CH617433A5

CH617433A5 -

Info

Publication number: CH617433A5
Application number: CH1240875A
Authority: CH
Inventors: Melvin Harris Rosen
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-09-26
Filing date: 1975-09-24
Publication date: 1980-05-30
Also published as: DE2542329C2; CH623581A5; DE2542329A1; FR2285872A1; US4185109A; BE833787A; NL7511316A; CH623580A5; SE420725B; AU496764B2; AU8514875A; ATA734175A; CA1066279A; SE7510196L; AT346338B; FR2285872B1

Description

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbon-säureamiden der allgemeinen Formel I

X

On worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino steht, Am Amino, Mono-oder Di-(niederalkyl oder hydroxyniederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-nieder-alkylenamino, Cycloalkylamino, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, wobei die Aminogruppe der Reste H-Ph-Amino und Hc-Amino gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, der Rest alk einen Nieder-alkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für 0, 1 oder 2 steht, und ihren Salzen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Salzen mit Basen.

Der 1,2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert oder durch einen oder mehr als einen, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Substituenten sind Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Methylthio oder Äthylthio; oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl, Cyan oder Nitro.

Der Ausdruck «nieder» definiert in dfen oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen,

solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte 1,2-Phenylenreste Ph sind 1,2-Phenylen, (Nie-deralkyl)-l,2-phenylen, (Niederalkoxy)-l,2-phenylen, (Niederalkylthio)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-l,2-phenylen.

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Wenn X Hydroxy bedeutet, sind die Verbindungen der Erfindung durch die Formel I als tautomere Enoie (welche von den entsprechenden 5-Ketonen abgeleitet sind) gezeichnet, welche sauren Charakter haben und daher mit Basen Salze bilden. Es sind insbesondere die therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen hervorzuheben. Steht das Symbol X für Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyl-oxy oder Pivalyloxy, bedeutet die Formel I Enoläther oder Enolester, und Verbindungen, in welchen X die oben definierte tertiäre Aminogruppe ist, sind Enamine. Alle diese Verbindungen haben keinen sauren Charakter mehr.

Die Aminogruppe Am und die tert. Aminogruppe X sind z.B. Amino, Mono- bzw. Di-(niederalkyl oder hydroxynieder-alkyl)-amino, wie Mono- bzw. Di-(methyl, äthyl, n- oder i-propyl oder -butyl; 2-hydroxyäthyl oder 2- oder 3-hydroxy-propyl)amino; Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino, Piperi-dino, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 2,5-, 2,6- oder 1,7-Hexylenamino oder -Heptylenamino; Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-niederalkylenamino, z.B. Piperazino, Homopiperazino, Mor-pholino oder Thiomorpholino. Cycloalkylamino hat vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, z.B. Cyclopropylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino und (H-Ph oder Hc)-Aminogruppen bzw. ihre N-niederalkylierten Derivate sind z.B. (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl, Tri-fluormethylphenyl, Cyanphenyl oder Nitrophenyl; 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl)-amino, und ihre N-methylierten tert.

Amino- und/oder ihre im Ring methylierten Derivate.

Die Niederalkylengruppe alk ist vorzugsweise 1,2-Äthylen, aber auch 1,2-Propylen, 1,2- oder 2,3-Butylen, 1,2- oder 2,3-Pentylen.

Therapeutisch verwendbare Basen für die Herstellung der oben genannten Enolsalze (X= OH) sind vorzugsweise Alka-limetallhydroxyde, Ammoniak oder Amine der allgemeinen Formel H-Am oder Niederalkyl-Am, z.B. Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Trimethylammonium-, Mono-, Di- oder Triäthyl-ammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium-, Anilinium- oder 2-Pyridylammoniumsalze.

