CH617675A5 - Process for the preparation of novel analogues of prostanoic acids, which do not occur naturally - Google Patents

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CH617675A5
CH617675A5 CH183475A CH183475A CH617675A5 CH 617675 A5 CH617675 A5 CH 617675A5 CH 183475 A CH183475 A CH 183475A CH 183475 A CH183475 A CH 183475A CH 617675 A5 CH617675 A5 CH 617675A5
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trans
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dioxaspiro
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CH183475A
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Milos Dr Babej
Wilhelm Dr Bartmann
Gerhard Dr Beck
Ulrich Dr Lerch
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Hoechst Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur 45 Herstellung von Verbindungen der Formel I
(I),
Furylrest, die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, 60 bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit organischen oder anorganischen Basen.
Von den für das Symbol R3 genannten Gruppen sind Al-kyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sowie Phenyl oder durch ein oder meh-65 rere Methylgruppen substituiertes Phenyl bevorzugt. Weiter bevorzugt sind für R3 Reste der Formel
-C(R')2-(CH2)n-0-R",
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4
in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methylrest darstellt, mit der Massgabe, dass die beiden R' gleich oder verschieden sein können, und in welcher n Null oder 1 bedeutet und R" einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-oder Benzylrest, die im Kern durch Halogen, insbesondere Chlor, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituiert sein können, oder einen Diphenylätherrest bedeutet, worin das endständige Benzol durch Halogen, insbesondere Chlor, Trifluormethyl oder Al-
a) aus einer Verbindung der Formel XXI
kyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Besonders bevorzugt für R3 sind Reste der Formel -C(R')2-(CH2)„-0-R", worin n = Null ist und R" einen durch Chlor oder Trifluormethyl einfach substituierten Phenylrest oder einen Diphenylätherrest darstellt, in welchem der endständige Benzolkern einfach durch Chlor substituiert ist.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 erfolgt er-findungsgemäss, indem man
10
2-ch2-c00h
(xxi),
0
worin Y2 eine Gruppe -CH2- oder -C(CH3)2- oder eine einfache Bindung bedeutet, die Tetrahydropyranylätherschutz-gruppe durch schonende saure Hydrolyse abspaltet, und b) in dem erhaltenen Alkohol der Formel XXII
Sl.
2\,
'ck,
.ch -ch -ch= ch-ch -ch -c00h
(xxii)
ho die Ketalgruppierung durch schonende säurekatalysierte Hydrolyse oder durch Umketalisierung in Gegenwart eines grossen Überschusses an Keton entfernt, wobei die Verfahrensstufen a) und b) auch in einem Verfahrensschritt durch An- 55 Wendung einer schonenden sauren Hydrolyse durchgeführt werden können, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Basen überführt.
Die Abspaltung der Tetrahydropyranylätherschutzgruppe 60 in Stufe (a) erfolgt zweckmässigerweise mit Hilfe von 2pro-zentiger wässriger Oxalsäurelösung bei 20 bis 50° C oder durch Erhitzen in 60- bis 70prozentiger Essigsäure auf 50° C, während 1 bis 2 Stunden.
Als Keton bei der Umketalisierung in Stufe (b) wird be- 65 vorzugt Aceton verwendet. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie p-Toluolsulfon-säure.
Wird die Abspaltung beider Schutzgruppen in einem Verfahrensschritt durchgeführt, was die bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens darstellt, so arbeitet man zweckmässigerweise in einer lOprozentigen wässrigen Oxalsäurelösung.
Werden die Verbindungen der Formel I in Form eines Epimerengemisches erhalten, so kann man eine Epimerentren-nung der 15ständigen Alkohole durchführen [15-OH nach Prostaglandin-Nomenklatur (vgl. Andersen, Ann. New Yor. Acad. Sci. Acad. Sei., Vol. 180, S. 14) entspricht 3-OH nach IUPAC-Nomenklatur],
Werden bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Racemate erhalten, so können diese in üblicher Weise durch Salzbildung mit optisch aktiven Basen aufgetrennt werden.
Aus den so hergestellten Verbindungen der Formel I erhält man durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid,
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vorzugsweise einem Metallboranat, z. B. Natriumborhydrid, in wässriger alkoholischer Lösung, die Verbindungen der Formel Ia. In ihr stellt eines der Symbole Ri und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe dar.
Die Verbindungen der Formeln I und Ia können anschliessend durch Veresterung in ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen übergeführt werden. Als Ester sind die Ester von niedrigen gesättigten aliphatischen Alkoholen, wie Me-thyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylester, sowie Benzylester, bevorzugt.
Die Überführung der Verbindungen der Formeln I und Ia in ihre physiologisch verträglichen Salze kann in üblicher Weise mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen geschehen. Als Salze kommen beispielsweise Benzylammo-nium-, Triäthanolammonium- oder Morpholinsalze, insbesondere das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz, sowie Alkalisalze, wie Na- und K-Salze, in Betracht.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Verbindungen der Formel XXI können mit Hilfe eines mehrstufigen Verfahrens hergestellt werden, bei dem man a) ein Acetal oder Thioacetal der Formel II
/
y \
chj-x.
;h-ch„-ch„-cn (ii),
10
worin
CH^—X
X Sauerstoff oder Schwefel, und Y eine Gruppe -CH2- oder -C(CH3)2- oder eine einfache Bindung bedeuten, mit einer Grignard-Verbindung der Formel III
Ha 1-Mg- CH2 - CH2 - CH2 - CHg - 0 - CH2 (III),
o
20 worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, zu einem Acetal- oder Thioacetalketon der Formel IV
CH^—X.
0
/ ü \
y ch-ch2-ch2-c-ch2-ch2"ch2-ch2-0-ch2-^ y
\h—x umsetzt;
b) das erhaltene Acetal- bzw. Thioacetalketon der Formel IV in ein Aldehydketon der Formel V
(iv)
0
OHC
- ch2 - ch2 - c - ch2 - ch2 - ch2 - ch2 - 0- ch2
überführt;
c) das erhaltene Aldehydketon der Formel V einer sauer oder alkalisch katalysierten Aldolkondensation unterzieht, wobei das ungesättigte Keton der Formel VI
o <VI>
-Q
(v)
A_
ch-ch -ch:-o-ch.
worin
Z den Rest einer anorganischen Säure und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen 40 bedeuten, überführt und dieses durch anschliessende Hydrolyse in einen Ester der Formel VIII
Q ^CH2-CH2-CH2-0-CH2—ff ^
45
entsteht;
d) das erhaltene ungesättigte Keton der Formel VI unter
'c00r,
(VIII)
0
alkalischen Bedingungen mit Cyanidionen zum Cyanketon der umwandelt; 4
so f) den erhaltenen Ester der Formel VIII zur Abspaltung der Benzyläthergruppierung in Gegenwart von Katalysatoren
^,ch2 - ch2 - ch2 -o-
hydriert;
g) den dabei erhaltenen Esteralkohol der Formel IX
55
*cn
(vu)
umsetzt;
e) das erhaltene Cyanketon der Formel VII mit wasserfreier alkoholischer Säure in das Iminoäthersalz der Formel Vlla Q
^CH2-CH2-CH2-0-CH2-^ ^
^CH2-CH2-CH2-0H
(ix)
60
COORjj zu einem Aldehyd der Formel X 0
65
c-or,. II 4
nh-hz
(Vlla),
oxydiert;
„ch -cho~ch0
c00r,
(x)
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6
h ) den erhaltenen Aldehyd der Formel X selektiv mit einem Dithiol der Formel XI
HS-CH2-Y,-CH2-SH
(XI),
worin Yt eine Gruppe -CH2- oder -C(CH3)2- oder eine einfache Bindung bedeutet, zu einem Thioacetal der Formel XII
,ch2-ch2-ch y
HO-CH2-Y2-CH2-OH
(XIII),
worin Y2 die für Yj angegebene Bedeutung hat, in ein Ketal-thioacetal der Formel XIV
■ch'
CH2-CH2"CH
COOR,
'S- CH
N
2
(XIV),
2\
fh2 ^2
0
(XVII)
r~\
10
„CH -CH -CH Y,
w o
H
XC= C- C - R, I II 3
H 0
15
COORjij (XII)
umsetzt;
i) das erhaltene Thioacetal der Formel XII durch sauer katalysierte Ketalisierung mit einem Glykol der Formel XIII
umsetzt;
1) das erhaltene Keton der Formel XVII mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch des Alkohols der Formel XVIII
fH2 ÏH2
(XVIII)
25
30
0
JCH -CH^CH
H
worin Yi und Y2 gleich oder verschieden sind, überführt;
j) das erhaltene Ketalthioacetal der Formel XIV mit einem komplexen Metallhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Aldehyd der Formel XV
reduziert;
m) den erhaltenen Alkohol der Formel XVIII als Epime-40 rengemisch oder nach Trennung der Epimeren durch säurekatalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Tetrahy-dropyranyläther der Formel XIX
k) den erhaltenen Aldehyd der Formel XV mit einem Phosphonat der Formel XVI
ch3°\t «
P-CH^C-R^ (XVI)
CH.,0 D
zu einem ungesättigten Keton der Formel XVII
überführt;
65 n) den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel XIX durch Erhitzen mit einem C!-C4-Alkyljodid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einen Aldehydäther der Formel XX
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(xx)
überführt;
o) den erhaltenen Aldehydäther der Formel XX mit dem einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxyd zu einer Ylid aus 4-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid in 20 Säure der Formel XXI
2-ch2-cooh
(xxi)
umsetzt.
Bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen nach den oben beschriebenen Verfahren geht man allgemein nach der im folgenden beschriebenen Methode vor. Wie aus dem Vorhergehenden ersichtlich, geht man dabei von Nitrilen der Formel II aus. Diese können beispielsweise hergestellt werden, indem man das 3-(2,5-Dioxapentyl)-propylbromid, das man nach G. Büchi und H. Wuest, J. Grg. Chem. 34 (1969), S. 112 darstellen kann, durch Umsetzung mit KCN in das 3-(2,5-Di-oxapentyl)-propylnitril überführt.
Dieses Nitrii oder seine durch die Formel II beschriebenen Sauerstoffanaloga (X = O) kann man direkt mit der geeigneten Grignardverbindung der Formel III umsetzen, oder durch sauer katalysierte Umketalysierung mit Thiolen der Formel XI in die Schwefelanaloga (X = S) der Formel II überführen.
In folgendem Schritt werden Nitrile der Formel II (X = O oder S) mit Grignardverbindungen der Formel III umgesetzt und anschliessend die Ketone der Formel IV durch schonende saure Hydrolyse erhalten. Die Grignardverbindungen der Formel III erhält man in üblicher Weise aus 4-Benzyloxybu-tylchlorid oder -bromid in einem üblichen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Grundsätzlich kann man auch andere metallorganische Verbindungen, wie z. B. 4-Ben-zyloxybutyllithium, benutzen.
Die Komponenten der Formeln II und III lässt man dabei in Gegenwart eines Schutzgases zwischen 2 und 20 Stunden reagieren. Vorteilhafte Lösungsmittel sind Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, die bevorzugten Temperaturen liegen zwischen 30 und 70° C, Reaktionszeiten zwischen 12 und 16 Stunden sind günstig.
40
45
50
Man hydrolysiert das Reaktionsprodukt unter schonenden sauren Bedingungen und isoliert die Ketone der Formel IV durch Destillation oder Säulenchromatographie in reiner Form. Man kann aber auch die Rohprodukte der Formel IV direkt in den nächsten Schritt der Synthese, der Abspaltung der Acetal- bzw. Thioacetalschutzgruppe einsetzen.
Um zu dem Aldehydketon der Formel V zu gelangen,
führt man im Falle der Sauerstoffacetale der Formel IV (X = O) eine übliche saure Ketalspaltung durch. Dabei besteht eine besondere schonende Ausführungsform dieses Verfahrens darin, dass man die Lösung von Verbindungen der Formel IV, in denen X = O bedeutet, in einem Äther, z. B. Diisopropyl-äther, bei 40 bis 80° C in Gegenwart eines Schutzgases 3 bis 6 Stunden mit wässriger Oxalsäure stark rührt und anschliessend nach Neutralwaschen das Lösungsmittel abdestilliert, ss Zur Spaltung von Thioacetalen der Formel IV, in denen X = S bedeutet, verwendet man literaturübliche Verfahren, wie sie beispielsweise durch Hsin-Lan Wang Chan, Tetrahedron Lett. 1972, S. 1989-1990 zusammenfassend beschrieben wurden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens ist die 60 Spaltung mit CuCl2 und CuO, wie sie im Bull. Chem. Soc. Jap. 45 (1972), S. 3724 berichtet wurde.
Der Aldehyd der Formel V kann durch Chromatographie oder Destillation gereinigt werden, es ist jedoch vorteilhafter, ihn direkt ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion einzu-65 setzen, zumal er bei Anwendung der oben erwähnten CuCl2-CuO-Methode in grosser Reinheit anfällt.
Der Aldehyd der Formel V wird anschliessend einer basisch katalysierten Aldolkondensation unterworfen, wobei das
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ungesättigte Keton der Formel VI entsteht. Grundsätzlich kann man bei der Aldolkondensation auch saure Katalysatoren verwenden. Eine bevorzugte, besonders schonende Form der Aldolkondensation besteht darin, dass man unter starkem Rühren unter Ausschluss von Sauerstoff im Zweiphasensystem bei 40 bis 60° C arbeitet, wobei die eine Phase die Lösung des Aldehydes der Formel V in einem nicht verseifbaren, wasserunlöslichen Lösungsmittel darstellt, wie z. B. Diisopropyläther oder Benzol, und die andere Phase aus wässriger In Natronoder Kalilauge besteht. Das ungesättigte Keton der Formel VI kann, wie mehrfach erläutert, chromatographisch oder de-stillativ gereinigt werden. Man kann jedoch auch das Rohprodukt weiter verarbeiten.
An das Keton der Formel VI werden in üblicher Weise CN-Ionen zum Cyanketon der Formel VII addiert, wobei man bevorzugt mit Acetoncyanhydrin in methanolisch alkalischer Lösung oder mit KCN in Methanol/Wasser bei Raumtemperatur arbeitet. Grundsätzlich muss in diesem Reaktionsschritt mit dem Auftreten von cis-trans-Isomeren gerechnet werden. Aufgrund der Untersuchungen von D. Varech et al., Bull. Soc. Chim. 6, 1622 (1965) ist jedoch unter alkalischen Bedingungen die stabilere trans-Konfiguration bevorzugt.
Das Cyanketon der Formel VII wird mit alkoholischer Säure, bevorzugt mit äthanolischer Salzsäure, über das Imino-ätherhydrochlorid Vlla zu den Estern der Formel VIII umgesetzt.
Dabei fällt das Iminoätherhydrochlorid Vlla nach Abdampfen des überschüssigen Alkoholes in öliger Form an und kann durch Extraktion mit schwach polaren Lösungsmitteln wie z. B. Pentan oder Diäthyläther von Nebenprodukten gereinigt werden. Eine besondere Ausführungsform dieses Verfahrens besteht nun darin, dass man die Verbindungen der Formeln V, VI, VII jeweils als Rohprodukt weiter verarbeitet und die anfallenden Nebenprodukte gemeinsam durch Extraktion auf der Stufe Vlla entfernt.
Das Iminoätherhydrochlorid Vlla wird dann in üblicher Weise zu den Estern der Formel VIII verseift, vorzugsweise so, dass man die wässrige Lösung mit Äther überschichtet und bei Raumtemperatur rührt.
Die ätherische Lösung enthält dann die Ester der Formel VIII, die man wie üblich destillativ oder chromatographisch reinigt.
Aus den Estern der Formel VIII erhält man die Ester-Al-kohole der Formel IX indem man die Benzyläthergruppierung hydrierend abspaltet, vorzugsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie z. B. 10% Palladium auf Tierkohle.
Die Oxydation der Ester-Alkohole der Formel IX zu den Aldehyden der Formel X wird mit einem für die Oxydation von primären Alkoholen zu Aldehyden üblichen Verfahren durchgeführt. Ein bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, gegebenenfalls mit Methylenchlorid als Lösungsmittel dar, wie es von Collins in Tetrahedron Lett. 1968, 3363 beschrieben wurde. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit Chlor in Gegenwart von Thioanisol dar (Corey und Kinn, J. Org. Chem. 38 [1973] 1233).
Der Aldehyd der Formel X kann in üblicher Weise rein dargestellt werden, es ist jedoch vorteilhaft, ihn in roher Form in Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln mit Thiolen der Formel XI zu den Thioacetalen der Formel XII umzusetzen.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass man den in ca. 90prozentiger Reinheit anfallenden Aldehyd der Formel X mit der äquimolaren Menge eines Thiols der allgemeinen Formel XI, wie z. B. Äthylen-thioglykol in Gegenwart saurer Katalysatoren, vorzugsweise Bortrifluoridätherat in Gegenwart eines sauerstofffreien Schutzgases wie Stickstoff oder Argon in einem aprotischen
Lösungsmittel wie z. B. Benzol oder Toluol zwischen 30 Minuten und 5 Stunden bei Temperaturen zwischen 15 und 50° C reagieren lässt. Dabei wird in den Verbindungen der Formel XII selektiv die Aldehydfunktion geschützt.
