CH618698A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen psychotrop und antimikrobiell wirksamen polysubstituierten 10-Piperazinodibenzo-[b,f]-thiepinderivaten der allgemeinen Formel I

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worin R dasselbe wie in der Formel I bedeutet, zu einer Substitutionsreaktion bringt, wonach man gegebenenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I, welches in Form der Base vorliegt, durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Piperazinderivat der Formel III in 100%igem Überschuss verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Chloroform bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 100°C durchführt.

65 worin die Substituenten R2, R3, R7 und R8 gleich oder verschieden, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Tri-fluormethyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe bedeuten, wobei R2 und R3 oder R7 und R8 oder mindestens drei von den Sub-

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stituenten R2, R3, R8 vom Wasserstoffatom unterschiedlich sind, der Substituent R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Acyl-oxyalkylrest mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen in dem Acyl und mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkyl, und eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, m und n Null oder Eins sind, und von deren Salzen.

Die psychotrope Wirksamkeit von monosubstituierten -und insbesondere den in 8-Stellung monosubstituierten — Derivaten des 10-Piperazino-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepins ist bereits längere Zeit bekannt [zum Beispiel J. O. Iilek und Mitarbeiter, Collect. Czech. Chem. Commun. 33, Seite 1831 (1968); K. Pelz und Mitarbeiter, Collect. Czech. Chem. Commun. 33, Seite 1895 (1968)]. Von den disubstituierten Derivaten der oben genannten Grund verbindung wurde als das Erste 2,8-Dichlor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepin beschrieben [K. Pelz und Mitarbeiter, Collect. Czech. Chem. Commun. 33, Seite 1852 (1968)]. In den DE-OS 2 412 520,2 412 521 und 2 412 522 sind noch weitere disubstituierte Derivate beschrieben, die zwar fast der allgemeinen Formel I entsprechen, bei denen aber in den Substi-tuentenpaaren R2, R3 einerseits und R7, R8 andererseits jeweils einer der Substituenten ein Wasserstoffatom darstellt. Es handelt sich dort also um solche disubstituierte Derivate, in denen die zwei Benzolkerne je einen Substituenten tragen. Dem erwähnten Strukturtyp gehört auch das 2,8-Dichlorderi-vat an. Dagegen sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 und R3 oder R7 und R8 oder mindestens drei der Substituenten R2, Rs, R7; R8 kein Wasserstoffatom bedeutet, bisher nicht bekannt.

Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen sind durch eine therapeutisch anwendbare psychotrope Aktivität, in der Mehrzahl der Fälle bei sehr geringer Toxizität, gekennzeichnet. Im Prinzip handelt es sich um Neuroleptika, welche sich voneinander je nach dem Charakter der Substituenten beträchtlich unterscheiden. Zum Teil handelt es sich um Neuroleptika mit einem hohen Grad der kataleptischen, apo-morphinantagonistischen, sowie der zentraldämpfenden Wirksamkeit; zum Teil handelt es sich um Neuroleptika mit einem hohen Grad der sedaktiven Aktivität, allerdings mit einer verhältnismässig niedrigen katalytischen und apomorphin-antagonistischen Wirksamkeit. Es lässt sich die Anwendungsmöglichkeit von diesem Stofftyp bei der Behandlung von schizophrenen Psychosen voraussetzen, mit einem niedrigen Grad von extra-pyramidalen Nebenwirkungen. Einige der erfindungsgemäss zugänglichen Stoffe lassen sich eher als Tran-quilisers bezeichnen. Sie besitzen eine mässige zentraldämpfende Wirkung und sind praktisch frei von der kataleptischen Aktivität. Eine wichtige Eigenschaft einiger erfindungsgemäss zugänglicher Verbindungen stellt ihre langdauernde Wirksamkeit dar; dies macht sich nach oraler als auch nach parenteraler Verabreichung bemerkbar. Im ersten Fall überdauern in einigen Tests die Wirkungen 48 Stunden, sogar noch länger. Der zweite Fall betrifft stark lipophile Ester, welche in der allgemeinen Formel I eingeschlossen sind, und welche intramuskulär in Form von Lösungen in Pflanzenölen verabreicht werden. Sie bilden im Muskel ein Depot, das nur sehr langsam resorbiert wird und die Wirkung ist dann noch 3 bis 4 Wochen nach der einmaligen Applikation bemerkbar.

Eine ganze Reihe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weist unerwartete antimikrobielle Wirkungen in Tests in vitro auf, und zwar gegenüber nachfolgenden Organismen:

Streptococcus beta-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Mycobacterium tubercu-losis, Saccharomyces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans, Aspergillus niger. Die minimalen

Hemmkonzentrationen der erfindungsgemässen Stoffe betragen 10 bis 100 ng/ ml. Sofern die antimikrobielle Aktivität mit der starken neuroleptischen und dämpfenden Wirksamkeit kombiniert ist, lässt sie sich praktisch nicht ausnutzen. Hin-5 gegen wäre eine praktische Anwendung bei Stoffen mit niedriger psychotropen Aktivität möglich.

Die praktischen Anwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäss erhaltenen Stoffe liegen hauptsächlich in der Psychiatrie und Neurologie. Die Stoffe sind zur Behandlung io der Psychosen vom Schizophrenietyp, der Zustände von psychomotorischer Unruhe und Erregung, Manie, von chronischen delirant-haluzinatorischen Zustände, Verwirrungszu-ständen, usw. anwendbar.

Erfindungsgemäss lassen sich die Verbindungen der all-15 gemeinen Formel I, in welcher n und m Null bedeuten, so herstellen, dass man Chloride der allgemeinen Formel II

(II)

worin R2, R3, R75 R8 dasselbe wie in Formel I bedeuten, mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel III

,r~\,

w

R

(III)

worin R die obige Bedeutung hat, zur Reaktion bringt, vorzugsweise unter Verwendung eines 100%igen Überschusses des Piperazinderivates der allgemeinen Formel III, wobei man als Reaktionsmedium Chloroform verwendet und die Reaktion 40 bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt. Man kann auch ohne Lösungsmittel arbeiten und die Reaktion durch Erhitzen eines Gemisches vom Chlorid der allgemeinen Formel II mit mindestens einem 100%igen Überschuss des 45 Piperazinderivates der allgemeinen Formel III auf 80 bis 110°C realisieren. In einigen Fällen, insbesondere wenn R3 = OCHg ist, sind die Chloride der allgemeinen Formel IV sehr reaktionsfähig, so dass man die Substitutionsreaktion sogar bei Zimmertemperatur durchführen kann, wenn man die 50 Reaktionszeit entsprechend verlängert. Die Substitutionsreaktion verläuft auch unter Verwendung von äquimolekularen Mengen der Reaktionskomponenten; in diesem Fall ist es allerdings vorteilhaft ein geeignetes Kondensationsmittel zu verwenden, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder Alkali-55 metallcarbonate. Als Reaktionsmedium dient dann Benzol, Dimethylformamid, usw.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin n und m Null bedeutet und einer oder mehrere der Substituenten R2, R3, R7 und R8 freie Hydroxylgruppen bedeuten, lassen sich 60 durch Demethylierung von analogen Methoxyderivaten herstellen. Die Demethylierung kann man auf verschiedene Weise durchführen, mit Vorzug allerdings durch Einwirkung von Bortribromid in Chloroform bei Zimmertemperatur.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin n und m 65 Null und R einen Acyloxyrest bedeutet, lassen sich aus analogen Verbindungen, bei welchen R einen Hydroxyalkylrest bedeutet, durch Veresterung gewinnen, wobei man entweder freie gesättigte Fettsäuren mit gerader Kohlenstoffkette mit 8

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bis 10 Kohlenstoffatomen oder deren reaktionsfähige Deri- . vate verwendet. Im Falle von freien Säuren ist bei der Veresterung die azeotropische Destillation mit Benzol, Toluol oder Xylol verwendbar, bei der man kontinuierlich das bei der Reaktion entstandene Wasser entfernt und bei der eine kleine Menge eines saueren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, benutzt wird. Von den reaktionsfähigen Fettsäurederivaten lassen sich in erster Linie die Chloride verwenden, wobei die Reaktion entweder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, z.B. Pyridin, oder ohne diese Mittel, z.B. in Benzol als Reaktionsmedium, verläuft. Verwendet man als Acylierungsmittel Fettsäureester, ist es zweckmässig unter bei der Umesterung üblichen Bedingungen zu arbeiten, wo unter basischer Katalyse aus dem Reaktionsgemisch die flüchtigste Komponente, d.h. der bei der Reaktion entstehende Alkohol entfernt wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin n und m Null und R ein Wasserstoffatom bedeutet, stellt man vorteilhaft durch alkalische Hydrolyse von entsprechenden Verbindungen, bei welchen R eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin n = 1, erhält man so, dass man entsprechende Sulfide, bei welchen n Null bedeutet, in Form von wässrigen Lösungen leicht löslicher Salze, vorzugsweise Methansulfonate, mit Wasserstoffperoxid bei Zimmertemperatur oxidiert.