Die Verfahrensprodukte zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie anti-inflammatorische Wirkungen. Diese können in in-vitro- oder in-vivo-Versuchen, in den letzteren vorzugsweise unter Verwendung von Säugetieren, z.B. Ratten oder Hunden, als Testobjekte, nachgewiesen werden. Die Verfahrensprodukte können an die Tiere enterai, vorzugsweise oral, parenteral, z.B. subkutan oder intravenös, oder topisch, z.B. in der Form von wässerigen oder öligen Lösungen oder Stärke-Suspensionen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 100 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 5 und 50 mg/kg/Tag. Als Testmethoden werden die klassischen, für die genannten Wirkungen geeigneten Prüfungsverfahren verwendet, z.B. der Carrageenin-Pfotenödem- oder der Adjuvans-Arthritis-Test in Ratten, oder neuere Testmethoden nach Perper et al., welche in Arthritis Rheum. 17, 47 (1974) beschrieben sind. Darin wird ein Abbau von mit 35S-markierten Kaninchenohr-Knorpeln durch nicht-phagocytische Freisetzung von neutralen Proteasen, welche aus lebenden Humanleukocyten stammen, herbeigeführt. Antirheumatische Mittel verhindern diese Enzym-Freisetzung bei Konzentrationen, die den normalerweise im Menschen erreichten Blutspiegeln entsprechen. Die Verfahrensprodukte hemmen überdies die neutralen Proteasen.

So sind z.B. die N-(4-Fluorphenyl, 2,4- oder 3,4-Dichlor-phenyl)-7-chlor-(5-hydroxy oder -pyrrolidino)-2,3-dihydro-l-

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benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamide, als repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel I, hoch aktiv in Ratten in peroralen Dosen bis hinab zu 1 mg/kg/Tag im Pfoten-ödem- oder Adjuvans-Arthritis-Test, und verhindern in sehr niedrigen Konzentrationen die 35S-Enzym-Freisetzung von lebenden Humanleukocyten in vitro. Die Verfahrensprodukte können dementsprechend als antiinflammatorische Mittel, z.B. in der Behandlung oder Handhabung von arthritischen und dermato-pathologischen Zuständen verwendet werden.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Diniederalkyl-amino oder Niederalkylenamino steht, Am Amino, Mono-oder Di-(niederalkyl oder hydroxy-niederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Piperazino, 4-Niederalkyl-piperazino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, wobei die Aminogruppe der Reste H-Ph-Amino und Hc-Amino gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihre Salze mit therapeutisch verwendbaren Basen.

Bevorzugt sind weiter Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-l,2-phenylen, (Niederalkoxy)-!,2-phenylen, (Niederalkylthio)-l,2-phenylen, Mono- oder Di-(halogen)-l,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht, Am Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkylamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3,l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazo-lyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl- 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl, oder für deren im Ring mono-methylierten Derivate steht, der Rest alk 1,2-Äthylen oder 1,2-Propylen bedeutet, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihre Salze mit therapeutisch verwendbaren Basen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel

X1 COAm'

S.-+- ll I <IÜ

v\s/

0

a worin R Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, X' für Hydroxy, Acetoxy, Pyrrolidino oder Piperidino steht, Am' (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphe-

nyl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl)-amino bedeutet, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihre Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Trimethyl-ammonium-, Mono-, Di- oder Triäthylammonium-, Pyrrolidi-nium-, Morpholinium- oder H-Am-Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäure-ester, -anhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel III

X

C=C—COY Çh alk (in),

On worin Y Niederalkoxy, Alkanoyloxy oder Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-Am umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein therapeutisch verwendbares Salz mit einer Base überführt.