Die verbleibende Ketofunktion in den Thioacetalen der Formel XII wird nun durch Ketalisierung mit den Glykolen der Formel XIII in aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart saurer Katalysatoren geschützt, wobei die Ketal-Thioacetale der Formel XIV erhalten werden. Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Ketalisierung von XII mit Glykolen der Formel XIII, beispielsweise Äthylenglykol oder Neopentyl-glykol dar, wobei man die Reaktionskomponenten in Benzol oder Toluol 3 bis 5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt, wobei die Ketal-Thioacetale der Formel XIV erhalten werden.
Die Verbindungen IX, X, XII und XIV können jeweils für sich in üblicher Weise rein dargestellt werden; es ist jedoch vorteilhaft, die Verbindungen der Formeln IX, X und XII, die in den jeweiligen Reaktionsschritten in hohen Ausbeuten anfallen, als Rohprodukte weiter zu verarbeiten und die Verbindungen der Formel XIV in üblicher Weise, vorzugsweise durch Säulenchromatographie, zu reinigen.
In den Ketalthioacetalen der Formel XIV werden nun die Esterfunktionen durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol bei Temperaturen unter 0°, vorzugsweise bei -40 bis - 80° C, zu den Aldehyden der Formel XV reduziert.
Im weiteren werden die Aldehyde der Formel XV nach Horner-Emmons-Wittig mit den Phosphonsäureestern der Formel XVI zu den ungesättigten Ketonen der Formel XVII umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsförm der Reaktion darin besteht, dass man das Natriumsalz der Phosphon-säureester der Formel XVI mit Natriumhydrid in Glykoldime-thyläther herstellt und anschliessend die Aldehyde der Formel XV zugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren lässt. Die Phosphonsäureester der Formel XVI werden nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Corey. J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 [1966]) hergestellt.
Die Alkohole der Formel XVIII erhält man in Form ihrer Epimerengemische, wenn man die Ketone der Formel XVII mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise einem Al-kaliboranat reduziert. Die Alkohole der Formel XVIII eignen sich besonders für eine Epimerentrennung, man kann die weitere Umsetzung jedoch auch mit dem Epimerengemisch durchführen und die Epimerentrennung auf der Stufe der Endprodukte durchführen.
Die Addition von Dihydropyran zu dem Tetrahydropyra-nyläther der Formel XI geschieht in einer ätherischen oder benzolischen Lösung der Alkohole der Formel XVIII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren wie z. B. p-Toluolsul-fonsäure. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die erhaltenen Te-trahydropyranyläther der Formel XVIII an dieser Stelle chromatographisch zu reinigen.
Die Freisetzung von Aldehyden und Ketonen aus Thioacetalen bzw. aus Thioketalen ist wegen der damit verbundenen präparativen Schwierigkeiten Gegenstand vieler Veröffentlichungen (siehe u. a. Chang in Tetrahedron Letters No. 19, Seite 1989 [1972]). Insbesondere bereitet die Darstellung der relativ empfindlichen aliphatischen Aldehyde Schwierigkeiten, um so mehr, wenn im gleichen Molekül besonders labile Schutzgruppen, wie beispielsweise die Tetrahydropyranyl-äthergruppierung, vorhanden sind. Überraschenderweise werden bei Zusatz von säurebindenden Mitteln, vorzugsweise von Calciumcarbonat zu einer Lösung der Thioacetale der Formel XIX in polaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Di-methylformamid oder Aceton, nach 1- bis 5stündigem Erwärmen zwischen 30 und 70° C, vorzugsweise 50° C, mit Q-C4-Alkyljodid, vorzugsweise Methyljodid, unter Erhalt der Te-
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15
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30
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trahydropyranylschutzgruppe die Aldehyde der Formel XX in praktisch quantitativer Ausbeute gebildet.
Die so dargestellten Aldehydäther der Formel XX können ohne weitere Reinigung zu den Carbonsäuren der Formel XXI umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform der Wittigreaktion folgt dabei der im J. Org. Chem. 28, (1963) 1128 gegebenen Vorschrift.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch allgemein spasmogene, insbesondere bronchodila-tatorische sowie blutdrucksenkende Eigenschaften aus. Ferner sind sie therapeutisch wirksam bei gastro-intestinalen Störungen und zeigen Antifertilitätswirkung. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen E, F und A besitzen sie eine wesentliche grössere Stabilität. Sie können daher als Arzneimittel verwendet werden.
Es ist dabei als überraschend anzusehen, dass die bezüglich der 15-OH-Gruppe epimeren Verbindungen der Formel I in etwa gleichem Masse die genannten pharmakologischen Eigenschaften besitzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I bzw. Ia sowie deren Salze bzw. Ester können in Form ihrer wässrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln, z. B. ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Di-methylsulfoxyd oder Dimethylformamid, sowie auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen polymeren Trägerstoffen, z. B. Polyvinylpyrrolidon, zum Einsatz gelangen.
Als Zubereitungen kommen die üblichen galenischen Infusions- oder Injektionslösungen sowie Tabletten, vorzugsweise jedoch lokal anwendbare Zubereitungen, wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole, in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I bzw. Ia können für sich allein oder zusammen mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, z. B. Diuretika oder Antidiabetika, zur Anwendung gelangen.
Bronchodilatatorisch wirksame Arzneimittel mit überraschend starker Wirkung erhält man, wenn man die hinsichtlich der 15-OH-Gruppe epimeren Verbindungen der 7-[2-(3-Hy-droxy-3-pentyl-trans-l-propenyl)-5-oxo-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure entweder als freie Säure oder in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen im Gewichtsverhältnis 0,75:1 bis 1,25:1 miteinander mischt und in Aerosolform zur Anwendung bringt.
Solche Mischungen zeigen überraschenderweise eine gegenüber den Wirkungen der einzelnen Isomere mehrfach gesteigerte Wirksamkeit. Eine besonders vorteilhafte Mischung besteht aus einem Gemisch der Isomeren im Gewichtsverhältnis 1:1.
Bei Verwendung in Arzneimitteln werden die Isomere ebenfalls bevorzugt in Form der freien Säuren, in Form der Na- oder K-Salze oder der Salze mit organischen Basen, wie Benzylammonium-, Triäthanolammonium- oder Morpholin-salze, insbesondere dem Tris-(hydroxymethyl)-aminome-thansalz, oder in Form der Ester von niedrigen, gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkoholen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylester, sowie in Form des Benzylesters verwendet.
Besonders bevorzugt sind die freie Säure sowie der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylester der genannten Säure.
Das Gemisch wird zur Applikation in Aerosolform mit üblichen, physiologisch unbedenklichen, geschmacklich nicht irritierenden Lösungsmitteln, z. B. Wasser oder Äthanol, in Lösung gebracht oder z. B. in niederen Alkylestern von höheren Fettsäuren, wie Myristinsäureisopropylester, gegebenenfalls unter Zusatz von grenzflächenaktiven Stoffen als Stabilisato-5 ren, z. B. Sorbitan- oder Pentaerythritfettsäureester, suspendiert und zusammen mit einem üblichen inerten Treibgas in Aerosol-Behälter abgefüllt. Die genannten Zubereitungen können jedoch auch mit einem üblichen Zerstäubungsgerät mit Hilfe von Druckluft appliziert werden.
Für die verschiedenen möglichen Indikationen kommen folgende Einheits- bzw. Tagesdosen in Betracht:
Bronchodilatatorische Wirkung (als Aerosol):
Einheitsdosis: 0,1—1000«g |
bevorzugt 1 - 200 /ig J (Pro Sprühstoss)
Tagesdosis: 0,1— 10 mg
10
15
30
Blutdrucksenkende Wirkung:
20
oral
25
Einheitsdosis:
bevorzugt
Tagesdosis:
Einheitsdosis:
bevorzugt
Tagesdosis:
-1000 ßg 100^g 10 mg
0,5-1000 mg 1 — 500 mg 1 mg-10 g parenteral (i.v.)
oral
Die Dosen bei der Anwendung gegen gastro-intestinalen Störungen entsprechen denjenigen, die für eine Anwendung als Blutdrucksenker genannt sind.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
A. 3-(2,5-Dioxapenty 1)-propylbromid 35 wurde nach G. Büchi und H. Wuest (J. Org. Chem. 34 [1969] S. 1122) hergestellt und analog Wohl, Chem. Ber. 39 [1906] S. 1952, in einer Mischung aus 60 Teilen Äthylalkohol und 40 Teilen H20 mit 2 Moläquivalenten KCN in Gegenwart katalytischer Mengen von Kaliumjodid 3 Stunden zum Rück-40 fluss erhitzt. Das so erhaltene 3-(2,5-Dioxapentyl)-propyl-cyanid (Kp0)6 mm 68-69° C) wurde in Benzol mit Äthylen-thioglykol in Gegenwart von Bortrifluoridätherat zum Rück-fluss erhitzt und nach üblicher Aufarbeitung 3-(2,5-Dithia-pentyl)-propylcyanid vom Kp0,s mm 124—126° C erhalten. 45 4-Benzyloxybutanol wurde nach Butler, Reufrew und Clapp (Am. Soc. 60 [1938] 1472) erhalten und wie von Bennett und Hock, J. Chem. Soc. (Lond.) 1927, S. 476 beschrieben, in das 4-Benzyloxybutyl-chlorid übergeführt.