Verbindungen der allgemeinen Formell, worin m = 1, stellt man so her, dass man entsprechende tertiäre Basen, bei welchem m Null bedeutet, in einer alkoholischen Lösung mit Wasserstoffperoxid oxidiert.

Alle Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen; durch Neutralisieren derselben mit anorganischen oder organischen Säuren lassen sich entsprechende Salze herstellen. Einige dieser Salze lassen sich gut kristallisieren, sie sind auch besser wasserlöslich als die Ausgangsbasen und zu pharmakologischen Prüfungen und zur Zubereitung von Arzneiformen mehr geeignet.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind aus den nachfolgenden Beispielen ersichtlich.

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1 Beispiel 1

2,3-Dimethoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 8,4 g 10-Chlor-2,3-dimethoxy-10,l 1-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 30 ml Chloroform und 30 ml 1-Methylpiperazin erwärmt man bis zur Bildung einer homogenen Lösung und lässt es hiernach 4 Wochen lang in Ruhe stehen. Dann verdünnt man das Gemisch mit Benzol, wäscht ) es gründlich mit Wasser und schüttelt es mit überschüssiger 5%iger Salzsäure durch. Die sauere wässrige Schicht trennt man ab, alkalisiert sie mit Ammoniumhydroxid und isoliert die Base mit Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 10,5 g kristallinische Base in Form eines Solvats mit einer Hälfte des Benzolmoleküls, mit F. 64 bis 69°C (Benzol-Petroläther). Durch Neutralisieren dieser Base mit Maleinsäure in Äthanol erhält man das entsprechende kristallinische Dimaleinat, in Form eines Solvats mit einem halben Molekül Wasser, F. 121 bis 122°C (Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial dienende 10-Chlor-2,3-dimeth-oxy-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Man kann es beispielsweise aus 2,3-Dimethoxydibenzo-[b,f]-thiepin-10(1 lH)-on herstellen. Dieses Keton ist ebenfalls eine neue Verbindung, die man aus der bekannten 2-Jod-4,5-dimethoxyphenylessigsäure [R.I.T. Cromartie u. Mitarb., J. Chem. Soc. (1958), 1982] nachfolgend gewinnen kann:

In einer warmen Lösung von 26 g Kaliumhydroxid in 260 ml Wasser löst man unter Rühren 16 g Thiophenol, gibt 42,5 g 2-Jod-4,5-dimethoxyphenylessigsäure und 2 g frisch reduziertes Kupfer zu und kocht das Gemisch unter Rühren 7 Stunden unter Rückfluss. Noch warm filtriert man es mit Aktivkohle und säuert das Filtrat nach Abkühlen mit Salzsäure an. Am nächsten Tag saugt man die ausgeschiedene rohe 5 2-(Phenylthio)-4,5-dimethoxyphenylessigsäure ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und kristallisiert sie aus Benzol um. Man erhält 35,8 g Reinprodukt mit F. 143 bis 145°C.

Zu einer Suspension von 80 g Phosphorpentoxid in 600 ml Benzol tropft man unter Rühren 40 ml Äthanol zu, nach 1 io Stunde Rühren gibt man zu dem entstandenen Phosphorsäure-ester 36 g der obigen Säure zu und kocht das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss. Am nächsten Tag trennt man von dem Gemisch die Benzolphase durch Dekantierung ab, wäscht den Rückstand mit Benzol und vereinigt die Benzolphasen. Man 15 wäscht sie mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser und dampft nach Trocknen Benzol ab. Den ölartigen Rückstand löst man in 30 ml eines Benzol-Petroläthergemi-sches. Durch Stehen kristallisiert das gewünschte 2,3-Dimeth-oxydibenzo-[b,f]-thiepin-10(1 lH)-on in einer Ausbeute von 20 20,3 g aus, und zwar in Form einer höher schmelzenden Modifikation mit F. 127 bis 129°C. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man die tiefer schmelzende Modifikation mit F. 116 bis 118°C.

Zu einer Lösung von 11,4 g des vorstehenden Ketons in 25 150 ml Dioxan tropft man bei 25°C eine Lösung von 2,27 g Natriumborohydrid in 5 ml Wasser zu, mit Zusatz von 1 Tropfen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung. Man rührt das Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur, am zweiten Tag verdünnt man es mit Wasser, säuert es mit 7 ml Salzsäure an und 30 nach 2 Stunden Stehen im Kühlschrank saugt man das ausgeschiedene feste Produkt ab. Es ist fast reines 10-Hydroxy--2,3-dimethoxy-10,l l-dihydrobenzo-[b,f]-thiepin (Ausbeute 10,7 g, d.h. 93%), welches aus einem Chloroform-Benzol-Ge-misch kristallisiert und bei 161,5 bis 162°C schmilzt.

35 Eine Lösung von 9,0 g des vorstehenden Alkohols in 100 ml Dichlormethan kühlt man auf 0°C ab, gibt 6 g gepulvertes wasserfreies Calciumchlorid zu und sättigt die Suspension unter Kühlen 2,5 Stunden lang mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Danach rührt man 3 Stunden bei 0°C, filtriert das Gemisch und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol und durch Aufarbeitung der Mutterlauge erhält man 8,45 g (88%) des gewünschten 10-Chlor-2,3-dimethoxy-10,l 1-dihydrodibenzo--[b,f]-thiepins mit F. 155 bis 160°C.

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Beispiel 2

2,3-Dihydroxy-10-(4-methylpiperazino)-10,11-go -dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Zu einer Lösung von 10,5 g 2,3-Dimethoxy-10-(4-methyl-piperazino)-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin (Solvat der Base mit einem halben Molekül Benzol aus dem vorstehenden Beispiel) in 40 ml Chloroform tropft man unter Stickstoff eine 55 Lösung von 19,6 g Bortribromid in 15 ml Chloroform innerhalb 15 Minuten bei 20°C zu. Man rührt das Gemisch 5 Stunden bei Zimmertemperatur, hiernach tropft man unter Kühlen 50 ml Äthanol zu und rührt das Gemisch weitere 8 Stunden. Am nächsten Tag verdünnt man das Gemisch mit 90 ml Äther 60 und saugt das ausgeschiedene rohe Dihydrobromid des Produktes (11,5 g) ab. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von 95%igem Äthanol und Äther erhält man es als Di-hydrat mit F. 160 bis 161 °C unter Zersetzung. Beim Stehen einer verdünnten wässrigen Lösung dieses Salzes kommt es zu 65 einer teilweisen Hydrolyse und zur Ausscheidung des schwer löslichen Monohydrobromids, welches ebenfalls aus einem Gemisch von 95%igem Äthanol und Äther kristallisiert und bei 228 bis 230°C unter Zersetzung schmilzt.

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Beispiel 3

8-Chlor-2,3-dimethoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo- [bj]-thiepin

Ein Gemisch von 16,5 g 8,10-Dichlor-2,3-dimethoxy-10,l 1--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 30 ml Chloroform und 30 ml 1-Methylpiperazin erwärmt man bis zur Bildung einer homogenen Lösung, die man 48 Stunden in Ruhe lässt und danach 8 Stunden lang unter Rückfluss kocht. Nach Abkühlen verdünnt man sie mit Benzol und wäscht sie gründlich mit Wasser. Die gewaschene Lösung schüttelt man mit überschüssiger 5%iger Salzsäure durch, das ausgeschiedene feste Hydrochlorid saugt man ab, vereinigt es mit der wässrigen Schicht des Filtrats und durch Alkalisieren mit Ammoniumhydroxid setzt man die Base in Freiheit. Diese isoliert man mit Benzolextraktion, den Extrakt trocknet man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft ihn ab. Man erhält 15,0 g der rohen Base, die man durch Kristallisation aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch reinigt, F. 169 bis 172°C. Durch Neutralisieren der Base mit Methansulfonsäure in einem Äthanol-Äther-Gemisch erhält man das kristallinische Dimethansulfonat, das in Reinform bei 188,5 bis 189,5°C schmilzt (Äthanol-Äther).

Das als Ausgangsmaterial dienende 8,10-Dichlor-2,3-di-methoxy-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin ist eine neue Verbindung, die man nach dem im weiteren beschriebenen Verfahren aus der bekannten 2-Jod-4,5-dimethoxyphenylessig-säure [R.I.T. Cromartie u. Mitarb., J. Chem. Soc. (1958), 1982] herstellen kann:

In einer Lösung von 30,7 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser löst man unter Rühren 25,0 g 4-Chlorthiophenol, danach gibt man 50,0 g 2-Jod-4,5-dimethoxyphenylessigsäure und 3,0 g Kupfer zu und kocht das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss. Man saugt das Reaktionsgemisch noch heiss ab, kühlt das Filtrat ab und säuert es mit Salzsäure an. Die ausgeschiedene rohe 2-(4-Chlorphenylthio)-4,5-dimethoxyphe-nylessigsäure saugt man ab, wäscht sie mit Wasser und kristallisiert sie nach Trocknen aus Benzol um. Man erhält 47,1 g Reinprodukt mit F. 131 bis 133°C (kristallisiert aus wässrigem Äthanol).

