CH617681A5 - - Google Patents

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CH617681A5
CH617681A5 CH793075A CH793075A CH617681A5 CH 617681 A5 CH617681 A5 CH 617681A5 CH 793075 A CH793075 A CH 793075A CH 793075 A CH793075 A CH 793075A CH 617681 A5 CH617681 A5 CH 617681A5
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CH
Switzerland
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acid
formula
preparations
imidazolyl
active ingredient
Prior art date
Application number
CH793075A
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English (en)
Inventor
Wolfgang Dr Kraemer
Karl Heinz Dr Buechel
Manfred Dr Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
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    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

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2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuem [l-Imidazolyl-(l)]--{l-[4'-(4"-chlorphenyl)-phenoxy]}-3,3-dimethyl-butan-2-on der Formel ci-^-o-p-co-c (OH3)3
" Ù
N 1
gen jedoch, vor allem bei sehr niedrigen Dosen nach oraler Gabe, nicht immer eine befriedigende Wirkung. Ausserdem ist ihr Wirkungsspektrum oft nicht sehr breit.
Es wurde gefunden, dass das neue, erfindungsgemäss herstellbare Imidazolyl(l)-äther-keton der Formel
(I)
Cl-i/yH/ >VO-CH-CO-C(CH3)3
und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel
C1"O^)-0-GH"C0-C(^ ^ 3
Haiin welcher
Hai für Halogen steht,
mit Imidazol in Gegenwart von Säurebindern umsetzt und gegebenenfalls aus der erhaltenen Base Salze herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem [l-Imidazolyl-(l)]-{l-[4'-(4"-chlorphe-nyl)-phenoxy]}-3,3-dimethyl-butan-2-on und seiner Salze, die als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika, verwendet werden können.
Es ist bereits bekannt geworden, dass einige N-Tritylimid-azole eine antimykotische Wirkung aufweisen [vergleiche Belgische Patentschrift 720 801].
Antimykotisch wirksame Imidazolyl(l)-äther-ketone sind ebenfalls bereits bekannt [vergleiche Deutsche Offenlegungsschrift 2 105 490 und Belgisches Patent 804 092]. Diese zei-
10
A
N 1
(I)
15 sowie dessen Salze starke antimykotische Wirkungen aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, dass man das Imidazolyl(l)-äther-keton der Formel (I) erfindungsgemäss erhält, wenn man Verbindungen der Formel (II)
20
0 l-^^-<^)-0-CH-Q0-C ( CH„ )
'3 ' 3 (II)
Hai
25
in welcher
Hai für Halogen steht,
mit Imidazol in Gegenwart von Säurebindern umsetzt, und gegebenenfalls aus der erhaltenen Base ein Salz herstellt. 30 Überraschenderweise zeigen das erfindungsgemäss erhaltene Imidazolyl(l)-äther-keton und dessen Salze eine erheblich höhere antimykotische Wirkung, vor allem bei oraler Gabe, aber auch bei parenteraler und lokaler Applikation, als die aus dem Stand der Technik bekannten Imidazolderivate 35 und auch als die bekannten Handelsprodukte, wie z.B. Griseo-fulvin, Tolnaftat und Nystatin. Die erfindungsgemässen Stoffe stellen' somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man z.B. [1-Chlor] {l-[4'-(4"-chlorphenyl)--phenoxy]}-3,3-dimethyl-butan-2-on und Imidazol als Aus-40 gangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Gl-
// V
0-CH-C0-
I
Gl c(ch5)3
HN
\ —
-HCl
C1 y "y _ y ~ 0 - G H - C 0-0 (CH^
£j
60 Als Halogen in der Formel (II) steht Hai vorzugsweise für Chlor und Brom.
Als Salze des Imidazolyl(l)-äther-ketons der Formel (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasser-65 stoffsäuren, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronen-
3
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säure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Halogenverbindungen der Formel (II) sind noch nicht bekannt, können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man z.B. die Verbindung der Formel (III)
mit einem Halogenketon der Formel (IV)
Hal-CH2-CO-C(CH3)3 (IV)
in welcher
Hai die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschliessend gewöhnlich in üblicher Weise gegen Halogen ausgetauscht.
Als Verdünnungsmittel kommen vorzugsweise polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Sulfoxide, wie Dimethylsulf-oxid; Formamide, wie Dimethylformamid; Ketone, wie Aceton; Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran; Nitro-alkane, wie Nitromethan und unsymmetrische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuss an Imidazol. Man kann jedoch auch alle übrigen üblicherweise verwendbaren organischen Säurebinder zugegeben, wie niedere tertiäre Alkylamine oder Aralkyl-amine, z.B. Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin.