Die Aminierung kann wie üblich durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise ungefähr zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 200°C. Es werden entweder äquivalente Mengen der Reagenzien, vorzugsweise, wenn ein Ester verwendet wird, eingesetzt, oder man führt die Reaktion mit einem Überschuss des Amins, oder in Gegenwart einer anderen Base, z.B. eines tertiären Amins, wieTri-niederalkylamin oder Pyridin, wenn man ein Säurehalogenid oder Anhydrid verwendet, durch. Die genannten Basen neutralisieren die Säure, welche in der Reaktion entsteht. Das Niederalkanol, welches sich in der Umsetzung mit den genannten Estern bildet, wird vorzugsweise zusammen mit dem Verdünnungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durch Destillation abgetrennt.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z. B. Enoie (X= OH) ausgehend von Enoläthern (X— Alkoxy) durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, erhalten werden. Die erhaltenen Enole können mit den genannten therapeutisch verwendbaren Basen oder mit Alkalimetallhydriden, vorzugsweise in Gegenwart von alkoholischen Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen, z.B. Äthanol, oder einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, oder einem Amid, z.B. Dimethylformamid, bei mässig erhöhten Temperaturen, z.B. unter 100°C, in ihre Salze übergeführt werden. Erhaltene Salze können auch, z.B. mit Niederalkanoyl-halogen-iden, wie Acetylchlorid, in die oben genannten Enolester umgewandelt werden. Lässt man die genannten Enole mit Di-niederalkylaminen oder Niederalkylenaminen bei ansteigenden Temperaturen und über eine längere Zeit reagieren, so entstehen die Enamine der Formel I. Bedeutet n in den genannten Enolen Null, so können sie mit milden oder starken Oxydationsmitteln zu ihren 1-Oxyden oder 1,1-Dioxyden oxydiert werden. Man verwendet im ersten Fall z.B. Perjodate, wie Natriumperjodat in den genannten polaren Lösungsmitteln und arbeitet bei niedrigen Temperaturen, z.B. zwischen ungefähr 0°C und Zimmertemperatur. Im zweiten Fall sind Wasserstoffsuperoxyd oder organische Persäuren, z.B. niedere Peral-kansäuren oder Perbenzoesäuren, wie Peressigsäure oder m-Chloxperbenzoesäure, die geeigneten Oxydationsmittel. Die Oxydation wird hier bei Zimmertemperatur und darunter,

oder mit verdünntem Wasserstoffperoxyd bis 100°C, in Gegenwart von Niederalkansäuren, z.B. Essigsäure, durchgeführt. Man muss, insbesondere mit den genannten Persäuren, vor4

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IS

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sichtig arbeiten, um einer Uberoxydation aufgrund zu langer Reaktionsdauer vorzubeugen. Die Uberoxydation ergibt Verbindungen der Formel IV

O OH

C-C — CO Am gleiche Menge Toluol ersetzt. Nach ungefähr 5 Stunden wird das Gemisch gekühlt, filtriert, das feste Material mit Toluol gewaschen und mit 50 ml Äthanol erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert und der Rückstand abgetrennt. Man erhält das N-(2-Pyridyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid der Formel alk

(IV),

^S 02

welche ähnliche pharmakologische Wirkungen wie diejenigen der Formel I aufweisen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, sie können nach für bekannte ähnliche Verbindungen verwendeten Methoden oder wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt werden. So sind Ester der Formel III in Collection Czechoslov. Chem. Commun. Vol. 37, S. 1195 (1972) und Verbindungen der Formel V

X

.C=CH

alk

(V)

On in J. Org. Chem. 26, S. 2728 (1961) oder J. Chem. Soc. (c), 1971, S. 2252 beschrieben. Die letzteren Enamine können auch mit Phosgen umgesetzt werden, wobei man Säurehalogenide der Formel III erhält. Diese ergeben nach Umsetzung mit Alkansäuren die entsprechenden Anhydride. Gemischte Anhydride können aus den der Formel (III) entsprechenden Säuren und einfachen Alkansäureanhydriden hergestellt werden.

Die oben genannten Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II führen.

Die pharmakologisch verwendbaren Verfahrensprodukte können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen.

Die Temeraturen werden in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln under vermindertem Druck durchgeführt.

Beispiel 1

Eine Lösung von 8 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäuremethylester, 2,5 g 2-Aminopyridin und 160 ml trockenem Toluol wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es destillieren dabei 30 ml des Lösungsmittels ab, welche man durch die

Cl-

15

OH CONH-

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welches bei 211-213° schmilzt.