Zu einem Gemisch von 100 g Phosphorpentoxid und 800 ml Benzol tropft man unter Rühren 50 ml abs. Äthanol zu und kocht das Gemisch 45 Minuten unter Rückfluss. Zu dem entstandenen Phosphorsäureester gibt man 46 g der vorstehenden Säure zu und kocht das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss. Nach Stehen über Nacht trennt man die Benzolphase durch Dekantieren ab, den Rückstand extrahiert man 2 Stunden mit 300 ml Benzol bei Siedetemperatur, vereinigt die benzolischen Lösungen, wäscht sie mit einer 5%igen Natrium-hydroxidlösung und mit Wasser, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und dampft sie ab. Man erhält 39 g ölartiges neutrales Produkt, das man in heissem Benzol löst. Nach Zusatz von Petroläthter kristallisiert 8-Chlor-2,3-dimethoxydibenzo-[b,f]--thiepin-10(llH)-on (Ausbeute 23,0 g) aus; dessen Probe reinigt man durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Ätha-nol-Gemisch, F. 178 bis 179°C.

Zu einer Lösung von 20,7 g dieses Ketons in 220 ml Di-oxan tropft man eine Lösung von 3,2 g Natriumborohydrid in 7 ml Wasser zu, mit Zusatz von 3 Tropfen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung. Man rührt das Gemisch 6 Stunden bei Zimmertemperatur, am nächsten Tag verdünnt man es stark mit Wasser und säuert es mit 9 ml Salzsäure an, danach saugt man das ausgeschiedene Produkt ab. Es ist rohes 8-Chlor-10--hydroxy-2,3-dimethoxy-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, das man durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch reinigt. Ausbeute 19,0 g, F. 125 bis 127°C.

Zu einer Lösung von 7,62 g des vorstehenden Alkohols in 100 ml Dioxan gibt man 4,0 g Calciumchlorid (wasserfrei) und sättigt das Gemisch bei 0°C 3 Stunden lang mit wasserfreiem

Chlorwasserstoff. Hiernach rührt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das Gemisch und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ab. In theoretischer Ausbeute erhält man das gewünschte 8,10-Dichlor-2,3-dimethoxy-10,ll-dihydro-5 dibenzo-[b,f]-thiepin (7,95 g), das aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch kristallisiert und bei 139 bis 141 °C schmilzt.

Beispiel 4

8-Chlor-2,3-dihydroxy-10-(4-methylpiperazino)-I0,ll-10 -dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Zu einer Lösung von 4,26 g 8-Chlor-2,3-dimethoxy-10-(4--methylpiperazino)-10,l l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin (aus dem vorstehenden Beispiel) in 15 ml Chloroform tropft man 15 innerhalb 15 Minuten bei 20°C eine Lösung von 7,9 g Bortri-bromid in 5 ml Chloroform zu und rührt das Gemisch 6 Stunden bei Zimmertemperatur. Am nächsten Tag zersetzt man es durch Zusatz von 20 ml Äthanol unter äusserem Kühlen, rührt es noch weitere 8 Stunden und lässt es über Nacht stehen. 20 Danach verdünnt man es mit 40 ml Äther, das ausgeschiedene rohe Dihydrobromid des Produktes saugt man ab und kristallisiert es aus wässrigem Äthanol um. Man erhält 2,63 g reines Dihydrobromid-Dihydrat, das bei 173 bis 175°C unter Zersetzung schmilzt.

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Beispiel 5

8-Chlor-2,3-dimethoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin-5-oxid

30 Zu einer Lösung von 8,5 g 8-Chlor-2,3-dimethoxy-10-(4--methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin-di-methansulfonat (aus Beispiel 4) in 50 ml Wasser gibt man 16 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu und lässt das Gemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach alkalisiert 35 man es mit Ammoniumhydroxid und isoliert die Base mit Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man einen ölartigen Rückstand, der nach Lösen in einem Ben-zol-Petroläther-Gemisch kristallisiert. Ausbeute der Base 3,70 g, F. 178 bis 179°C.

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Beispiel 6

8-Chlor-2,3-dimethoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin-N-oxid

45 Zu einer Lösung von 5,0 g 8-Chlor-2,3-dimethoxy-10-(4--methylpiperazino)-10,l l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin (Base aus Beispiel 3) in 25 ml Äthanol und 10 ml Dioxan gibt man 2,5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu, lässt das Gemisch über Nacht stehen, danach kocht man es 3 Stunden unter Rückfluss, 50 das überschüssige Wasserstoffperoxid entfernt man durch Erwärmen mit Platinblech und dampft die Lösung im Vakuum ab. Den Rückstand verdünnt man mit Wasser und säuert mit Salzsäure an, filtriert die Lösung und dampft sie wiederum ab. Der Rückstand liefert durch Umkristallisieren aus einem Ge-55 misch von 95%igem Äthanol und Äther 5,4 g Dihydrochlorid-Dihydrat der Base mit F. 177 bis 179°C.

Beispiel 7

60 7,8-Dichlor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 6,31 g 7,8,10-Trichlor-10,11-dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepin und 6,0 g 1-Methylpiperazin erhitzt man 4,5 Stunden auf 110 bis 120°C. Nach Abkühlen verteilt man 65 das Reaktionsgemisch zwischen Benzol und Wasser, die Benzolschicht trennt man ab und schüttelt sie mit überschüssiger 5%iger Salzsäure durch. Das ausgeschiedene feste Hydrochlorid saugt man ab, vereinigt es mit der saueren wässrigen Phase

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des Filtrats und alkalisiert die Suspension mit Ammoniumhydroxid. Die in Freiheit gesetzte Base isoliert man durch Benzolextraktion. Man erhält 3,2 g (42%) kristallinische Base, welche bei 130 bis 132°C schmilzt (Äthanol). Durch Neutralisieren dieser Base mit Maleinsäure in Äthanol erhält man das kristallinische Maleinat mit F. 163 bis 166°C (Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial dienende 7,8,10-Trichlor-10,ll--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin ist bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Man kann es beispielsweise durch die im weiteren angeführte Kettensynthese aus dem bekannten 3,4-Dichlorthiophenol [siehe L. Almasi u. Mitarb., Acad. Rep. Populäre Romine, Filiala Cluj, Studii Cercetari Chim. 12, No. 1, 165, (1961); Chem. Abstr. 58,4456e, (1963)] herstellen:

In einer Lösung von 41 g Kaliumhydroxid in 430 ml Wasser löst man 38 g 3,4-Dichlorthiophenol, gibt 52,3 g o-Jod-benzoesäure und 1,5 g Kupfer zu und kocht das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss. Nach Heissfiltration säuert man das Filtrat mit Salzsäure an und lässt es über Nacht stehen. Durch Absaugen erhält man 37,9 g (61%) 2-(3,4-Dichlorphenylthio)--benzoesäure mit F. 240 bis 240,5°C (Äthanol).

Zu einer Suspension von 125 g dieser Säure in 800 ml Benzol tropft man unter Rühren innerhalb 1 Stunde 240 g einer 70%igen benzolischen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat zu. Man rührt das Gemisch 2 Stdn. bei Zimmertemperatur und am nächsten Tag zersetzt man es durch langsame Zugabe einer 10%igen Natriumhydroxidlösung in Überschuss. Durch Aufarbeitung der Benzolphase erhält man 94 g 2-(3,4-DichlorphenyIthio)-benzylalkohol in Form einer öligen Flüssigkeit mit Kp 188 bis 191°C/0,4 Torr.

Zu einem Gemisch von 93,8 g des vorstehenden Alkohols und 33,2 g Pyridin tropft man innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 10 bis 20°C unteSr Rühren 50 g Thionylchlo-rid zu. Man rührt das Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur und weitere 2 Stunden bei 40 bis 50°C. Am nächsten Tag zersetzt man das Gemisch mit Wasser und isoliert das Produkt durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 102 g (theoretische Menge) rohes ölartiges 2-(3,4--Dichlorphenylthio)-benzylchlorid, dessen Probe man zwecks Charakterisierung destilliert, Kp 176°C/0,9 Torr. Zur weiteren Arbeit verwendet man den rohen Rückstand.

Zu einer Lösung von 108,5 g des vorstehenden rohen Chlorids in 110 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 26,2 g Natriumcyanid in 40 ml Wasser zu und kocht das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluss. Am nächsten Tag dampft man Äthanol im Vakuum ab, den Rückstand verdünnt man mit Wasser und isoliert das Produkt durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 90 g rohes 2-(3,4-Dichlor-phenylthio)-phenylacetonitril, das bei 192 bis 196°C/0,4Torr destilliert und das Destillat erstarrt beim Stehen in eine kristallinische Substanz mit F. 48 bis 49°C (Äthanol).

Zu einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxyd in 220 ml Äthanol und 130 ml Wasser gibt man 70,9 des erhaltenen Ni-trils zu und kocht das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluss. Danach dampft man Äthanol im Vakuum ab, den Rückstand verdünnt man mit Wasser, filtriert die noch heisse Lösung mit Aktivkohle und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht isoliert man durch Filtration 60,7 g (80%) 2-(3,4-Dichlorphenylthio)-phenylessigsäure mit F. 105 bis 107°C (Benzol-Petroläther).