50 B. 7-Benzyloxy-l-(2,5-Dithiapentyl)-heptan-3-on Aus (0,103 Mol) = 2,5 g Mg und (0,101 Mol) = 20 g 4-Benzyloxybutylchlorid wurde durch 5stündiges Erhitzen in 50 ml Diäthyläther die Grignardverbindung hergestellt.
In die Grignardlösung wurde die Lösung von 12 g = 55 (0,075 Mol) 3-(2,5-Dithiapentyl)-propylcyanid in 50 ml Diäthyläther getropft und unter Argon 18 Stunden zum Rück-fluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit 200 ml Methylen Chlorid und Eiswasser versetzt und mit HCl auf pH 1 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abge-60 trennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Aceton und 50 ml Methanol gelöst und mit 25 ml 2n HCl 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, einmal mit 2n-Natrium-65 carbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Mg S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.
Kpo.3mm 205-207 °C
617 675
10
C. 7-Benzyloxy-3-oxoheptanal 0,135 Mol = 44 g 7-BenzyIoxy-l-(2,5-Dithiapentyl)-hep-tan-3-on wurden in 1 1 Aceton mit (0,275 Mol) = 47 g CuCl2-2 H20 und (0,57 Mol) = 44 g CuO 1 Stunde unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, die Kupfersalze abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, zweimal mit 2n HCl und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.
Kp0.5mm 185-192° C
D. 2-(3-Benzyloxypropyl)-2-cyclopentenon 30,8 g rohes 7-Benzyloxy-3-oxoheptanal wurden in 100 ml Diisopropyläther gelöst und mit 500 ml In Natronlauge bei 50° C unter Stickstoff mit einem Vibromischer gut gemischt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit 200 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert.
KPo,s mm 175-180° C
E. 2-(3-Benzyloxypropyl)-3-cyano-cyclopentanon 47,8 g = (0,208 Mol) 2-(3-Benzyloxypropyl)-2-cyclopen-tenon wurden in 200 ml Methanol gelöst, 41,5 g = (0,64 Mol) KCN zugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur im Laufe einer Stunde 15 g = (0,25 Mol) Eisessig in 25 ml Methanol zugetropft. Nach lstündigem Rühren wurden nochmals 4 g = (0,066 Mol) Eisessig zugetropft und eine weitere Stunde gerührt. Nach dieser Zeit war im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial zu erkennen.
Es wurden 100 ml 2n-NaOH und 900 ml Eiswasser zugegeben und die Mischung 3mal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde destilliert.
KPo,5 mm 210-215° C
F. 3-Äthoxycarbonyl-2-(3-benzyloxy-propyl)-cyclopentanon (0,02 Mol) = 5,1 g 2-(3-Benzyloxypropyl)-3-cyanocyclo-pentanon wurden in 25 ml abs. Benzol mit (0,022 Mol) = 1 g abs. Äthylalkohol unter Rühren bei 20° gelöst und im langsamen Gasstrom 4 Stunden HCl-Gas eingeleitet.
Das Reaktionsgemisch stand bei Raumtemperatur 16 Stunden. Anschliessend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand 3mal mit je 75 ml abs. Diäthyläther gerührt und diese Ätherauszüge verworfen.
Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst, mit 100 ml Diäthyläther überschichtet und V2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit 2n-Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Es wurde ein Öl erhalten.
Eine analysenreine Probe wurde bei der Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester im Verhältnis 9:1 eluiert und hatte folgende spektroskopische Daten:
N.M.R. 7,3 ppm Singulett 5 H,/4,2(c) ppm, 4,4 ppm Sin-gulett 2 H,/Quartett 2 H
G. 3-Äthoxycarbonyl-2-(3-oxypropyl)-cyclopentanon 5 g 3-Äthoxycarbonyl-2-(3-benzyloxy-propyl)-cyclopen-tanon wurden in 50 ml 80prozentiger Essigsäure mit 1 g Palladiummohr bei Raumtemperatur und 50 Atmosphr. Überdruck hydriert. Es wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid versetzt, der Katalysator abfiltriert, mit wässriger Sodalösung bis pH 8-9 versetzt, das Methylenchlorid abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum abdestilliert.
Der ölige Rückstand wurde bei 0,02 mm Hg 1 Stunde auf 50° C erwärmt.
U.R. 3500 cm"1
H. 3-(2-Äthoxycarbonyl-5-oxo-cyclopentyl)-propionaldehyd 3,07 g = (0,014 Mol) 3-Äthoxycarbonyl-2-(3-oxypropyl)-
cyclopent-non wurden in 3 ml Methylenchlorid gelöst und zu dem Oxydationsreagenz aus 11,95 g Cr03 und 19,15 g Pyridin in 300 ml Methylenchlorid bei 0° C zugetropft. Nach 35minü-tigem Rühren bei 0° C wurden 61,8 g Natriumhydrogensulfat-monohydrat in fester Form zugegeben und weitere 30 Minuten bei 0° gerührt. Die Aufschlämmung wurde über ein Klärschichtfilter filtriert und der Filterrückstand sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylen-chloridfiltrate wurden über Mg S04 getrocknet und eingeengt. Es wurde ein Öl erhalten.
U.R. keine OH-Bande bei 3500 cm-1, breite Carbonyl-bande bei 1730—1740 cm-1
I. 3-(2-ÄthoxycarbonyI-5-oxo-cyclopentyl)-propionaldehyd-
äthylenthioacetal 3 g = (0,014 Mol) öliger 3-(2-Äthoxycarbonyl-5-oxo-cyclopentyl)-propionaldehyd wurden mit 1,29 g = (0,0137 Mol) Äthylenthioglykol, 0,5 ml Bortrifluoridätherat und 50 ml trockenem Benzol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 150 ml Äther verdünnt und mit eiskalter In NaOH und Wasser gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Es wurde ein Öl erhalten.
U.R. = 1740 cm"1
Ja. 7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-
l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-carbonsäureäthylester 3,35 g = (0,0116 Mol) 3-(2-Äthoxycarbonyl-5-oxocyclo-pentyl)-propionaldehydäthylenthioacetal wurden mit 2,1 g = (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, 0,2 g p-Toluolsul-fonsäure und 50 ml Benzol 3 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten wurde mit Äther verdünnt, mit eiskalter 2n Sodalösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Aus dem entstandenen Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Cyclohexan/Essigester 95:5 eine analysenreine Probe erhalten.
N.M.R. 4,2 ppm (c)-Quartett 2 H, 3,5 ppm Singulett 4 H, 3,2 ppm Singulett 4 H
Jb. Vollkommen analog wurde mit Äthylenglycol 6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl-carbonsäureäthylester erhalten.
N.M.R. 3,8—45 ppm Singulett + Multiplett 7 H, 3,2 ppm Singulett 4 H
K. 7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-
l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-aldehyd 1,3 g = (3,5 mMol) 7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthylj-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-carbonsäureäthyl-ester wurden in 50 ml absolutem Toluol gelöst, bei -70° C 0,7 ml = (3,85 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid in 10 ml abs. Toluol innerhalb von 20 Minuten zugetropft und anschliessend 2 Stunden bei — 70° C nachgerührt. Anschliessend wurden 1 ml Methanol und 0,5 ml Eisessig zugetropft und nach Zugabe von 20 ml Wasser 50 ml Diäthyläther zugefügt. Die trübe Lösung wurde über ein Klärschichtfilter filtriert und das Filter mit Äther gewaschen. Die ätherische Phase wurde mit Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl hatte folgende spektrale Eigenschaften:
N.M.R. 9,35 ppm Dublett 1 H, 4,4 ppm Triplett 1 H, 3,5 ppm Singulett 4 H, 3,2 ppm Singulett 4 H
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La. l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-
l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-l-octen-3-on 0,1 g = (3,3 mMol) BOprozentiges Natriumhydrid wurden in 25 ml Glykoldimethyläther 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 0,89 g = (4 mMol) Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat in 5 ml Glykoldimethyläther zugetropft. Nach 25minütigem Rühren war eine weisse Emulsion entstanden. Zu dieser Emulsion wurde die Lösung von 1,06 g = (3,2 mMol) 7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-di-methyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl-aldehyd zugetropft und 2V2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit war die Lösung nur noch schwach getrübt. Es wurden einige Tropfen Eisessig zugegeben, mit 2 Spatelspitzen Kohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ein helles Öl erhalten. Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Cyclohexan/Essigester 95:5 und 90:10 ergab die analysenreine Probe.