Die Reaktionstemperatur kann in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 150°C, vorzugsweise bei 80°C bis 120°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man z.B. auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise etwa 1 Mol Imidazol und etwa 1 Mol Säurebinder ein.
Zur Isolierung der Verbindung der Formel (I) wird das Lösungsmittel zweckmässig im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit einem polaren organischen Solvens aufgenommen. Es schliesst sich gewöhnlich eine Wasserextraktion zur Entfernung des mitentstandenen Imidazolhydrochlorids und das Eindampfen der Lösung zur Trockne an. Aus dem Rückstand kann die Base durch Umkristallisieren, das Salz durch Behandeln mit der entsprechenden Säure nach den üblichen Methoden gewonnen werden.
Die neue Verbindung der Formel (I) sowie deren Salze weisen sehr starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum beispielsweise gegen Dermato-phyten und Hefen als auch gegen biphasische Pilze und Schimmelpilze sowie gegen Staphylokokken und Trichomo-naden. Sie können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikro-sporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasiche Pilze, sowie Schimmelpilze.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die Verbindung der Formel I und/oder deren Salze oder mit Verbindung der Formel I und/oder deren Salzen.
Unter Dosierungseinheiten versteht man, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder yz oder % einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Na-triumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmono-stearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole, oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den Wirkstoff oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Investinaltrakts gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegeben Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett, und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C10-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B tierische oder pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Betonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe, Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Ben-zylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol,
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45
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65
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Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erd-nussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glyce-rin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermit-tel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyäthylensorbit-und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium-metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, wie z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser der Verbindung der Formel I und/oder deren Salze auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt gewöhnlich in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden, in der Human- und Veterinärmedizin.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankungen, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten wird. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden.
Nach diesen Angaben können die beanspruchten Präparate als gut verträglich und sehr gut wirksame Antimykotika mit breitem Wirkungsspektrum sowohl für die orale auch für parenterale und lokale Applikation bezeichnet werden. Verglichen mit dem Stand der Technik erwiesen sie sich als überlegen gegenüber Clotrimazol, Miconazol und allen anderen Azol-Derivaten durch ihre Wirksamkeit bei sehr niedrigen Dosen nach oraler Gabe, gegenüber Griseofulvin, Tolnaftat, Nystatin und Pimaricin durch ihr sehr viel breiteres Wirkungsspektrum und gegenüber Amphotericin B durch ihre wesentlich geringere Toxizität.
1. in vitro-Wirksamkeit
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung zeigt, in vitro eine breite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze, grampositive Bakterien und Trichomonaden. In der folgenden Tabelle sind die MHK-Werte der Präparate gegenüber repräsentativen Pilzspecies, Staph. aureus und Trichomonas vaginalis zusammengestellt: Die Wirksamkeitsprüfungen wurden im Reihenverdünnungstest auf Sabouraud's Milieu d'épreuve, Fleischwas-ser-Traubenzucker, Bouillon, Blutagar nach Francis und Malzextrakt-Pepton-Medium nach Kimmig durchgeführt. Bebrütungstemperaturen waren 28 und 37°C, Bebrütungs-dauer 24-48-96 Stunden. Das Inokulum betrug einheitlich 5 x 10~3 Keime/ml Substrat.
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle A zusammenge-fasst und zwei Handelspräparaten gegenübergestellt.
Die Wirkung einiger bereits bekannter Imidazolyl(l)-äther-Derivate zeigt Tabelle B.
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TABELLE A In vitro Wirksamkeit
MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei
✓—s fo
W H
3 w
" M
o o
r\j
Keimspecies I I I Griseofulvin Nystatin
O
Trich. ment.
< 1
< 1
5-10
20
Microsporon canis
< 1
< 1
5-10
20-40
Candida albicans
2-4
2
> 100
5
Torulopsis glab.
2
2
> 100
5
Cryptococcus neof.
1-2
1-2
> 100
4-10
Aspergillus spec.
< 1
< 1
40-100
40-100
Sporothrix Schenckii
0,1
0,5
> 100
40
Coccidioides immitis
0,1
0,1
> 100
40
Pityrosporum ovale
< 1
< 1
> 100
?
Staph. aureus
8
4
> 100
> 100
Trichomonas vaginalis
250
250
> 1000
> 1000
TABELLE B
In vitro-Wirksamkeit bekannter Imidazolyl(l)-äther-Derivate
Verbindung
MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei Trichophyton Candida Mikrosporon Aspergillus ment. albicans felinum spec.