Zu Polyphosphorsäure, zubereitet aus 160 g Phosphor-pentoxid und 170 g 77%iger Phosphorsäure, gibt man 68 g der genannten Säure zu und erwärmt das Gemisch unter Rühren 4 Stunden auf 115 bis 120°C. Nach Abkühlen zersetzt man das Gemisch mit überschüssigem Eis und Wasser und isoliert das Produkt durch Benzolextraktion. Den Extrakt wäscht man mit einer 5%igen N atriumhydroxidlösung und mit Wasser, trocknet und dampft ihn ab. Man erhält 41,4 g (65%) 6,7-Dichlor-

dibenzo-[b,f]-thiepin-10(llH)-on mit F. 133 bis 135°C (Ben-zol-Äthanol).

Eine Lösung von 14,8 g des vorstehenden Ketons in einem Gemisch von 50 ml Benzol und 150 ml Äthanol reduziert man durch Zutropfen einer Lösung von 0,88 g Natriumborohydrid in 10 ml Wasser mit Zusatz von 0,1 ml einer 15%igen Natriumhydroxidlösung. Man kocht das Gemisch 4,5 Stunden unter Rückfluss, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, verdünnt den Rückstand mit Wasser und isoliert das Produkt durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 12,7 g (85%) 7,8-Dichlor-10-hydroxy--10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepinmitF. 124 bis 126°C (Äthanol).

Zu einer Lösung von 17,9 g des vorstehenden Alkohols in 150 ml Benzol gibt man 15 g wasserfreies gepulvertes Cal-ciumchlorid zu und sättigt die Suspension 4 Stunden unter Rühren mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Nach Stehen über Nacht filtriert man das Gemisch, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus 20 ml Benzol um. Man erhält 17,4 g (92%) 7,8,10-Trichlor-10,11--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin mit F. 130 bis 131°C.

Beispiel 8

7,8-Dichlor-10-(4,3-hydroxypropylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 16,2 g 7,8,10-Trichlor-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepin (dessen Herstellung ist im vorstehenden Beispiel beschrieben) und 21,6 g l-(3-Hydroxypropyl)-piper-azin erwärmt man 4,5 Stunden auf 110 bis 120°C. Danach arbeitet man das Reaktionsgemisch in analoger Weise wie im Beispiel 7 auf. Man erhält kristallinische Base in einer Ausbeute von 12,3 g (57%) mit F. 126 bis 1-28°C (Äthanol). Durch Neutralisieren mit Methansulfonsäure in Äthanol erhält man das kristallinische Dimethansulfonat-monohydrat C23H34C12-N208s3, das aus Äthanol kristallisiert und bei 198 bis 200°C schmilzt.

Beispiel 9

7,8-Dichlor-10-(4-äthoxycarbonylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 9,5 g 7,8,10-Trichlor-10,l 1-dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepin (Herstellung siehe Beispiel 7) und 11,9 g 1-Äthoxycarbonylpiperazin erwärmt man 4 Stunden auf 110 bis 120°C. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie im Beispiel 7 erhält man 10,8 g (82%) ölartige Base, die man in Äthanol löst und mit Maleinsäure neutralisiert. Nach Zusatz von Äther scheidet sich das Maleinat C25H26C12N206S, das aus einer zehnfachen Menge Äthanol kristallisiert und bei 184 bis 186°C schmilzt.

Beispiel 10

7,8-Dichlor-10-piperazino-10,ll-dihydro-dibenzo- [b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 6,3 g 7,8,10-Trichlor-10,l 1-dihydro-dibenzo-[b,f]-thiepin (siehe Beispiel 7) und 20 g wasserfreies Piperazin erwärmt man 5 Stunden auf 110 bis 120°C. Nach Verteilen des Reaktionsgemisches zwischen Wasser und Benzol arbeitet man die benzolische Phase ähnlich wie im Beispiel 7 auf. Man erhält 3,0 g kristallinische Base ^-*18^18^2^2$ mît F. 131 bis 133°C (nach Umkristallisieren aus Aceton).

Dasselbe Produkt lässt sich auch nachfolgend erhalten: Ein Gemisch von 3,5 g rohes 7,8-Dichlor-10-(4-äthoxycarbonyl-piperazino)-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin (Herstellung siehe vorstehendes Beispiel), 1,75 g Kaliumhydroxid und 3,5 ml Äthanol erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluss in

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einem Bad mit einer Temperatur von 120 bis 125 °C. Nach Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Benzol und Wasser und arbeitet es wie in vorstehenden Beispielen auf. In fast theoretischer Ausbeute erhält man die Rohbase, welche nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 131 bis 133°C 5 schmilzt.

Beispiel 11

7,8-Dichlor-10-[4-(3-kapryloyloxypropyl)-piperazino]- ^

-10,11 -dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin

Zu einer warmen Lösung von 12,7 g 7,8-Dichlor-10-[4--(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo-b,f]--thiepin (Produkt aus Beispiel 8) in 40 ml Benzol gibt man 10,6 g Kaprylchlorid zu, lässt das Gemisch 48 Stunden bei 15 Zimmertemperatur stehen und erwärmt es schliesslich auf 60°C. Nach Abkühlen verdünnt man es mit 250 ml Benzol, wäscht die Lösung kurz mit 150 ml einer eiskalten 5%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und dampft sie ab. Den ölartigen Rückstand, 20 der die rohe Esterbase darstellt, löst man in 35 ml Aceton und neutralisiert die Lösung durch Zusatz einer Lösung von 8,5 g Maleinsäure in 40 ml Aceton. Beim Stehen scheiden sich 19,2 g des Di(hydrogenmaleinats) C37H46Cl2N2O10S, welches aus Aceton kristallisiert und bei 144 bis 147°C schmilzt. 25

Beispiel 12 7,8-Difluor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-

-dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin go

Ein Gemisch von 5,08 g 7,8-Difluor-10-chlor-10,ll-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 4 ml 1-Methylpiperazin und 5 ml Chloroform kocht man 7 Stunden unter Rückfluss. Danach dampft man Chloroform ab und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Benzol. Die organische Phase wäscht man 35 mit Wasser und schüttelt sie mit 50 ml verdünnter Salzsäure (1:2) durch. Die entstandene Suspension saugt man ab und das abgesaugte Hydrochlorid gibt man zu der wässrigen Phase des Filtrats. Durch Alkalisieren mit einer 15%igen Natriumhydroxidlösung setzt man die erwünschte Base in Freiheit und 40 isoliert sie durch Benzolextraktion; F. 106 bis 108°C (Aceton). Durch Neutralisieren mit Methansulfon- oder Maleinsäure in Äthanol und durch Zusatz von Äther erhält man die entsprechenden Salze, d.g. das Methansulfonat (F. 244 bis 247°C)

oder das Maleinat (Hemihydrat mit F. 161 bis 163°C), die man 45 durch Kristallisation aus einem Äthanol-Äther-Gemisch reinigt.

Das als Ausgangsmaterial benutzte 7,8-Difluor-10-chlor--10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Man kann es aus dem bekannten 3,4- so Difluorbrombenzol [siehe A. Roe und Mitarb., J. Org. Chem. 21,28, (1956)] wie folgt herstellen:

Durch Umsetzung von 23,0 g 3,4-Difluorbrombenzol mit 3,18 g Magnesium in 65 ml Äther stellt man eine Lösung des Grignard-Reagens her. Hierzu gibt man nach Abkühlen auf 55 20°C 3,0 g Schwefelblüte zu, rührt das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und lässt es über Nacht stehen. Am nächsten Tag zersetzt man es langsam durch Zusatz von verdünnter Salzsäure (1:1) und schüttelt es mit Benzol aus. Aus der organischen Phase überführt man das Produkt durch Ausschütteln so mit überschüssiger 10%iger Natriumhydroxidlösung in die wässrige Phase, woraus man es wieder mit verdünnter Salzsäure in Freiheit setzt und schliesslich durch Benzolextraktion isoliert. Den Extrakt trocknet man mit Natriumsulfat, engt ihn ein und destilliert den Rückstand unter vermindertem 65 Druck. Man erhält das erwünschte 3,4-Difluorthiophenol mit Kp 70°C/13 Torr. Aus dem Nachlauf gewinnt man eine kleine Menge des durch Oxidation entstandenen bis-(3,4-Difluor-

phenyl)-disulfids in Form einer gelben Flüssigkeit mit Kp 135 bis 140°C/18 Torr.

Zu einer Lösung von 17,2 g Kaliumhydroxid in 180 ml Wasser gibt man nach und nach 13,2 g des vorstehenden Thiols, ferner 23,7 g o-Jodphenylessigsäure und 0,7 g Molekularkupfer zu und kocht das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss. Nach Heissfiltration kühlt man das Filtrat ab und säuert es mit verdünnter Salzsäure an. Das erhaltene Gemisch lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, wobei das ursprünglich als Öl ausgeschiedene Produkt kristallinisch erstarrt. Man saugt es ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. In einer Ausbeute von 22,8 g (90%) erhält man so 2-(3,4-Difluorphenylthio)-phenylessigsäure, welche man aus Hexan umkristallisiert, F. 54 bis 57°C.