N.M.R. 5,8-6,8 ppm Multiplett 2 H, 4,4 ppm Triplett 1 H, 3,5 ppm Singulett 4 H, 3,2 ppm Singulett 4 H
Lb. In analoger Weise wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-oxo-nonylphosphat l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-ätyhl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-
1-decen-3-on hergestellt.
Lc. In analoger Weise wurde durch Umsatz mit Dimethyl-
2-cyclohexyl-2-oxo-äthylphosphonat l-[7-[(l,3-Dithia-
2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-cyclohexyl-trans-l-propen-3-on hergestellt.
Ld. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-(l,l-di-methyl-3-oxapentyl)-2-oxopentylphosphonat l-[7-[(l,3-Di-thia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-(l,l-dimethyl-3-oxa-pentyl)-trans-l-propen-3-on hergestellt.
Le. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-cyclo-heptyl-2-oxo-äthylphosphonat l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopen-tyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yll-dec-8-yl]-3 ■-cycloheptyl-trans-1 -propen-3 -on hergestellt. N.M.R. 5,8-6,8 ppm Multiplett 2 H Lf. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-oxo-pentylphosphonat l-[7-(l,3i-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-
3.3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yll-trans-l-hexen-
3-on hergestellt.
N.M.R. 5,8-6,8 ppm Multiplett 2 H Lg. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-[l-me-thyl-l-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-methyll-2-oxo-äthyl-phosphonat das l-[6-[(l,3-DitKia-2-cyclopentyl)-äthyl]-
1.4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yll-3-[l-methyl-l-[p-(p-chlor-phenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propen-3-on hergestellt.
N.M.R. 6,3-7,4 ppm Multiplett 10 H, 4,5 ppm (c) Multiplett 1 H, 3,9 ppm Singulett 4 H, 3,15 ppm Singulett 4 H
Lh. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-[l,l-di-methyl-l-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxyl-methyl]-2-oxo-äthylphosphonat das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-[l,l-dimethyl-l-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propen-3-on hergestellt.
N.M.R. 6,8-7,4 ppm Multiplett 10 H, 4,5 ppm Multiplett 1 H, 3,9 ppm Singulett 4 H, 3,15 ppm Singulett 4 H
Li. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-phen-oxymethyl-2-oxo-äthylphosphonat das l-[6-[(l,3-Dithia-
2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-phen-oxymethyl-trans-l-propen-3-on hergestellt.
N.M.R. 6,8-7,5 ppm Multiplett 5 H Lj. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-(4-fluor-phenoxy)-methyl-2-oxo-äthylphosphonat das l-[6-[(l,3-Di-thia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-
3-(4-fluorphenoxy)-methyl-trans-l-propen-3-on hergestellt. N.M.R. 6,9—7,3 ppm Multiplett 4 H
617 675
Lk. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-(3-chlorphenoxy)-methyl-2-oxo-äthylphosphonat das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-
7-yl]-3-(3-chlorphenoxy)-methyl-trans-l-propen-3-on hergestellt.
N.M.R. 6,7—7,5 ppm Multiplett 4 H LI. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-(3-tri-fluormethylphenoxy)-methyl-2-oxo-äthylphosphonat das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yll-3-(3-trifluormethylphenoxy)-methyl-l-trans-l-pro-pen-3-on hergestellt.
N.M.R. 7,0-7,6 ppm Multiplett 4 H Lm. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-iso-butyl-2-oxo-äthyl-phosphonat das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclo-pentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-isobutyl-trans-
1-propen-3-on hergestellt.
N.M.R. 5,9-7 ppm Multiplett 2 H, 4,5 ppm Multiplett 1 H, 3,95 ppm Singulett 4 H, 3,2 ppm Singulett 4 H
Ln. Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-(l,l-di-methylpentyl)-2-oxo-äthylphosphonat das l-[6-[(l,3-Dithia-
2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-(1,1 -dimethylpentyl)-trans-1 -propen-3-on hergestellt.
Ma. l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-
l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yll-trans-l-octen-3-ol 0,12 g NaBH4 (3,2 mMol) wurden in 1 ml H20+10 ml CH3OH gelöst, auf 0° C abgekühlt und 1,28 g = (3 mMol) l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-l-octen-3-on in 15 ml Methanol zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Lösung wurde mit Eisessig neutralisiert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum hinterblieb ein Öl mit folgenden spektralen Daten:
U.R. 3500 cm-1; keine Carbonylbande,
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H Mb. Vollkommen analog wurde hergestellt aus l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyll-3,3-dimethyl-l,5-dioxa-spiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-l-decen-3-on das l-[7-[(l,3-Di-thia-2-cyclopentyl)-äthyll-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-1 -decen-3-ol.
U.R. 3500 cm-1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H Me. Aus l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyll-3,3-di-methyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-cyclohexyl-trans-l-propenon-3-on das l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-cyclo-hexy 1-trans-1 -propen- 3 -ol.
U.R. 3500 cm.-1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H Md. Aus l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-di-methyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yll-3-(l,l-dimethyl-3-oxa-pentyl)-trans-l-propen-3-on das l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclo-pentyl)-äthyll-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspirol[5,4]-dec-8-yl]-
3-(l,l-dimethyl-3-oxapentyl)-trans-l-propen-3-ol.
U.R. 3500 cm"1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H Me. Aus l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyll-3,3-di-methyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-cycloheptyl-trans-
1-propen-3-on das l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-cycloheptyl-
,trans-1 -propen-3-ol hergestellt.
U.R. 3500 cm"1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H
Mf. Analog Ma) wurde hergestellt aus l-[7-[(l,3-Dithia-
2-cyclopentyl)-äthyll-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,41-dec-
8-yl]-trans-l-hexen-3-on das l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopen-
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 675
12
tyl)-äthyI]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,41-dec-8-yll-trans-l-hexen-3-ol.
U.R. 3500 cm-1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H
Mg. Analog Ma) wurde hergestellt aus l-[6-[(l,3-Di-thia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-[ 1 -methyl-1 -[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy ]-methylj-trans-l-propen-3-on das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyll-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-[l-methyl-l-[p-(p-chlor-phenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propen-3-ol.
U.R. 3500 cm"1
N.M.R. 5,3—5,7 ppm Multiplett 2 H
Mh. Analog Ma) wurde hergestellt aus l-[6-[(l,3-Di-thia-2-cyclopentyI)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3 -[ 1,1 -dimethyl-1 -[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propen-3-on das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-[l,l-dimethyl-l-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxyi-methyl]-trans-l-propen-3-ol.
U.R. 3500 cm-1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H
Mi. Analog Ma) wurde aus l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclo-pentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-phenoxyme-thyl-trans-1-propen-3-on das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopen-tyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4t4]-non-7-yl]-3-phenoxymethyl-
1-trans-propen-3-ol hergestellt.
U.R. 3500 cm-1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H
Mj. Analog Ma) wurde hergestellt aus l-[6-[(l,3-Dithia-
2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-(4-fluorphenoxy)-methyl-trans-l-propen-3-on das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-(4-fluorphenoxy)-methyl-trans-l-propen-3-ol.
U.R. 3500 cm"1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H
Mk. Analog Ma) wurde hergestellt aus l-[6-[(l,3-Di-thia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-(3-chlorphenoxy)-methyl]-trans-l-propen-3-on das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3 -(3 -chlorphenoxy) -methyl] -trans-1 -propen-3 -ol.
U.R. 3500 cm-1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H
Ml. Wie unter Ma) beschrieben, wurde aus l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-
3-(3-trifluormethylphenoxy)-methyl-trans-l-propen-3-on das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl-3-(3-trifluormethylphenoxy)-methyl-trans-l-pro-pen-3-ol hergestellt.
U.R. 3500 cm"1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H
Mm. Aus l-[6[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthylj-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-isobutyl-trans-l-propen-3-on wurde analog Beispiel 12a das l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclo-pentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-isobutyl-trans-
1-propen-3-ol hergestellt.
U.R. 3500 cm-1
N.MR. 5,3-5,7 ppm
Multiplett 2 H
Mn. Analog Ma) wurde aus l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclo-pentyl)-äthyll-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-(l,l-dime-thyl-pentyl)-trans-l-propen-3-on das l-[6-[(l,3-Dithia-
2-cyclopentyl)-äthyl|-l,4-dioxaspiro[4,4|-non-7-yl]-3-(l,l-dimethylpentyl)-trans-l-propen-3-ol hergestellt.
U.R. 3500 cm"1
N.M.R. 5,3-5,7 ppm Multiplett 2 H
Na. l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-l-octen-3-ol-tetra-
hydropyranyläther 1,1 g = (2,6 mMol) l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dep-8-yl]-trans-l-octen-3-ol wurden in 20 ml abs. Äther gelöst, 20 mg p-Toluol-sulfonsäure zugegeben, 1,2 ml = (13 mMol) Dihydropyran in 10 ml abs. Äther zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden nochmals 0,2 ml Dihydropyran zugegeben. Der Ansatz stand über Nacht und wurde anschliessend 30 Minuten mit 0,5 g festem Na2C03 gerührt. Die Auf-schlämmung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und das entstandene Öl mit Cyclohexan-Essigester 9:1 von einer Kieselgelsäule eluiert.
