CH618444A5 - Process for the preparation of C22-substituted derivatives of alpha- and beta-methyldigoxin. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH

1. Verfahren zur Herstellung von neuen C22-substituierten Derivaten des a- und ß-Methyldigoxins der Formel I

(I),

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in der Ri eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, eine Aralkyl- oder Epoxyalkylgruppe bedeutet und jeweils einer der Rest R2 und R3 eine Methylgruppe, der andere ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Digoxin, welches am Kohlenstoffatom 22 durch den Rest Ri substituiert ist, O-methyliert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer C22-substituierter Derivate des a- und ß-Methyldigo-xins der Formel I

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(I),

in der Ri eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, eine Aralkyl- oder Epoxyalkylgruppe bedeutet und jeweils einer der Reste R2 und R3 eine Methylgruppe, der andere ein Wasserstoffatom darstellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können zur Herstellung cardioaktiver Arzneimittel verwendet werden.

Die neuen Verbindungen besitzen eine positiv inotrope Herzwirkung bei einer im Vergleich zu ihren Ausgangssubstanzen verringerten Cardiotoxizität und werden besser resorbiert als die bekannten an C22 substituierten Derivate des

Digoxins. Die erfindungsgemässen Digoxin-Derivate sind deshalb besonders geeignet für die orale Therapie der Herzin-60 suffizienz.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss, indem man Digoxin, welches am Kohlenstoffatom 22 durch den Rest Ri substituiert ist, O-methyliert.

Die O-Methylierung kann beispielsweise durch Umsetzung 65 mit üblichen Methylierungsmitteln, wie Methylhalogeniden, Dimethylsulfat oder Diazomethan erfolgen, wobei vorzugsweise die in den CH-PSen 506 511 und 537 378 beschriebenen Verfahrensbedingungen angewandt werden.

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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können in flüssiger oder fester Form enterai und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungs- s vermittler und Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z.B.

Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, 1« Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylengiykole); für orale Applikation geeignete Zu- is bereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süss-stoffe enthalten.

Beispiel 1 C22-Methyl-ß-methyldigoxin

500 mg p-Toluolsulfonsäuremethylester und 225 mg Stron- 20 tiumhydroxyd [Sr(OH2 • 8H2O] in 3,7 ml Dimethylformamid werden 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 500 mg C22-Methyldigoxin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 38 ml Chloroform verdünnt, über Kieselgur 2S abgesaugt, mit 38 ml Chloroform gewaschen, mit 6,25 ml Pyridin versetzt und im Vakuum eingeengt bis ein zähflüssiger Rückstand verbleibt. Dieser wird mit 38 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit je 5 ml 5%iger wässriger Natriumbicar-bonatlösung und einmal mit 5 ml Wasser ausgeschüttelt. Die 30 gesammelten Waschwässer werden noch zweimal mit je 5 ml Chloroform ausgeschüttelt. Danach werden die vereinigten Chloroformphasen, nach Trocknen über NaaSCU, im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Xylol/Methyläthylketon 3:1 über eine mit Formamid imprägnierte Cellulosesäule gelei- 3s tet und aufgetrennt.

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Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform/Methanol/Äther 260 mg C22-Methyl-ß-methyldigoxin; Fp. 221 bis 224°C.

Beispiel 2 C22-Äthyl- ß-methyldigoxin 500 mg p-Toluolsulfonsäuremethylester, 225 mg Strontiumhydroxyd und 500 mg C22-Äthyldigoxin in 3,7 ml Dimethylformamid werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Xylol/Methyläthylketon 3:1 über eine mit Formamid imprägnierte Cellulosesäule geleitet und aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform/Methanol/Äther 240 mg C22-Äthy]-ß-methyldigoxin; Fp. 281 bis 285°C.

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

C22-Methyl- a-methyldigoxin,

Fp. 272 bis 276°C;

C22-Isopropy]-ß-methyldigoxin,

Fp. 168 bis 171°C;

C22-Allyl- ß-methyldigoxin,

Fp. 243 bis 247°C;

C22-EpoxypropyI-ß-methyldigoxin,

Fp. 158 bis 162°C;

C22-n-Butyl-ß-methyldigoxin,

Fp. 244 bis 248°C;

C22-Benzyl- ß-methyldigoxin Fp. 157 bis 160°C;

C22-Isobutyl-a-methyldigoxin,

Fp. 161 bis 166°C;

C22-Isoamyl-a-methyldigoxin,

Fp. 279 bis 283°C.

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