Ein Gemisch von 3,44 g der vorstehenden Säure und 25,1 g Polyphosphorsäure erhitzt man 6 Stunden im Bad mit einer Temperatur von 115 bis 125°C. Danach zersetzt man es durch Eingiessen in 100 g Eis und Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und trocknet ihn mit Natriumsulfat. Durch Verdampfen erhält man 2,81 g (87%) rohes 7,8-Di-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-10(llH)-on, das ausÄthanol kristallisiert und analytisch rein bei 110 bis 112°C schmilzt.

Zu einer Lösung von 6,56 g des erhaltenenKetonsin einem Gemisch von 50 ml Benzol und 60 ml Äthanol tropft man langsam eine Lösung von 0,42 g Natriumborohydrid in 4 ml Wasser zu mit Zusatz von 0,1 ml einer 15%igen Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch kocht man 3 Stunden unter Rückfluss. Danach verdampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, den Rückstand verteilt man zwischen Benzol und Wasser, die benzolische Phase trennt man ab, wäscht sie mit 5%iger Salzsäure, dann mit einer 3%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie ein. In praktisch theoretischer Ausbeute (6,68 g) erhält man rohes 7,8-Difluor-10-hydroxy-10,ll~di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin, das man durch Umkristallisieren aus Cyclohexan reinigt; es schmilzt dann bei 98 bis 100°C.

Eine Lösung von 5,32 g des vorstehenden Alkohols in 50 ml Benzol, zu der man 3,5 g wasserfreies Calciumchlorid zugibt, sättigt man 1,5 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas bei Zimmertemperatur. Nach 24 Stunden stehen dampft man Benzol unter vermindertem Druck ab und reinigt den kristallinischen Rückstand durch Kristallisation aus Äthanol. In einer Ausbeute von 4,88 g (86%) erhält man 7,8-Di-fluor-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin mit F. 68 bis 71 °C.

Beispiel 13

7,8-Difluor-10-(4,2-hydroxyäthylpiperazino)-10,l 1 --dihydrodibenzo- [b,fj-thiepin

Ein Gemisch von 6,35 g 7,8-Difluor-10-chlor-10,l 1-di-hydrodibenzo[b,f]-thiepin (siehe Beispiel 12), 6,1 g l-(2-Hy-droxyäthyl)-piperazin und 10 ml Chloroform kocht man unter Rühren 7,5 Stunden unter Rückfluss. Danach dampft man Chloroform unter vermindertem Druck ab, den Rückstand löst man in 200 ml Benzol und wäscht die Lösung gründlich mit Wasser. Danach schüttelt man die Lösung mit 150 ml 3 N HCl, saugt das ausgeschiedene Hydrochlorid ab, setzt es der wässrigen Phase des Filtrats zu und alkalisiert die Suspension mit Ammoniumhydroxid. Die in Freiheit gesetzte Base isoliert man durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 7,1 g (84%) ölartige Base, welche aus wässrigem Aceton als Hemihydrat kristallisiert, das in Reinform bei 101 bis 102°C schmilzt.

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Beispiel 14

7,8-Difluor-lO- [4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-10,11--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin-N4-oxid

Zu einer Lösung von 5,22 g 7,8-Difluor-10-[4-(2-hydroxy-äthyl)-piperazino]-10,l l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin (Hemihydrat der Base, siehe vorstehendes Beispiel) in 30 ml Äthanol gibt man 3,7 ml 27%iges Wasserstoffperoxid zu und kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Dann gibt man ein Stückchen Platinfolie zu und kocht das Ganze noch 1 Stunde unter Rückfluss zwecks Entfernung des Wasserstoffperoxid-Überschusses. Die Lösung dampft man unter vermindertem Druck ab, den Rückstand versetzt man mit Benzol und dampft es zwecks Entwässerung noch einmal ab. Der Rückstand (5,4 g, 100% Ausbeute) stellt die amorphe N-Oxidbase dar, die man mit Chlorwasserstoff in einem Äthanol-Äther-Gemisch neutralisiert, wodurch man das kristallinische Dihydrochlorid mit F. 151 bis 157°C (wässrigem Äthanol) erhält. Die Anwesenheit der N-Oxidgruppe lässt sich polarographisch nachweisen.

Durch Umsetzung von 84,6 g 2-Chlor-5-bromfluorbenzol mit 10,7 g Magnesium in 200 ml Äther stellt man eine Lösung des Grignard-Reagens her. Man kühlt sie auf 20 bis 25° ab und unter Rühren gibt man während 80 Minuten portions-5 weise 10 g Schwefelpulver zu. Nach Verdünnen mit 100 ml Äther rührt man noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Am nächsten Tag zersetzt man es unter Rühren durch Zutropfen von 200 ml verdünnter Salzsäure (1:1) und nach Zusatz von weiterem io Äther trennt man die Ätherphase ab. Man schüttelt sie mit überschüssiger 10%iger Natriumhydroxidlösung durch, in welche das Produkt als Natriumsalz übergeht, trennt die wässrige Lösung ab, säuert sie mit Salzsäure an und isoliert das in Freiheit gesetzte Thiol durch Benzolextraktion. Man erhält 3-15 -Fluor-4-chlorthiophenol in einer Ausbeute von 35,7 g (54%), Kp 97 bis 98°C/19 Torr.

Zu einer Lösung von 75 g Kaliumhydroxid in 800 ml Wasser gibt man 72,3 g des vorstehenden TTiiols, danach 98 g o-Jodbenzoesäure und 2,7 g Molekularkupfer zu und rührt und 20 kocht das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert noch in der Wärme und säuert das Filtrat mit 80 ml konz. Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht saugt man das Produkt ab, wäscht es mit Wasser, kocht es mit 800 ml Äthanol auf und saugt es nach Abkühlen wiederum ab und trocknet es. Man er-25 hält 106 g (85%) 2-(3-Fluor-4-chlorphenylthio)-benzoesäure; eine Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus viel Äthanol bei 23 Ibis 232°C.

Zu einer Suspension von 28,3 g der vollkommen getrockneten vorstehenden Säure in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man

Beispiel 15

7-Fluor-8-chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo- [b,fj -th iepin

Ein Gemisch von 7,48 g 7-Fluor-8,10-dichlor-10,l 1-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 5,2 ml 1-Methylpiperazin und 7 ml Chloroform kocht man 7 Stunden unter Rückfluss. Nach Verdampfen von Chloroform verteilt man den Rückstand zwi- 30 unter äusserem Kühlen langsam 4,2 g Natriumborohydrid zu sehen 20 ml Wasser und 80 ml Benzol. Die benzolische Lösung und hiernach bei 20 bis 30°C tropft man innerhalb 20 Minuten wäscht man mit Wasser und schüttelt sie hiernach mit 100 ml 3 12,5 ml Bortrifluoridätherat zu. Die ganze Operation führt 3 N HCl durch. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man man in Stickstoffatmosphäre durch. Man rührt das Gemisch 3 ab und setzt es der wässrigen Phase des Filtrats zu. Diese Stunden bei Zimmertemperatur, nach Stehen über Nacht zer

Suspension macht man mit Ammoniumhydroxid alkalisch und 35 setzt man es mit überschüssiger Salzsäure und nach Zusatz isoliert die Base mit Benzolextraktion. Ausbeute 6,66 g (74%), F. 105 bis 107°C (Aceton). Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol und durch Zusatz von Äther erhält man das kristallinische Maleinat mit F. 168 bis 169°C (Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial dienende 7-Fluor-8,10-dichlor--10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, welches in der Literatur noch nicht beschrieben worden ist, stellt man beispielsweise aus dem bekannten 2-Chlor-5-bromanilin [B. R. Suthers u. Mitarb., J. Org. Chem.27, 447, ( 1962)] in nachfolgender Weise her:

Zu 750 ml konz. Salzsäure gibt man 258 g 2-Chlor-5-brom-anilin zu und rührt das Gemisch bei 80 bis 90°C bis zur Bildung einer homogenen Suspension. Man kühlt sie ab und bei 0 bis 5°C diazotiert man durch Zutropfen einer Lösung von 91,5 g Natriumnitrit in 330 ml Wasser innerhalb 1 Stunde. Man rührt das Gemisch noch 20 Minuten und danach gibt man hierzu 700 ml einer Fluorborsäurelösung zu (diese Lösung stellt man durch Lösen von 264 g Borsäure in 744 ml 40%iger Fluorwasserstoffsäure). Nach 30 Minuten Rühren saugt man das ausgeschiedene Fluoroborat ab, wäscht es mit wenig Fluorborsäure, dann mit Äthanol und Äther. Zur weiteren Verarbeitung trocknet man das Produkt vollkommen an der Luft und im Vakuum. Die thermische Zersetzung des Fluoro-borats führt man nach Aufteilen in zwei Portionen durch. Jede Portion erhitzt man im Kolben mit direkter Flamme, wobei die innere Temperatur während derZersetzung 130 bis 170°C beträgt. Man vereinigt die Destillate und verteilt sie zwischen 250 ml Wasser und 250 ml Äther. Die ätherische Phase wäscht man mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung, mit 3 N HCl und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat, dampft Äther ab und arbeitet den Rückstand durch Vakuumdestillation auf. Man erhält 184,2 g (70%) 2-Chlor-5-bromfluorbenzol mit Kp 130 bis 142°C/20 Torr.

von 50 ml Wasser und 50 ml Benzol saugt man alles ab. Von dem Filtrat trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ab. Durch Destillation erhält man 20,1 g 40 (75%) 2-(3-Fluor-4-chlorphenylthio)-benzylalkohol mit Kp 182 bis 186°C/0,9 Torr.