Die analysenreine Probe zeigte im U.R. keine OH-Bande bei 3500 cm-1.
D.C. Rf Wert 0,64 an Kieselgel in Cyclohexan/Äther 4:6
N.M.R. 4,5-4,8 ppm Multiplett 2 H Analog wurden aus den oben beschriebenen Alkoholen Mb) bis Mn) folgende Tetrahydropyranyläther hergestellt.
Nb. l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl|-3,3-dime-thyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yll-trans-l-decen-3-ol-tetrahy-dropyranyläther.
N.M.R. 4,5-4,8 ppm Multiplett 2 H Ne. l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthylj-3,3-dime-thyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yll-3-cyclohexyl-trans-l-pro-pen-3-ol-tetrahydropyranyläther.
N.M.R. 4,5—4,8 ppm Multiplett 2 H Nd. l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dime-thyl-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3 -(1,1 -dimethyI-3-oxa-pentyl) -trans-1 -propen-3 -ol-tetrahydropyranyläther. N.M.R. 4,5-4,8 ppm Multiplett 2 H Ne. l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dime-thyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-3-cycloheptyl-trans-l-pro-pen-3 -ol-tetrahydropyranyläther.
N.M.R. 4,5—4,8 ppm Multiplett 2 H Nf. l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-3,3-dime-thyI-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yf|-trans-l-hexen-3-ol-tetra-hydropyranyläther.
N.M.R. 4,5-4,8 ppm Multiplett 2 H Ng. Aus l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-di-oxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-[l-methyl-l-[p-(p-chlorphen-oxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propen-3-ol den l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-[l-methyl-l-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propen-3-ol-tetrahydropyranyläther.
N.M.R. 4,1—5,0 ppm breites Multiplett 4 H Nh. Aus dem Alkohol gemäss Mh) wurde analog Na) der l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyll-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-[l,l-dimethyl-l-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propen-3-ol-tetrahydropyranyläther hergestellt.
N.M.R. 4,5-4,8 ppm Multiplett 2 H Ni. Aus dem Alkohol gemäss Mi) wurde analog Na) der l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-phenoxymethyl-trans-l-propen-3-ol-tetrahydro-pyranyläther hergestellt.
N.M.R. 4,5-4,8 ppm Multiplett 2 H Nj. Aus dem Alkohol gemäss Mj) wurde analog Na) der l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-(4-fluorphenoxy)-methyl-trans-l-propen-3-ol-tetrahydropyranyläther hergestellt.
N.M.R. 4,5-4,8 ppm Multiplett 2 H Nk. Aus dem Alkohol gemäss Mk) wurde analog Na) der l-[(-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro-[4,4 ]-non-7-yl ]-3-(3-chlorphenoxy)-methyl]-trans-l -propen-3 -ol-tetrahydropyranyläther hergestellt.
N.M.R. 4,5-4,8 ppm Multiplett 2 H
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
NI. Aus dem Alkohol egemäss Me) wurde analog Na) der l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyll-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-isobutyl-trans-l-propen-3-ol-tetrahydropyranyl-äther hergestellt.
N.M.R. 4,5—4,8 ppm Multiplett 2 H
Nm. Aus dem Alkohol gemäss Mm) wurde analog Na) der l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro-[4,4]-non-7-yl]-3-isobutyl-trans-l-propen-3-ol-tetrahydro-pyranyläther hergestellt.
N.M.R. 4,5-4,8 ppm Multiplett 2 H
Nn. Aus dem Alkohol gemäss Mn) wurde analog Na) der l-[6-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-äthyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-3-(l,l-dimethylpentyl)-trans-l-propen-3-ol-tetra-hydropyranyläther hergestellt.
N.M.R. 4,5—4,8 ppm Mutliplett 2 H
Oa. 3-[3,3-Dimethyl-8-[3-pentyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-l-propenyl]-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]-propionaldehyd
1,05 g = (2,05 mMol) l-[7-[(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)]-
3.3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-8-yl]-trans-l-octen-
3-ol-tetrahydropyranyläther wurden in 10 ml DMF mit 0,7 ml = (10,3 mMol) Methyljodid, 1,4 g = (14 Mol) CaC03 und 0,4 ml H20 2 Stunden bei 50° gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 50 ml Aceton versetzt, vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat bei 0,1 mm Hg zur Trockene gedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit H20 gewaschen, über Mg S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der ölige Rückstand, der nicht weiter gereinigt wurde,
wies im U.R.-Spektrum eine starke Carbonylbande bei
1730 cm-1 auf. D.C. RrWert 0,51 an Kieselgel in Cyclo-hexan/Äther 4:6
In analoger Weise wurden aus den Thioacetalen 13b—13n folgende Propionaldehyde der allgemeinen Formel XX erhalten.
Ob. 3-[3,3-Dimethyl-8-[3-heptyl-3-tetrahydropyranyl-oxy-trans-l-propenyl]-l,5-dioxaspiro[5,41-dec-7-yll-propio-naldehyd.
U.R. 1730 cm"1
Oc. 3-[3,3-Dimethyl-8-[3-cyclohexyl-3-tetrahydropyra-nyloxy-trans-l-propenyl]-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]-propionaldehyd.
U.R. 1730 cm"1
Od. 3-[3,3-Dimethyl-8-[3-(l,l-dimethyl-3-oxapentyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-l-propenyl]-l,5-dioxaspiro-[5,4 ] -dec-7-yll -propionaldehyd.
U.R. 1730 cm"1
Oe. Analog Oa) wurde aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Ne) der 3-[3,3-Dimethyl-8-(3-cycloheptyl-3-tetrahy-dropyranyloxy-trans-l-propenyl)-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]-propionaldehyd hergestellt.
U.R. 1730 cm-1
Of. Analog Oa) wurde aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Nf) der 3-[3,3-Dimethyl-8-(3-tetrahydropyranyl-oxy)-trans-l-hexenyl)-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yI]-propi-onaldehyd hergestellt.
U.R. 1730 cm"1
Og. Analog Oa) wurde aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Ng) der 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-[l-methyl-l-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propenyll-
1.4-dioxaspiro[4,4]-non-6-yl]-propionaldehyd hergestellt.
U.R. 1730 cm"1
Oh. Analog Oa) wurde aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Nh) der 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-[l,l-dime-thyl-l-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-pro-penyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-6-yll-propionaldehyd hergestellt.
U.R. 1730 cm-1
617 675
Oi. Analog Oa) wurde aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Ni) der 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-phenoxyme-thyl-trans-1 -propenyl]-1,4-dioxaspiro[4,4 ]-non-6-yl]-pro-pionaldehyd hergestellt.
Oj. Analog Oa) wurde aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Nj) der 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-(4-fluor-phenoxy)-methyl-trans-l-propenyll-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-6-yl]-propionaldehyd hergestellt.
U.R. 1730 cm"1
Ok. Analog Oa) wurde aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Nk) der 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-(3-chlor-phenoxy)-methyl-trans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro[4,41-non-6-yl]-propionaldehyd hergestellt.
U.R. 1730 cm-1
Ol. Analog Oa) wurde aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Nl) der 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-(3-trifluor-methylphenoxy)-methyl-trans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro-[4,4]-non-6-yl]-propionaldehyd hergestellt.
U.R. 1730 cm-1
Om. Aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Nm) wurde analog Oa) der 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-isobutyl-trans-1 -propenyl]-1,4-dioxaspiro[4,41-non-6-yl]-propional-dehyd hergestellt.
U.R. 1730 cm-1
On. Analog Oa) wurde aus dem Tetrahydropyranyläther gemäss Nn) der 3-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-(l,l-dime-thylpentyl)-trans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-propionaldehyd hergestellt.
U.R. 1730 cm-1
Pa. 7-[3,3-Dimethyl-8-(3-pentyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1 -propenyl)-1,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7 -ylj-cis-4-heptensäure
0,3 g = (10 Mol) 80% Natriumhydrid wurden in 3 ml absolutem Dimethylsulfoxyd unter Argon 1 Stunde auf 60-65° erwärmt und anschliessend 2,15 g = (5 Mol) 4-Carboxypro-pyltriphenylphosphoniumbromid in 12 ml DMSO zugegeben. Die sich rot färbende Lösung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 0,88 g 2-[3,3-Dime-thyl-8-[3-pentyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-l-propenyll" l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]-propionaldehyd in 5 ml DMSO zugetropft. Die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Bei 0° C wurde mit 50 ml Äther verdünnt, mit 5pro-zentiger NaHS04-Lösung auf pH 1—2 angesäuert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über Mg S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das entstandene Öl wurde an Kieselgel chromatographiert und durch Eluieren mit Cyclohexan/Essigester im Verhältnis 8:2 die analysenreine Substanz erhalten.