Das äthanolische Filtrat wird eingedampft und der Rück-20 stand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält eine geringe Menge des 2-Pyridylammoniumsalzes des genannten Amids. F. 171-174°.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 31 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin (Brit. 25 Patent 1 112 681), 126 ml Essigsäure und 77,7 ml einer 30%igen wässerigen Wasserstoffsuperoxydlösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen, aufgewirbelt, und auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, aufgewirbelt und in 600 ml Eiswasser gegossen. Das 30 Gemisch wird filtriert, das feste Material mit 1000 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd, welches bei 166-168° schmilzt.

Ein Gemisch von 9,4 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-35 benzothiepin-l,l-dioxyd, 4 g Pyrrolidin, 0,01 g p-Toluolsul-fonsäure und 100 ml Benzol wird 4 Tage, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, bis zur Abtrennung der theoretischen Wassermenge, unter Rückfluss gekocht/Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Man erhält das ungefähr 90% 40 reine 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd. (Die analog hergestellte 7-unsubstituierte Verbindung kocht bei 190°/0,15 mmHg, während die 7-Chlor-5-piper-idino-Verbindung bei 108-112° schmilzt).

Eine Lösung von 26,8 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-di-45 hydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd in 360 ml trockenem Tetra-hydrofuran und 14,8 ml Triäthylamin wird innerhalb 35 Minuten zu einem Gemisch von 86,4 ml einer 12,5 %igen Phosgenlösung in Benzol und 54 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei -15° gegeben. Man lässt das Gemisch auf Zimmer-50 temperatur erwärmen und rührt es 3 Stunden. Man erhält eine Lösung des 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothie-pin-l,l-dioxyd-4-carbonsäurechlorids, welches man gemäss dem Verfahren aminieren kann.

Diese Lösung wird innerhalb von 10 Minuten mit der 55 Lösung von 14,8 g Triäthylamin in 210 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur auf 34° steigt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, 13 Stunden unter Rückfluss gekocht und auf die Hälfte seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit 360 ml Wasser ver-60 dünnt, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäuremethylester.

Ein Gemisch von 32 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-di-65 hydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäuremethylester, 30 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Methanol wird l'/4 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlung der Niederschlag abgetrennt. Man erhält den 7-Chlor-5-

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hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäu-remethylester, der bei 150-152° schmilzt. (Der analog hergestellte 7-unsubstituierte Ester schmilzt bei 140-143°).

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II

werden gemäss der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Methode, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt:

s Am'=NH—Z, R ist in 7-Stellung; Pyr-Pyrrolidino, Pip= Pi-peridino.

No.

z

X'