Zu einem Gemisch von 41,6 g des vorstehenden Alkohols und 16 g Pyridin tropft man während 30 Minuten bei 10 bis 20°C 25,4 g Thionylchlorid zu. Man rührt das Gemisch 2 Stun-45 den bei Zimmertemperatur, danach 1 Stunde bei 30 bis 40°C und nach Abkühlen zersetzt man es vorsichtig durch Zutropfen von 75 ml Wasser. Man extrahiert das Gemisch mit Benzol, wäscht den Extrakt mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser, trocknet ihn mit Calciumchlorid und dampft ihn ab. so Man erhält 40,2 g (90%) rohes 2-(3-Fluor-4-chlorphenylthio)--benzylchlorid, dessen Probe man zur Analyse destilliert; Kp 159 bis 160°C/1 Torr.

Zu einer Lösung von 49,1 g des vorstehenden Rohchlorids in 50 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 12,6 g Natrium-55 eyanid in 20 ml Wasser zu und kocht das Gemisch 13 Stunden unter Rückfluss. Nach Verdampfen von Äthanol verteilt man das Gemisch zwischen 100 ml Wasser und 250 ml Benzol, wäscht die abgetrennte benzolische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ab. Den kristallinischen Rückstand verso mischt man mit Äthanol und saugt ihn ab. Man erhält 38,2 g (81%) rohes 2-(3-Fluor-4-chlorphenylthio)-phenylacetonitril, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 80 bis 81°C schmilzt.

Ein Gemisch von 44,5 g des vorstehenden Nitrils in 150 ml 65 Äthanol und 40 g Kaliumhydroxid in 90 ml Wasser kocht man 4 Stunden unter Rückfluss. Nach Verdampfen von Äthanol verdünnt man den Rückstand mit 500 ml Wasser, wäscht die Lösung mit Benzol und filtriert sie mit Aktivkohle. Das Filtrat

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säuert man mit überschüssiger Salzsäure an. Am nächsten Tag saugt man die ausgeschiedene 2-(3-Fluor-4-chlorphenylthio)--phenylessigsäure, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft. Ausbeute 45,4 g (95%). Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt sie bei 118 bis 119°C.

Ein Gemisch von 155 g Polyphosphorsäure und 28,8 g der vorstehenden Säure erhitzt man 4 Stunden auf 115 bis 125°C. Nach Abkühlen zersetzt man es mit 500 g Eis und Wasser und extrahiert das ausgeschiedene Produkt mit warmem Benzol. Man wäscht den Extrakt mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser, trocknet ihn und dampft ihn ab. Das rohe 7-Fluor-8-chlordibenzo-[b,f]-thiepin-10(llH)-on kristallisiert man aus 500 ml Äthanol um. Ausbeute 22,5 g (83%), F. 126 bis 128°C.

In der Wärme vorbereitet man eine Lösung von 13,9 g des vorstehenden Ketons in 200 ml Äthanol, nach Abkühlen setzt man eine Lösung von 0,9 g Natriumborohydrid in 7 ml Wasser zu mit Zugabe von 0,1 ml einer 20%igen Natriumhydroxidlösung und kocht das Gemisch unter Rühren 3,5 Stunden unter Rückfluss. Unter vermindertem Druck dampft man Äthanol ab und den Rückstand verteilt man zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Benzol. Die benzolische Phase wäscht man mit einer 3%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ab. Man erhält 12,5 g (89%) rohes 7--Fluor-8-chlor-10-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, das nach Umkristallisieren aus Hexan bei 69 bis 71 °C schmilzt.

Zu einer Lösung von 5,62 g des vorstehenden Alkohols in 70 ml Benzol gibt man 5,0 g wasserfreies Calciumchlorid zu und sättigt die Suspension 2 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Nach Stehen über Nacht filtriert man die Suspension und dampft das Filtrat im Vakuum ab. Der Rückstand stellt das kristallinische 7-Fluor-8,10-dichlor-10,l 1-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin dar, das man in fast theoretischer Ausbeute erhält (5,8 g). Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man das analytisch reine Produkt mit F. 94 bis 96°C.

Beispiel 16

7-Fluor-8-chlor-10- [4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-10,11--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 4,5 g 7-Fluor-8,10-dichlor-10,ll-dihy-drodibenzo-[b,f]-thiepin (dessen Herstellung wurde bereits beschrieben), 4,1 g l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 5 ml Chloroform kocht man 7,5 Stunden unter Rückfluss. Danach verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Chloroform und wäscht die Lösung mit Wasser. Nach Verdampfen von Chloroform löst man den Rückstand in 200 ml Benzol und schüttelt die Lösung mit 60 ml 3 N HCl. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab, suspendiert es in der wässrigen Phase des Filtrats und alkalisiert die Suspension mit Ammoniumhydroxid. Die in Freiheit gesetzte Base extrahiert man mit Chloroform und isoliert sie in üblicher Weise. Ausbeute 4,8 g (81%), F. 150 bis 152°C (Aceton).

Beispiel 17

7-Fluor-8-chlor-10-[4-(2-kaprinoyloxyäthyl)-piperazino]--10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin

Zu einer Lösung von 3,93 g 7-Fluor-8-chlor-10-[4-(2--hydroxyäthyl)-piperazino]-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin (Herstellung siehe vorstehendes Beispiel) in 30 ml Chloroform gibt man 4,6 g Kaprinsäurechlorid zu und lässt das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach zersetzt man es mit 30 ml Wasser und verdünnt es mit Chloroform, wäscht die abgetrennte organische Phase mit eiskalter verdünnter Natriumhydroxidlösung und mit Wasser und dampft sie nach Trocknen mit Kaliumcarbonat ab. Den Rückstand

(7,2 g) chromatographiert man an einer Säule aus 150 g Aluminiumoxid, wobei man den gewünschten Ester mit Benzol eluiert. Ausbeute 4,67 g. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Aceton liefert die Base das entsprechende di(hydrogen-maleinat), das aus Aceton kristallisiert und bei 125 bis 127°C schmilzt.

Beispiel 18

7-Fluor-8-chlor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-10,11--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin-N4-oxid

Zu einer Lösung von 8,6 g 7-Fluor-8-chlor-10-[4-(2-hy-droxyäthyl)-piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin (Base, Herstellung siehe Beispiel 16) in 40 ml Äthanol gibt man 4,0 ml 25%iges Wasserstoffperoxid zu und kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Danach entfernt man den Wasserstoffperoxidüberschuss durch Erwärmen mit einer Platinfolie und dampft das Gemisch im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in Äthanol, filtriert die Lösung und dampft das Filtrat wiederum unter vermindertem Druck ab. Der kristallinische Rückstand (8,8 g, Ausbeute fast 100%) stellt die rohe N-Oxidbase dar, welche aus wässrigem Aceton als Monohydrat kristallisiert und in Reinform bei 186 bis 189°C schmilzt. Durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff in einem Äthanol-Äther-Gemisch liefert die Base das Dihydrochlorid, welches aus wässrigem Äthanol als Hemihydrat kristallisiert und bei 167 bis 170°C schmilzt.

Beispiel 19

7-Chlor-8-ßuor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 5,19 g 7,10-Dichlor-8-fluor-10,ll-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 4,0 ml 1-Methylpiperazin und 10 ml Chloroform kocht man 8 Stunden unter Rückfluss. Danach dampft man Chloroform unter vermindertem Druck ab, vermischt den Rückstand mit 100 ml Benzol und wäscht die Lösung gründlich mit Wasser. Die gewaschene benzolische Lösung schüttelt man dann mit 2 N HCl in Überschuss durch, saugt das ausgeschiedene feste Hydrochlorid ab, setzt es der wässrigen Phase des Filtrats zu und alkalisiert die Suspension mit Ammoniumhydroxid. Die in Freiheit gesetzte Base isoliert man durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man die ölartige Base (Ausbeute 4,52 g, 71%), welche langsam aus Cyclohexan oder Äthanol kristallisiert und in Reinform bei 137 bis 139°C schmilzt. Durch Neutralisieren dieser Base mit Maleinsäure in Äthanol und durch Zusatz von Äther zu dieser Lösung erhält man das kristallinische Maleinat, welches nach Umkristallisieren aus wenig Äthanol bei 171 bis 173°C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial dienende 7,10-Dichlor-8-fluor--10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin wurde bisher in der Literatur nicht beschrieben. Man kann es beispielsweise aus dem bekannten 2-Chlor-4-bromanilin [Chattaway, Orton, J. Chem. Soc. 79, 466, (1901); Ber. 33, 2398, (1900)] nachfolgend erhalten:

Zu einer Lösung von 35,3 g 2-Chlor-4-bromanilin in 30 ml Äthanol gibt man 110 ml Salzsäure zu, die erhaltene Hydro-chloridlösung kühlt man auf 0°C ab und bei einer Temperatur von 0 bis 7°C tropft man unter Rühren innerhalb 1,5 Stunden eine Lösung von 13,2 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser zu. Die Diazoniumsalzlösung rührt man noch 15 Minuten und danach gibt man hierzu 95 ml einer Fluorborsäurelösung (hergestellt durch Lösen von 44,6 g Borsäure in 127 ml 40%iger Fluorwasserstoffsäure) zu. Nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur saugt man das ausgeschiedene Fluoroborat ab, wäscht es mit einer kleinen Menge der Fluorborsäure und Äther und trocknet es an der Luft. Man erhält 36,3 g 2-Chlor-

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-4-fluorbenzendiazoniumfluoroboratmit F. 160 bis 162°C, welches sich bei 185°C zersetzt. Die Zersetzung führt man in einem Kolben, versehen mit einem wirksamen Rückflusskühler, durch, wobei man den Kolben mit direkter Flamme erhitzt. Nach beendeter Zersetzung wäscht man die ganze Apparatur mit Äther, in welchem man auch das Destillat löst, wäscht die Lösung mit einer 20%igen Natriumhydroxidlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und arbeitet sie durch Destillation auf. Man erhält 15,0 g 3-Chlor-4-fluorbrom-benzol mit Kp 93 bis 95°C/30 Torr.

22,1 g Magnesium überschichtet man mit 170 ml abs.

Äther, aktiviert es durch Zusatz von einem Jodkörnchen und innerhalb 1 Stunde tropft man hierzu unter Rühren eine Lösung von 173 g des vorstehenden Chlorfluorbrombenzols in 330 ml Äther zu. Man kocht das Gemisch noch 75 Minuten, wodurch die Herstellung des Gringnard-Reagens beendet wird. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur gibt man während 2 Stunden in kleinen Portionen 20,6 g Schwefelpulver unter Rühren bei 20 bis 25°C zu. Man lässt das Gemisch 48 Stunden stehen, dann zersetzt man es unter Rühren durch Zutropfen von 450 ml verdünnter Salzsäure (1 : 1), extrahiert die abgetrennte wässrige Schicht mit Benzol und vereinigt den Extrakt mit der ätherischen Lösung. Die vereinigten organischen Phasen schüttelt man mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung in Überschuss durch, in welche das Produkt vom saueren Charakter übergeht. Nach Abtrennen von Äther säuert man die alkalische Lösung wiederum mit Salzsäure an und isoliert das in Freiheit gesetzte Produkt durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 69,7 g (52%) 3-Chlor-4-fluorthiophenol mit Kp 100 bis 102°C/22 Torr.

Zu einer Lösung von 40 g Kaliumhydroxid in 425 ml Wasser gibt man bei 50°C 34,5 g des vorstehenden Thiophenols zu und rührt das Gemisch bis zur Bildung einer Lösung. Danach gibt man 55,0 g o-Jodphenylessigsäure und 2,0 g Kupferpulver zu und kocht das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss. Die noch warme Lösung filtriert man mit Zusatz von Aktivkohle, verdünnt das Filtrat mit Wasser und säuert es mit Salzsäure an. Die ausgeschiedene rohe ölartige Säure isoliert man durch Benzolextraktion und den nach Verdampfen von Benzol erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus wässrigem Äthanol um. Man erhält 45,2 g (72%) 2-(3-Chlor-4-fluorphenyIthio)--phenylessigsäure, welche in Reinform bei 85 bis 87°C schmilzt (Cyclohexan-Hexan).

Ein Gemisch von 230 g Polyphosphorsäure und 22,6 g der vorstehenden Säure erhitzt man unter Rühren 4 Stunden auf 130 bis 140°C. Nach Abkühlen zersetzt man das Gemisch mit 750 ml Eiswasser und extrahiert es mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser und nach Trocknen dampft man Benzol ab. Den festen Rückstand kristallisiert man aus 600 ml Äthanol um. Man erhält 19,0 g (90%) 7-ChIor-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-10-(1 lH)-on mit F. 125 bis 126°C.

Zu einer Lösung von 7,0 g des vorstehenden Ketons in einem Gemisch von 70 ml Äthanol und 25 ml Benzol tropft man eine Lösung von 0,42 g Natriumborohydrid in 4 ml Wasser mit Zusatz von 0,1 ml einer 15%igen Natriumhydroxid-lösung zu. Man kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss, danach verdünnt man es mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ihn ab. Den festen Rückstand kristallisiert man aus 30 ml Hexan. Man erhält 6,60 g (94%) 7-Chlor-8-fluor-10-hy-droxy-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin mit F. 86 bis 87°C.

Zu einer Lösung von 7,9 g des vorstehenden Produktes in 80 ml Benzol gibt man 8 g Calciumchlorid (wasserfrei, gepulvert) zu und sättigt die Suspension unter Rühren 2 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Nach Stehen über Nacht filtriert man das Gemisch und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ab, man erhält 8,22 g (97%) rohes kristallinisches 7,10-Dichlor-8-fluor-10,l l-dihydrodibenzo-[b,f]-thie-pin, das nach einmaliger Kristallisation aus Cyclohexan in Reinform vorliegt, F. 108 bis 110°C.

Beispiel 20

7-Chlor-8-fluor-I0- [4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-10,11--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 4,42 g 7,10-Dichlor-8-fluor-10,l 1-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin (siehe vorstehendes Beispiel), 4,1 g l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 5 ml Chloroform kocht man 7,5 Stunden unter Rückfluss. Danach dampft man Chloroform ab, den Rückstand löst man in 100 ml Benzol und wäscht die Lösung gründlich mit Wasser. Danach schüttelt man sie mit 3 N HCl in Überschuss durch, saugt das ausgeschiedene feste Hydrochlorid ab, zersetzt es durch Alkalisieren mit Ammoniumhydroxid und isoliert die in Freiheit gesetzte Base mit Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 5,28 g (91%) der rohen ölartigen Base, welche aus Cyclohexan als Solvat mit einem halben Molekül dieses Lösungsmittels kristallisiert und bei 87 bis 91°C schmilzt. Durch Neutralisieren der Base mit Maleinsäure in Äthanol und nach Zusatz von Äther erhält man das kristallinische Maleinat mit F. 167 bis 170°C.

Beispiel 21

7- Trifluormethyl-8-chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 2,89 g 7-Trifluormethyl-8,10-dichlor--10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 1,8 ml 1-Methylpiperazin und 2,5 ml Chloroform kocht man 7 Stunden unter Rückfluss. Unter vermindertem Druck dampft man Chloroform ab, löst den Rückstand in 30 ml Benzol, wäscht die Lösung mit Wasser und schüttelt die abgetrennte Benzolschicht mit 3 N HCl in Überschuss. Das ausgeschiedene kristallinische Hydrochlorid saugt man ab, vereinigt es mit der wässrigen Phase des Filtrats, setzt die Base durch Alkalisieren mit Ammoniumhydroxid in Freiheit und isoliert sie durch Benzolextraktion. Ausbeute 1,93 g (56%). Dieses Produkt ist die imTiteldesBeispiels genannte rohe Base. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol und nach Zusatz von Äther erhält man das kristallinische Maleinat, das aus Äthanol kristallisiert und bei 197 bis 200°C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial dienende 7-Trifluormethyl--8,10-dichlor-10,l l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Es ist beispielsweise auf nachstehendem Wege, der von dem bekannten 3-Trifluor-methyl-4-chlorthiophenol ausgeht, zugänglich (siehe französische Patentschrift Nr. 1 481 052; Chem. Abstr. 69,18840 h):

In einer Lösung von 117 g Kaliumhydroxid in 1220 ml Wasser löst man nach und nach bei 50°C 130 g 3-Trifluor-methyl-4-chlorthiophenol und 152 g o-Jodbenzoesäure, gibt 4,1 g Molekularkupfer zu und kocht das Gemisch unter Rühren 7,5 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert noch heiss und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht filtriert man die ausgeschiedene 2-(3-Trifluorme-thyl-4-chlorphenylthio)-benzoesäure ab, wäscht sie mit Wasser und reinigt sie durch Umkristallisieren aus Äthanol. Ausbeute 149 g (73%), F. 187 bis 189°C.

Unter Stickstoff gibt man zu einer Suspension von 81g der obigen Säure in 125 ml Tetrahydrofuran langsam 10,3 g Natriumborohydrid zu und bei 20°C tropft man während 0,5 Stunde 32 ml Bortrifluoridätherat in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei 20 bis 25°C und lässt es dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Nach

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Zersetzung durch Zutropfen von überschüssiger verdünnter Salzsäure schüttelt man das Gemisch mit 100 ml Benzol durch und filtriert es. Aus dem Filtrat trennt man die Benzolschicht ab, wäscht sie mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ab. Durch Destillieren des Rückstandes erhält man 66,1 g (85%) 2-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenylthio)-benzylalkohol mit Kp 160 bis 163°C/0,2 Torr.