N.M.R. 8,5 ppm breites Signal 1 H, 5,3-5,7 ppm breites Signal 4 H, 4,7 ppm breites Signal 1 H, 3,5 ppm Duplett 4 H
Pb. In analoger Weise wurde aus den Aldehyden der Formel XX, wie sie gemäss Ob) bis On) erhalten werden, die folgenden Säuren synthetisiert: 7-[3,3-Dimethyl-8-[3-heptyl-3-tetrahydropyranyloxy-trans-l-propenyl]-l,5-dioxaspiro-[5,4]-dec-7-yl]-cis-4-heptensäure.
N.M.R. 5,3—5,7 ppm breites Signal 4 H
Pc. 7-[3,3 -Dimethyl-8-[3 -cyclohexyI-3 -tetrahydro-pyranyloxy-trans-l-propenyll-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]-cis-4-heptensäure
N.M.R. 5,3—5,7 ppm breites Signal 4 H
Pd. 7-[3,3-Dimethyl-8-[3-(l,l-dimethyl-3-oxa-pentyl)-3-tetrahydropyranyloxy-trans-l-propenyl]-l,5-dioxaspiro-[ 5,4 ]-dec-7 -yl l-cis-4-heptensäure
Pe. Analog Pa) wurde aus Propionaldehyd gemäss Oe) die 7-[3,3-Dimethyl-8-(3-cycloheptyl-3-tetrahydropyranyl-
13
5
10
15
20
25
30
■ 35
40
45
50
55
60
65
617 675
oxy-trans-l-propenyl)-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-yl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,3-5,7 ppm breites Signal 4 H Pf. Analog Pa) wurde aus dem Propionaldehyd gemäss Of) die 7-[3,3-Dimethyl-8-(3-tetrahydropyranyloxy-trans-l-hexenyl)-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-7-ylj-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,3 ppm breites Signal 4 H Pg. Analog Pa) wurde aus dem Propionaldehyd gemäss Og) die 7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-[l-methyl-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-6-yl]-cis-4-heptensäure hergestellt. N.M.R. 5,3-5,7 ppm breites Signal 4 H Ph. Analog Pa) wurde aus dem Propionaldehyd gemäss Oh) die 7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-[l,l-dimethyl-l-[p-(p-ehlorphenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propenyl]-1,4-dioxaspiro[4,4]-non-6-yl]-cis-4-heptensäure dargestellt. N.M.R. 5,3-5,7 ppm breites Signal 4 H Pi. Analog dem Pa) wurde aus dem Propionaldehyd gemäss Oi) die 7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-phenoxyme-thyl-trans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-6-yl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,3-5,7 ppm breites Signal 4 H Pj. Analog Pa) wurde aus dem Propionaldehyd gemäss Oj) die 7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-(4-fluorphenoxy)-methyl-trans-1 -propenyl]-1,4-dioxaspiro[4,4]-non-6-yl]-cis-4-heptensäure dargestellt.
N.M.R. 5,3—5,7 ppm breites Signal 4 H Pk. Analog Pa) wurde aus dem Propionaldehyd gemäss Ok) die 7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-(3-chlorphenoxy)-methyl-trans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-6-yI]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,3—5,7 ppm breites Signal 4 H Pl. Analog Pa) wurde aus dem Propionaldehyd gemäss Ol) die 7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-(3-trifluormethyI-phenoxy)-methyl-trans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-
6-yl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,3—5,7 ppm breites Signal 4 H
Pm. Analog Pa) wurde aus dem Propionaldehyd gemäss Om) die 7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-isobutyl-trans-l-propenyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-t-yl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,3—5,7 ppm breites Signal 4 H Pn. Analog Pa) wurde aus dem Propionaldehyd gemäss On) die 7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-3-(l,l-dimethylpen-tyl-trans-l-propenyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]-non-7-yl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,3-5,7 ppm breites Signal 4 H
Beispiele Beispiel la
7-[2-(3-Hydroxy-3-pentyl-trans-l-propenyl)-5-oxo-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure
1. Stufe
0,41 g = (1 mMol) 7-[3,3-Dimethyl-8-(3-pentyl-3-tetra-hydropyranyloxy-trans-l-propenyl)-l,5-dioxaspiro[5,4]-dec-
7-yl)-cis-4-heptensäure wurden in 25 ml Äthylalkohol gelöst und mit 5 ml 2prozentiger wässriger Oxalsäurelösung 20 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde teilweise im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und 2mal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 3mal 20 ml H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Es wurden 337 mg eines hellen Öls erhalten.
2. Stufe
337 mg helles Öl aus der 1. Stufe wurden in 30 ml Aceton mit 20 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat 5 Stunden bei 50"' C unter Stickstoff gerührt und eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wurde eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromato-graphiert und die analysenreinen Substanzen durch Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch aus 80 Teilen Cyclohexan, 20 Teilen Essigester und 1 Teil Eisessig erhalten. Es wurden 2 Isomere isoliert, die sich in ihrem RrWert an Kieselgel (nach Merck) im Lösungsmittel Cyclohexan/Essigester/Eis-essig 80/20/1 wie folgt unterscheiden:
Isomeres B 0,41
Isomeres A 0,36
Das N.M.R.-Spektrum beider Isomeren war nach HD-Austausch praktisch identisch.
Vor HD-Austausch
5,2-6,0 ppm breites Signal 6 H, 4,05 ppm breites Signal 1H
Nach HD-Austausch
5,2-5,4 ppm breites Signal 2 H, 5,5-5,7 ppm breites Signal 2 H, 4,05 ppm breites Signal 1 H
In analoger Weise wurden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, wie sie in den Beispielen 15b-15n beschrieben sind, die folgenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in denen Ri und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, hergestellt:
Beispiel lb
7-[2-(3-Hydroxy-3-heptyl-trans-l-propenyl)-5-oxo-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
N.M.R. 5,2—6,0 ppm breites Signal 6 H
Beispiel lc
7-[2-(3-Hydroxy-3-cyclohexyI-trans-l-propenyI)-5-oxo-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
N.M.R. 5,2-6,5 ppm breites Signal 6 H
Beispiel ld
7-[2-[3-Hydroxy-3-(l,l-dimethyl-3-oxa-pentyl)-trans-l-propenyl]-5-oxo-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
N.M.R. 5,2-6,0 ppm breites Signal 6 H
Beispiel le
Analog Beispiel la wurde aus der Heptensäure gemäss Pe) die 7-[2-(3-Hydroxy-3-cycloheptyl-trans-l-propenyl)-5-oxocyclopentyl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,2 ppm breites Signal 6 H
Beispiel lf
Analog Beispiel la wurde aus der Heptensäure gemäss Pe) die 7-[2-(3-Hydroxy-trans-l-hexenyl)-5-oxocyclopen-tyl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,5 ppm breites Signal 6 H
Beispiel lg
Analog Beispiel la wurde aus der Heptensäure gemäss Pg) die 7-[2-(3-Hydroxy-3-[l-methyl-[p-(p-chlorphen-oxy]-methyl]-trans-l-propenyl]-5-oxocyclopentyl]-cis-4-hep-tensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,1 ppm breites Signal 6 H
Beispiel lh
Analog Beispiel la wurde aus der Heptensäure gemäss Ph) die 7-[2-[3-Hydroxy-3-[l,l-dimethyl-l-[p-(p-chIor-phenoxy)-phenoxy]-methyl]-trans-l-propenyl]-5-oxocyclo-pentyl ]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,0 ppm breites Signal 6 H
Beispiel Ii
Analog Beispiel la wurde aus der Heptensäure gemäss Pi) die 7-[2-(3-Hydroxy-3-phenoxymethyl-trans-l-pro-
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
617 675
penyl)-5-oxocyclopentyl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,1 ppm breites Signal 6 H
Beispiel lj
Analog dem Beispiel la wurde aus der Heptensäure gemäss Pj) die 7-[2-[3-Hydroxy-3-(4-fluorphenoxy)-methyl-trans-l-propenyl]-5-oxocyclopentyl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,5 ppm breites Signal 6 H
Beispiel lk
Analog Beispiel la wurde aus der Heptensäure gemäss Pk) die 7-[2-[3-Hydroxy-3-(3-chlorphenoxy)-methyl-trans-l-propenyl]-5-oxocyclopentyl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,0 ppm breites Signal 6 H
Beispiel 11
Analog Beispiel la wurde aus der Heptensäure gemäss PI) die 7-[2-[3-Hydroxy-3-(3-trifluormethylphenoxy)-me-thyl-trans-l-propenyl]-5-oxocyclopentyl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,3 ppm
Beispiel Im
Analog la wurde aus der Heptensäure gemäss Pm) die 7-[2-(3-Hydroxy-3-isobutyl-trans-l-propenyl)-5-oxocyclo-pentyl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,1 ppm breites Signal 6 H
Beispiel In
Analog Beispiel la wurde aus der Heptensäure gemäss Pn) die 7-[2-[3-Hydroxy-3-(l,l-dimethylpentyl)-trans-1 -propenyl]-5-oxocyclopentyl]-cis-4-heptensäure hergestellt.