R

II

F.°C

Umkristall. aus

1

2-Thiazolyl

OH

H

0

205-208

Benzol

2

2-Thiazolyl

OH

H

2

252-254

-

3

2-Thiazolyl

OH

Cl

0

211-213

Aceton

4

2-Thiazolyl

OH

Cl

2

230-231

-

5

5-CHb -3 -Isoxazolyl

OH

Cl

2

210-212

-

6

2,4-F2-CSH3

OH

Cl

2

201-203

—

7

n-Butyl

Pyr

Cl

2

149-151

-

8

Cyclohexyl

Pyr

Cl

2

165-167

CHsCN

9

Phenyl

Pyr

H

0

125-128

-

10

4-F-CeH4

Pyr

Cl

0

149-150

-

11

4-CH3O-C6H4

Pyr

Cl

2

147-149

CHsCN

12

4-CH3S-C4H4

Pyr

Cl

2

162-164

—

13

2-F-C6H4

Pyr

Cl

2

160-162

—

14

4-F-C6H4

Pip

Cl

2

168-171

15

4-F-C6H4

Pyr

H

0

145-147

Äthanol

16

4-C1-C6H4

Pyr

H

2

134-137

Äthanol

17

4-C1-C6H4

Pyr

H

0

106-108

Benzol

18

4-Br-C6H4

Pyr

H

0

109-112

Benzol

19

2-CF3-C6H4

Pyr

H

0

115-116

Äthanol

20

2,5-F2-CeH4

Pyr

Cl

2

153-155

—

21

3-C1-4-F-C6H3

Pyr

Cl

2

136-138

CHsCN

22

Phenyl

OH

H

0

165-167

-

23

4-CH3S-C6H4

OH

Cl

2

205-207

-

24

2-F-C6H4

OH

Cl

2

141-143

—

25

4-F-CeH4

OH

H

0

202-204

26

4-F-C6H4

OH

Cl

0

160-163

27

4-F-C6H4

OH

H

2

193-195

Äthanol

28

4-C1-C6H4

OH

H

0

196-198

—

29

4-Br-CfiH4

OH

H

0

200-201

—

30

2-CF3-C6H4

OH

H

0

78-81

Isopropanol

31

2,5-F2-C6H3

OH

Cl

2

175-177

-

32

3-C1-4-F-C6H3

OH

Cl

2

213-215

—

33

4-CH3-O-C6H4

OH

CI

2

188-190

Methanol

34

Phenyl

Pyr

Cl

2

83-85

(CH2)40

35

4-CH3-C6H4

Pyr

Cl

2

152-154

CHsCN

36

3-F-C6H4

Pyr

Cl

2

102-105

(CH2)40

37

4-Cl-CeH4

Pyr

Cl

2

172-175

-

38

4-Br-C6H4

Pyr

Cl

2

169-172

-

No.

z

X'

R

n

F. °C

Pyrrolidiniumsab F. °C

1

4-F-C6H4

Pyr

CH3

2

148-150A

_

2

4-C1-C6H4

Pyr

CH3

2

123-125

-

3

4-F-C6H4

Pyr t.G(H9

2

196-198

_

4

4-F-C6H4

Pyr

F

2

1560,1580 cnf

I—t

5

2-F-CeH4

Pyr

Cl

1

214-216

-

6

2,4-F2-CeH3

Pyr

Cl

2

1570,1655 cm"

1 LR.

—

7

4-F-C6H4

OH

CH3

2

219-220

144—145

8

4-C1-C6H4

OH

CH3

2

222-224

173-175

9

4-F-C6H4

OH

t.C4H9

2

179-182

194-196

10

4-F-C6H4

OH

F

2

192-194

163-164

11

2-F-C6H4

OH

Cl

1

—

186

12

2-F-CsH4

OH

Cl

2

141-143

194-195

13

3F-CeH4

OH

Cl

1

—

168—169A

14

3F-CeH4

OH

Cl

2

187-189

197-198

15

4-C1-C6H4

OH

Cl

1

218-219

175-176

16

4-C1-C6H4

OH

Cl

2

256-257

190-191

17

2,6-Ch-C6H3

OH

Cl

2

126—127B

175-177

7

617433

No.

z

X'

R

n

F. °C

Pyrrolidiniumsalz F. °C

18

2,4-F2-C6H3

OH

Cl

2

201-203

173-175

19

2,5-F2-CeH3

OH

Cl

2

175-177

194-195

20

3-CI-4-F-C6H3

OH

Cl

2

213-215

159-161

21

4-CH3-CsH4

OH

Cl

2

205-207

185-187

22

CeHs

OH

Cl

2

173-175

204-205

23

Cyclohexyl

OH

Cl

2

163-166

169-170

24

3-Pyridyl

OH

Cl

2

213-214

190-191

25

3-CH3-2-Pyridyl

OH

Cl

2

176-178

185-186

26

2-Pyrimidinyl

OH

Cl

2

250 (Zers.)

188-190

27

2-Pyrazinyl

OH

Cl

2

200-202C

193-194

A = Acetonitril; B = Methanol; C = Essigester für die Umkristallisation.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-(p-Fluorphenyl)-8-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-1., 1 -dioxyd-4-carbonsäureamid, welches nach 20 Umkristallisation aus Acetonitril bei 148-149° schmilzt;

N-(p-Chlorphenyl-8-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 175-177° schmilzt.