?H-C0^>
fcW-0 ( OH) 2"^)
Ö
x HCl
40
40
100
100
617681
6
TABELLE B (Fortsetzung)
MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei Verbindung Trichophyton Candida Mikrosporon Aspergillus ment. albicans felinum spec.
c^-o-o-co-^)
" Ò * ù.
lOl-A ^V-O-^H-CO-C(CH^)3
CH9 I 2
N
a
Bi»-// \Vo-<j)H-G0-G (GH^) 3
' <fH2
N x HCl
O
■N
-0-CH-C0-C(CH5)3
-© -0-(JH-C0-C(CH3)3
CH0 I 2 N
I I
10 10 40 10
10 40 40
7
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Nach diesen Ergebnissen wirken die beanspruchten Verbindungen sowohl gegen Dermatophyten und Hefen als auch gegen biphasische Pilze und Schimmelpilze sowie gegen Staphylokokken und Trichomonaden.
Der antimykotische Wirkungstyp ist primär fungistatisch; Fungizide mit einer Reduzierung des Inokulums um mehr als 99% ist mit den 2-4-fachen minimalen Hemmkonzentrationen in vitro und in vivo erreichbar.
Im Passageverfahren und in der Szibalsky-Technik konnte eine Resistenzentwicklung primär empfindlicher Keime nicht gefunden werden. Damit ist die Aussage erlaubt, dass Resistenzentwicklungen — wenn überhaupt — langsam und nach dem multiplestep-Schema eintreten.
2. iti vivo-Wirksamkeit
Die beanspruchten Präparate sind auch in vivo am infizierten Versuchstier sowohl bei oraler als auch bei parenteraler und lokaler Applikation kurativ wirksam bei Dermatophytosen und Systemmykosen.
a) Wirkung bei oraler Applikation
I) am Modell der experimentellen Candidose der Maus. Weisse Mäuse des Stammes CFtSPF werden mit 1-3 X 106 Candida albicans-Zellen i.v. durch Punktion der Schwanzvene infiziert. Unbehandelte Kontrolltiere sterben an der sich entwickelnden Organcandidose vom 3. - 6. Tag p.i. Gibt man die beanspruchten Präparate in Dosen von 2 X 6,25 — 2 X 150 mg/kg Körpergewicht oral, beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 5. Tag p.i., so ergeben sich die folgenden Überlebensraten (Tabelle C):
TABELLE C
Wirkung bei oraler Applikation am Modell der experimentellen Candidose der Maus
10
13
20 b)
23
30
33
Die bereits bekannten Imidazolyl(l)-äther Derivate in der Tabelle B zeigen bei einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht bis 125 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich Überlebensraten von ca. 75 % bis 85 % am 6. Tag p.i.
II) Am Modell der experimentellen Mäuse- und Meer-schweinchen-Trichophytie durch Trich. mentagrophytes und Trich. Quinckeanum:
Mäuse (CFi SPF) und Meerschweinchen (Pearl-bright-white) werden auf dem Rücken mit Sporensuspensionen von Trich. ment, oder Trich. Quinckeanum infiziert. Bei den unbehandelten Kontrolltieren entwickelten sich innerhalb 12 Tagen p.i. die Erreger-typischen Krankheitsbilder einer Dermatophytose.
Mit oralen Dosen von 1 X 25 bis 1 X 100 mg/kg Körpergewicht vom 3. - 12. Tag p.i. appliziert unterdrük-ken die erfindungsgemässen Präparate die Entwicklung der experimentellen Dermatophytosen völlig. Die bereits bekannten Imidazolyl(l)-äther Derivate der Tabelle D zeigen diese totale Wirkung nicht.
Wirkung bei lokaler Applikation am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie.
Weisse Meerschweinchen von 400-500 g Gewicht werden auf dem Rücken mit einer Sporensuspension von Trich. ment, in der üblichen Form infiziert. Zur lokalen Therapie werden die beanspruchten Präparate — 1 %ig gelöst in Polyäthylenglykol 400 — vom 4. -13. Tag p.i. einmal täglich dünn auf die Infektionsstelle aufgetragen und mit einem Hornspatel leicht verrieben. In der folgenden Tabelle sind die kurativen Effekte der Präparate im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle dargestellt (Tabelle D):
TABELLE D
Wirkung bei lokaler Applikation am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie
Überlebensraten am 6. Tag p.i. in % bei
Dosis in mg/kg KG
40
43
Präparat
Intensität der kurativen Wirkung bei lokaler Applikation am 13. Tag p.i.