N.M.R. 5,2-6,5 breites Signal 6 H
Beispiel 2a
7-[2-(3-Hydroxy-3-pentyl-trans-l-propenyl)-5-hydroxy-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure
150 mg 7-[2-(3-Hydroxy-3-pentyl-trans-l-propenyl)-5-oxo-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure wurden in 20 ml Methanol gelöst und im Laufe von 1,5 Stunden 3mal 150 mg NaBH4 zugegeben.
Die Reaktionslösung wurde mit Eisessig auf pH 7 gestellt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 2n HCl auf pH 1 angesäuert und 3mal mit 150 ml Äther extrahiert. Nach Waschen wurde die organische Phase eingeengt.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cm"1
In analoger Weise wurden aus den Carbonsäuren der Formel I, in der Ri und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten und wie sie in den Beispielen lb-ld beschrieben sind, Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ia, in denen eines der Symbole R, und R2 Wasserstoff und das andere die Hydroxygruppe darstellen, hergestellt.
Beispiel 2b
7- [2- (3 -Hydroxy-3 -heptyl-trans-1 -propeny l)-5 -hy droxy-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cm"1
Beispiel 2c
7-[2-(3-Hydroxy-3-cyclohexyl-trans-l-propenyl)-5-hy-droxy-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cm"1
Beispiel 2d
7-[2-[3-Hydroxy-3-(l,l-dimethyl-3-oxa-pentyl)-trans-l-propenyl]-5-hydroxy-cyclopentylj-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cnT1
Beispiel 2e
7-[2-(3-Hydroxy-3-cycloheptyI-trans-l-propenyl)-5-hy-droxy-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cnT1
Beispiel 2f
7-[2-(3-Hydroxy-trans-l-hexenyl)-5-hydroxy-cyclopen-tyl[-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cm"1
Beispiel 2g
7-[2-[3-Hydroxy-3-[l-methyl-[p-(p-chlorphenoxy)-phenoxyl-methyl]-trans-l-propenyl]-5-hydroxy-cyclopentyll-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm-1, 1720-1700 cm"1
Beispiel 2h
7-[2-[3 -Hydroxy-3 -[1,1 -dimethyl-1 -[4-(4-chlorphen-oxy)-phenoxy]-methyll-trans-l-propenyl]-5-hydroxy-cyclo-pentyl]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cnT1
Beispiel 2i
7-[2-(3-Hydroxy-3-phenoxymethyl-trans-l-propenyl)-5-hydroxycyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm-1,1720-1700 cm"1
Beispiel 2j
7-[2-[3-Hydroxy-3-(4-fluorphenoxy)-methyl-trans-l-propenyl]-5-hydroxy-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cm"1
Beispiel 2k
7-[2-[3-Hydroxy-3-(3-chlorphenoxy)-methyl-trans-l-propenyll-5-hydroxy-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cm"1
Beispiel 21
7-[2-[3-Hydroxy-3-(3-trifluormethylphenoxy)-methyl-trans-l-propenyl]-5-hydroxy-cyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1, 1720-1700 cnT1
Beispiel 2m
7-(2-[3-Hydroxy-3-isobutyl-trans-l-propenyl)-5-hy-droxycyclopentyI]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm-1, 1720-1700 cm"1
Beispiel 2n
7-[2-[3-Hydroxy-3-Hydroxy-3-(l,l-dimethylpentyl)-trans-l-propenyl]-5-hydroxycyclopentyl]-cis-4-heptensäure.
U.R. 3500 cm"1,1720-1700 cnT1
Beispiel 3
Das Isomere A und das Isomere B der 7-[2-(3-Hydroxy-3-pentyI-trans-l-propenyI)-5-oxo-cyclopentyl]-cis-4-hepten-säure (Beispiel la) wurden im Gewichtsverhältnis 1:1 gemischt, in Äthylalkohol gelöst, mit aquadest. verdünnt und in einem Gesamtvolumen von 0,02 ml pro Minute in einem Ul-traschallvernebler zerstäubt.
Zur Prüfung der bronchospasmolytischen Wirksamkeit wurde die Atemvolumenmessung nach Konzett und Rössler (Arch. exp. Path. Pharmakol. 195, 71 [1940]) herangezogen. Als Versuchstiere dienten männliche, weisse Meerschweinchen mit einem Gewicht von 400-500 g, narkotisiert mit 10 mg/kg i. p. Evipan und 200 mg/kg i. p. Urethan.
Als Asthmogen diente Histamindihydrochlorid in einer Dosis von 1—5 /<g/kg. Die experimentellen Daten wurden nach Probittransformation der Regressionsanalyse unterzogen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 675
und die Gleichung der Regressionsgeraden Y = A + B • 1 g (X) errechnet. Dadurch konnte auch die mittlere Hemmdosis (EDS0), als Dosis, die die Asthmogenwirkung um 50% des Ausgangswertes hemmt, ermittelt werden.
Ergebnisse
7-[2-(3-Hydroxy-3-pentyl-trans-l-propenyl)-5-oxo-cyclo-penty 1 ]-cis-4-heptensäure
Mittlere Hemmdosis i.v. Aerosol
Ü'g/kg) («g/Tier)
Isomeres Ä 0,08 0,01
Isomeres B 0,1 0,1
Gemisch A+B 1:1 0,1 0,002
s

Claims (5)

  1. 617 675
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel la r.
    ch -ch2-cooh
    (Ia),
    worin eines der Symbole
    Ri und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxylgruppe darstellt, und
    R3 einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Al-kylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1 bis 5 Alkyl-Kohlenstoffatomen, durch einen O-Arylrest, durch einen O-Furylrest oder durch einen O-Benzylrest, die ihrerseits jeweils durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluormethyl-oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch einen Phenoxyrest, welcher ein oder mehrere Halogenatome tragen kann, substituiert sein können, oder einen gesättigten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Ringgliedern oder einen Aryl- oder Furylrest, die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit organischen oder anorganischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentan25
    30
    spruch 1 eine Verbindung der Formel 1 herstellt und diese mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Basen überführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    h h
    ,-U-
    .ch2-ch2
    ch2-ch2-c00h
    (I),
    worin
    R3 einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Al-kylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1 bis 5 Alkyl-Kohlenstoffatomen, durch einen O-Arylrest, durch einen O-Furylrest oder durch einen O-Benzylrest, die ihrerseits jeweils durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluormethyl-oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch einen Phenoxyrest, welcher ein oder mehrere Halogenatome
    15
    20
    tragen kann, substituiert sein können, oder einen gesättigten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Ringgliedern oder einen Aryl- oder Furylrest, die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit organischen oder anorganischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) aus einer Verbindung der Formel XXI
    (xxi),
    ,0
    worin Y2 eine Gruppe -CH2- oder -C(CH3)2- oder eine einfache Bindung bedeutet, die Tetrahydropyranylätherschutz-gruppe durch schonende saure Hydrolyse abspaltet, und b) in dem erhaltenen Alkohol der Formel XXII
    "Y
    .ch2-ch2"ch=ch-ch2-ch2-cooh
    (xxii)
    ho die Ketalgruppierung durch schonende säurekatalysierte Hydrolyse oder durch Umketalisierung in Gegenwart eines grossen Überschusses an Keton entfernt, wobei die Verfahrensstufen a) und b) auch in einem Verfahrensschritt durch Anwen-
    65 dung einer schonenden sauren Hydrolyse durchgeführt werden können, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Basen überführt.
    617 675
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines Esters einer Verbindung der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese durch Veresterung in ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen überführt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines Esters einer Verbindung der Formel la, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 eine Verbindung der Formel Ia herstellt und diese durch Veresterung in ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen überführt.
    Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 Kohlenstoffatomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt an Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopen-tanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem M. F. Cuthbert, «The Prostaglan-
    ho worin
    R3 einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Al-kylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1 bis
  5. 5 Alkyl-Kohlenstoffatomen, durch einen O-Arylrest, durch einen O-Furylrest oder durch einen O-Benzylrest, die ihrerseits jeweils durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluormethyl-oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch einen Phenoxyrest, welcher ein oder mehrere Halogenatome tragen kann, substituiert sein können, oder einen gesättigten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Ringgliedern oder einen Aryl- oder dins, Pharmacological and Therapeutic Advances», William Heinemann Medicai Books Ltd., London 1973).
    Die Synthese von nicht natürlich vorkommenden Analoga 40 von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
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