N-(p-Fluorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l- 2s benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 193-195°. Das entsprechende Pyrrolidiniumsalz schmilzt bei 187-188°;

N-(p-Chlorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 215-217°. Das entsprechende Pyrrolidiniumsalz schmilzt bei 197-198°. 30

N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril oder Essigester bei 163-164° schmilzt;

N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l- 35 benzothiepin-l-oxyd-4-carbonsäureamid, F. 189-190°;

N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxyd-4-carbonsäureamid, F. 218-219°;

N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-dimethylamino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 179-181°; 40

N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 123-124° ;

N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 235-236°;

N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro- 45 1-benzothiepin-l, 1 -dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 148-151°;

N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 140-142°.

Beispiel 3 so

Ein Gemisch von 8 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hy-droxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbon-säureamid in 100 ml 95 %igem wässrigem Äthanol wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 0,7 g Natriumhydroxyd in 15 ml Methanol auf einmal versetzt. Das ss Gemisch wird auf 50° erwärmt und man lässt es in einer Stunde auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Äthanol-Diäthyläther (1:9) trituriert. Man erhält das entsprechende Natriumsalz-monohydrat, wel- 60 ches bei 225° unter Zersetzung schmilzt.

In analoger Weise wird auch das Natriumsalz-monohydrat des N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamids hergestellt. Es schmilzt bei 260° unter Zersetzung. 6S

Beispiel 4

Ein Gemisch von 3,5 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hy-

droxy-2,3 -dihydro-1 -benzothiepin-1,1 -dioxyd-4-carbonsäure-amid und 20 ml Äthanol wird mit 3 ml Pyrrolidin auf einmal versetzt. Die Reaktion ist durch den Farbwechsel (farblos -» gelb) und durch die Bildung einer homogenen Lösung nachgewiesen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 10 ml Diäthyläther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 175-177° schmilzt. Das analog hergestellte Morpholiniumsalz schmilzt bei 193-196°.

Beispiel 5

Eine Lösung von 8 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hy-droxy-2,3-dihydro-1 -benzothiepin-4-carbonsäureamid in 430 ml Chloroform wird unter Rühren bei — 5 "innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 9,9 g einer 87 %igen m-Chlor-perbenzoesäure in 120 ml Chloroform versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es über Nacht. Das Gemisch wird mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet,

filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol erhitzt und nach Abkühlen das unlösliche Material abfiltriert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 203-205° schmilzt.

Die entsprechende 7-unsubstituierte Verbindung schmilzt bei 182-184°. Sie ist mit dem etwas reineren Produkt No. 27 des Beispiels 2 identisch.

Nach Eindampfen des oben genannten Filtrats und Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N-(p-Fluor-phenyl)-7-chlor-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 175—177° schmilzt. Die amorphe 7-unsubstituierte 5-Oxo-Verbindung und das N-(p-ChIorphenyl)-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetranydro-1 -benzothiepin-1, l-dioxyd-4-carbon-säureamid, F. 184-185°, werden in analoger Weise hergestellt.

Eine Lösung von 1 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hy-droxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbon-säureamid in 63 ml Chloroform ergibt, nach Behandlung mit einer Lösung von 0,5 g einer 87 %igen m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Chloroform und Aufarbeiten wie oben gezeigt, das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 166-168°

(nach Triturieren mit Äthanol anstelle der Umkristallisation).

Beispiel 6

Eine Lösung von 7,7 g n-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3 -dihydro-1 -benzothiepin-1,1 -dioxyd-4-carbon-säureamid in 70 ml wasserfreiem Äthanol und 7,5 ml Pyrrolidin wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und bis zum Abschluss der Niederschlagsbildung mit Diäthyläther verdünnt. Nach einer Stunde wird der Niederschlag abfiltriert.

617433

8

Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 195-197° schmilzt.