/_V)~0-ch-co-c ( chj ) 3
" Ó
I w
+ + +
Nystatin
50
N.
h-co-c(ch3)3
Ü
x HCl
55
Kontrolle
2 X 6,25
55
95
<
10
2 X 12,5
70
95
<
10
2 X 25
80
100
<
10
2 X 50
100
100
<
10
2 x 100
100
100
30
2 X 150
100
100
50
Kontrollen
durchschnittlich 3-5%
+ + + +
starke
Dermatophytose
60
+ + + = gute Wirkung, d.h. nur geringe Infektionszeichen + + + + = sehr gute Wirkung, d.h. keine Infektionssymptome feststellbar.
c) Orientierende Angaben zur Pharmakokinetik nach oraler Gabe.
55 Die beanspruchten Präparate werden nach oraler Gabe bei Mäusen und Meerschweinchen gut resorbiert und liefern nach Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht Serumspitzenkonzentrationen von
617681
8
6 y/ml bei
" " û
12-16 y/ml bei ci-fA-/O>-0-cH-c o-o ( ch5 ) 5
Ù
N
Q
Ausgangsprodukt ci-O^ü-öH2"00'0(CH5)3
280 g (2 Mol) gepulverte Pottasche werden in 2 1 Methyl-äthyl-keton suspendiert. Dazu gibt man 409 g (2 Mol) 4'-Chlorhydroxybiphenyl und erhitzt zum Sieden. Danach tropft io man während 1 Stunde 269 g (2 Mol) a-Chlorpinakolon zu und erhitzt 15 Stunden lang unter Rückfluss. Nach dem Erkalten wird der feste Rückstand abgenutscht, gewaschen und aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält 513 g (79% der Theorie) {l-[4'-(4"-chlorphenyl)-phenoxy] }-3,3-dimethyl-15 -butan-2-on vom Schmelzpunkt 90°C.
x HCl
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 4,5-5,5 Std., die Elimination erfolgt zu ca. 20% renal und zu — 70% faecal via Galle.
d) Akute Toxizität und Verträglichkeit.
Die genannten Präparate zeigten bei Mäusen, Ratten und Meerschweinchen nach oraler Applikation eine LD50 zwischen 750 und 1200 mg/kg KG. Die Hautverträglichkeit bei lokaler Applikation l%iger Lösungen war ausgezeichnet.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
c l-^^^^-0-ÇH-C 0-C ( CH3 ) 5
X HCl
Beispiel 2
20
ci-//\
O-OH-CO-C (CHj ) 5
Ù
25
Die freie Base des Beispiels 1 erhält man nach dem dort beschriebenen Weg, indem man das Rohprodukt an Base mehrmals aus Diisopropyläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 98-100°C.
30
35
40
605 g (2 Mol) {l-[4'-(4"-chlorphenyl)-phenoxy]}-3,3-di-methyl-butan-2-on werden in 3 1 Methylenchlorid gelöst.
Dazu tropft man bei 40°C in 2 bis 3 Stunden 170 ml (2,1 Mol) Sulfurylchlorid und lässt anschliessend 15 Stunden bei 45 dieser Temperatur rühren. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 1,5 1 Methyl--äthyl-keton gelöst. Diese Lösung tropft man unter leichter Kühlung bei 20°C zu einer Suspension von 280 g (4 Mol) Imidazol und 280 g (2 Mol) gepulverter Pottasche in 3 1 Me- 50 thyl-äthyl-keton. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 3 1 Methylenchlorid aufgenommen und viermal mit je 1 Liter Wasser gewaschen, anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abde- 55 stilliert. Das zurückbleibende Öl wird aus 1 Liter Diisopropyläther umkristallisiert.
Dieses Rohprodukt an Base wird in ca. 1,2 1 Methylenchlorid gelöst. Man versetzt vorsichtig mit 550 ml ca. 4n ätherischer Salzsäure und destilliert anschliessend das Lö- 60 sungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird mit 1 Liter Essigester versetzt und erhitzt, wobei spontane Kristallisation eintritt. Nach % stündigem Erhitzen wird heiss abgesaugt, mit wenig Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 65 210 g (26% der Theorie) [l-Imidazolyl-(l)]-{l-[4'-(4"-chlor-phenyl)-phenoxy] }-3,3-dimethyl-butan-2-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 148-150°C.
9
617681
In analoger Weise werden hergestellt:
TABELLE E
Be^Piel Struktur Fp:
cl-0- 0 -0-CH-C0-C(CH3)3
Oï X H2S04
135°C
x HNO, „
5 120° Zers.
x 2H,P0/.
3 150°C
x C00H
! 106°C
C00H C00H
x HO-C-H
H-COH 78°C ZerS'
COOH
HO OH
x SF=rlS CH-CH~OH opc
0^0>0H
H
V
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