einer Spannung von 5,2 V bei 5 °. Das Reaktionsgemisch wird in eiskalte Sodalösung gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152—154°.

Beispiel 20

Analog Beispiel 10 erhält man aus der entsprechenden 3-Chlorverbindung:

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3,7-Difluor-5-o-chlorphenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin-2-on, F. 213—215°.

Beispiel 21

Analog Beispiel 15 erhält man aus'l-Methyl-5-o-chlor-

phenyl-7-fluor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on durch aufeinanderfolgende Reaktionen mit N-Bromsuccinimid, dann AgF:

l-Methyl-3,7-difluor-5-o-chlorphenyl-2,3-dihydro-lH-5 l,4-benzodiazepin-2-on, F. 230-232°.

B

Claims

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel eine Alkyl- oder fluorierte Alkylgruppe mit jeweils 1-4 C-Atomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-8 C-Atomen einführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluorbenzodiazepinen der allgemeinen Formel I

worin

R1 H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1-4 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4—8 C-Atomen,

R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und

R3 F, Cl, Br oder NO2

bedeuten,

und von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung derjall-gemeinen Formel II

R

worin

X H, M, OH, verestertes OH, Hai oder NH2,

M Na, K, Li,MgHaloderTlF2und

Hai Cl, Broder J bedeutet und

R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben oder ein 4-N-Oxid einer Verbindung der Formel II, worin X = H, mit einem Fluorierungsmittel behandelt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.