Beispiel 7

Eine Lösung von 7,1 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbon-säureamid in 75 ml wasserfreiem Äthanol und 7,5 ml Pyrrolidin wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei ein gelber Niederschlag entsteht. Das Reaktionsgemisch wird auf 20° gekühlt, mit 50 ml Diäthyläther versetzt, filtriert und der Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 187—188° schmilzt.

Beispiel 8

Eine Suspension von 0,4 g Natriumhydrid in 6 ml Dimethyl-

formamid wird unter Rühren, innerhalb 25 Minuten, mit einer Lösung von 3,5 g N-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 6 ml desselben Lösungsmittels tropfenweise versetzt. Nach dem Abschluss s der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch mit 0,68 ml Acetylchlorid in 2 ml Dimethylformamid innerhalb 10 Minuten versetzt und 1V2 Stunden bei 20° gerührt. Es wird in ein Gemisch von 30 ml Eiswasser und 6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen, der erhaltene Niederschlag abfil-lo triert und in 180 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Methanol trituiert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl-5-acetoxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-di-oxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 175-177° schmilzt.

B

Claims

617433 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I X C= C- CO Am X \ Ph alk (I), On worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkoxy, Miederalkanoyloxy, Di-niederalkyl-amino oder Niederalkylenamino steht, Am Amino, Mono-oder Di-(niederalkyl oder hydroxyniederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-nieder-alkylenamino, Cycloalkylamino, H-Ph-Amino oder Hc-Amino ; .'deutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, wobei die Aminogruppe der Reste H-Ph-Amino und Hc-Amino gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, der Rest alk einen Nieder-alkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihren therapeutisch verwendbaren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-car-bonsäure-ester, -anhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel III (III), worin Y Niederalkoxy, Alkanoyloxy oder Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-Am umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein therapeutisch verwendbares Salz mit einer Base überführt.

1 I

« »TTTT»

jP\/ \

RT" " 5 V/

\s/

(IX),

60

worin R Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, X für Hydroxy, Acetoxy, Pyrrolidine oder Piperidino steht, Am' (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, 65 Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphen-yl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl)-amino bedeutet, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihre

Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Trimethyl-ammonium-, Mono-, Di- oder Triäthylammonium-, Pyrrolidi-nium-, Morpholinium- oder H-Am-Salze, worin Am die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Enoläther durch saure Hydrolyse in das entsprechende Enol überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Enol durch Umsetzung mit einer Base oder mit einem Alkalimetallhydrid in sein therapeutisch verwendbares Salz umwandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Enolsalz zu einem im Anspruch 1 definierten Enolester acyliert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Enol der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einem Diniederalkylamin oder Niederalkylen-amin in ein Enamin der Formel I überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin n für

20

25

30

35

50

Null oder 1 steht, zu dem entsprechenden 1-Oxyd oder 1,1-Dioxyd oxydiert.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Ansprach 1 gezeigten Formel I, worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Diniederalkyl-amino oder Niederalkylenamino steht, Am Amino, Mono-oder Di-(niederalkyl oder hydroxy-niederalkyl)-amino, Niederalkylenamino, Piperazino, 4-Niederalkyl-piperazino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, wobei die Aminogruppe der Reste H-Ph-Amino und Hc-Amino gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen bedeutet, X für Hydroxy, Nie-deralkanyloxy, Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht. Am Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkylamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für 2- oder 3-Furyl-, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-1,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl, oder für deren im Ring mono-methylierten Derivate steht, der Rest alk 1,2-Äthylen oder 1,2-Propylen bedeutet, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

Xs GQAm'

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd 4-carbonsäureamid und seine therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.

Im USA-Patent 3 505 355 sind Dihydrobenzothiepin-5-(2H)-one, welche in 4-Stellung einen Pyridylmethylen-Substi-tuenten aufweisen, als Antiinflammatorika beschrieben. Es wurde nun gefunden, dass die Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung eine wesentlich stärkere antiinflammatorische Wirkung haben.