Zu 86,5 g des obigen Alkohols gibt man 27 g Pyridin zu und unter äusserem Kühlen tropft man innerhalb 1 Stunde 44,5 g Thionylchlorid bei höchstens 25°C zu. Man rührt das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 1 Stunde bei 30 bis 40°C, nach Abkühlen zersetzt man es durch Zutropfen von 100 ml Wasser und extrahiert es mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser, trocknet ihn mit Calciumchlorid und dampft ihn ab. Der Rückstand stellt das rohe 2-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl-thio)-benzylchlorid dar (Ausbeute 82 g, d.h. 90%), dessen Probe ohne Zersetzung bei 165 bis 167°C/0,8 Torr destilliert.

Zu einer Lösung von 82,5 g des erhaltenen Chlorids in 90 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 18,0 g Natrium-cyanid in 30 ml Wasser und kocht das Gemisch 15 Stunden unter Rückfluss. Nach Verdampfen von Äthanol verdünnt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 44,8 g (56%) 2-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenylthio)-phenyl-acetonitril mit F. 69 bis 70°C (Äthanol).

Zu einer Lösung von 61,6 g des vorstehenden Nitrils in 170 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 47 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser zu und kocht das Gemisch 3,5 Stunden unter Rückfluss. Danach destilliert man unter vermindertem Druck Äthanol ab und löst den Rückstand in 700 ml Was-I ser. Die entstandene Flüssigkeit wäscht man mit Äther, fil-I triert sie mit Aktivkohle und säuert das Filtrat mit überschüssiger Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht saugt man die ausgeschiedene rohe 2-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenylthio)--phenylessigsäure ab und nach Trocknen an der Luft kristallisiert man sie aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch um. Ausbeute 58,1 g (89%), F. 128 bis 130°C.

Zu Polyphosphorsäure, hergestellt aus 45 ml 85%iger Phosphorsäure und 90 g Phosphorpentoxid, gibt man 13,0 g der obigen Säure und 200 ml o-Dichlorbenzol zu und erhitzt das Gemisch unter intensivem Rühren 16 Stunden in einem bei 200°C gehaltenen Bad. Nach Abkühlen zersetzt man es mit 2,5 Liter Wasser und extrahiert es mit Chloroform. Den Extrakt wäscht man mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung, trocknet ihn und dampft ihn ab. Die höher siedenden Anteile, d.h. o-Dichlorbenzol, entfernt man durch Vakuumdestillation. Den Rückstand löst man in 70 ml Cyclohexan, den unlöslichen Anteil filtriert man ab und durch Einengen des Filtrats und Stehen im Kühlschrank erhält man 5,17 g (42%) des gewünschten 7-Trifluormethyl-8-chlordibenzo-[b,f]-thiepin--10(1 lH)-ons mit F. 137 bis 139°C (Cyclohexan-Petroläther). Durch Verarbeitung der Mutterlauge lässt sich eine Ausbeute bis 50% erzielen.

Zu einer Lösung von 5,06 g des vorstehenden Ketons in 120 ml Äthanol und 25 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 0,24 g Natriumborohydrid in 2,5 ml Wasser mit Zusatz von einem Tropfen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung, zu. Man kocht das Gemisch unter Rühren 3,5 Stunden unter Rückfluss, danach destilliert man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und den Rückstand verteilt man durch Schütteln zwischen 120 ml Benzol und 60 ml Wasser. Die Benzolphase wäscht man mit einer 4%igen Natriumhydroxid-lösung und mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ab. Der kristallinische Rückstand (4,92 g, 97%)

stellt das 7-Trifluormethyl-8-chlor-10-hydroxy-10,11-dihydro-

dibenzo-[b,f]-thiepin dar, das man durch Umkristallisieren aus Hexan reinigt. Ausbeute 4,46 g (88%), F. 123 bis 124°C.

Ein Gemisch von 3,3 g des vorstehenden Alkohols und 1,2 ml Thionylchlorid lässt man bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehen und erhitzt es dann unter Rückfluss in siedendem Wasserbad 1 Stunde lang. Nach Abkühlen löst man das Reaktionsgemisch in Chloroform, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie mit Calciumchlorid und dampft sie ab. Man erhält das kristallinische 7-Trifluormethyl-8,10-dichlor-10,11--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 100 bis 102°C schmilzt.

Beispiel 22

8-Chlor-7-methoxy-I0-(4-methylpiperazino)-10,11--dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 18,6 g 8,10-Dichlor-7-methoxy-10,l 1--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 50 ml Chloroform und 24 ml

1-Methylpiperazin erwärmt man mässig bis zur Bildung einer klaren Lösung und diese lässt man bei Zimmertemperatur 75 Stunden stehen. Dann kocht man sie 8 Stunden unter Rückfluss und dampft Chloroform unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Benzol. Den Extrakt wäscht man gründlich mit Wasser und schüttelt ihn danach mit 3 N HCl in Überschuss. Das ausgeschiedene Hydrochlorid des Produktes saugt man ab und wäscht es mit Benzol und setzt es dann der saueren wässrigen Schicht des Filtrats zu und macht die Suspension mit Ammo-niumhydroxid alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base isoliert man durch Benzolextraktion, den Extrakt trocknet man mit Kaliumcarbonat und dampft ihn unter vermindertem Druck ab. Man erhält rohe ölartige Base (19,1 g, d.h. 85%), welche nach Auflösen in wenig Äthanol kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die Reinform bei 121 bis 124°C. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol erhält man das kristallinische Maleinat, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 172°C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial dienende 8,10-Dichlor-7-meth-oxy-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Man kann es beispielsweise durch nachfolgende Synthese aus dem bekannten 5-Brom-2-chlor-anisol [W. S. Saari u. Mitarb., J. Med. Chem. 10, 1008, (1967)] herstellen:

Eine Lösung von 88,6 g 5-Brom-2-chloranisol in 160 ml Tetrahydrofuran tropft man innerhalb 1,5 Stunden zu 10,7 g Magnesium zu, das man mit weiteren 80 ml Tetrahydrofuran überschichtet.Man kocht dasGemisch noch l,5Stunden unter Rückfluss, wodurch man die Herstellung das Gringnard-Reagens beendet. Hierzu gibt man unter Rühren bei 22 bis 25 °C in kleinen Portionen 10,5 g Schwefelblume zu und rührt das Gemisch noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Am nächsten Tag kocht man es 1 Stunde unter Rückfluss und nach Abkühlen zersetzt man es durch Eingiessen in ein Gemisch von 600 g Eis und 120 ml konz. Salzsäure. Das Produkt isoliert man durch Benzolextraktion. Aus diesem Lösungsmittel überführt man es in die wässrige Phase durch Extraktion mit einer überschüssigen 10%igen Natriumhydroxidlösung, aus der abgetrennten alkalischen Lösung setzt man es durch Ansäuern mit Salzsäure in Freiheit und isoliert es wiederum durch Benzolextraktion. Den Extrakt trocknet man mit Natriumsulfat und verarbeitet ihn durch Destillation. Man erhält 40,5 g 4-Chlor-3-methoxythiophenol (58%) mitKp 149 bis 153°C/ 27 Torr.

In einer Lösung von 18,8 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser löst man bei 50°C 19,3 g des obigen Thiols, gibt 26,5 g

2-Jodbenzoesäure zu [W. Wächter, Ber. 26, 1744, (1893)] und 1 g Kupferpulver (frisch reduziert) und kocht das Gemisch unter Rühren 8,5 Stunden unter Rückfluss. Man saugt noch s

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heiss ab, wäscht das Filter mit heissem Wasser und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Nach vollständigem Abkühlen saugt man die ausgeschiedene rohe 2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl-thio)-benzoesäure ab, wäscht sie mit Wasser und kristallisiert sie aus 1,5 Liter siedenden Äthanols um. Durch Absaugen und Einengen der Mutterlauge erhält man insgesamt 24,2 g (75%) des praktisch reinen Produktes mit F. 240 bis 242°C. Das analytisch reine Produkt schmilzt bei 245 bis 247°C.

Zu einer Suspension von 16,6 g der vorstehenden Säure in 120 ml Benzol tropft man unter Rühren innerhalb 30 Minuten 48 ml einer 50%igen benzolischen Natriumdihydro-bis-2--methoxyäthoxy/aluminatlösung zu. Man rührt das Gemisch noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und zersetzt es dann durch Zutropfen von 80 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung unter äusserem Kühlen mit Eis und Wasser. Das Produkt isoliert man durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes und Kristallisation des rohen Rückstandes aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch erhält man 12,5 g (78%) 2-(4-Chlor-3-methoxyphenylthio)-benzylalkohol, welcher in Reinform bei 78° bis 80°C schmilzt.

Zu dem gerührten Gemisch von 11,2 g des vorstehenden Alkohols und 4,0 g Pyridin tropft man bei 10 bis 20°C langsam 6,5 g Thionylchlorid zu. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und nach Stehen über Nacht noch 1 Stunde bei 30 bis 40°C. Nach Abkühlen zersetzt man es durch Zutropfen von 20 ml Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Durch Aufarbeitung des Extraktes und durch Kristallisation des rohen Rückstandes aus einem kleinen Volumen Hexan erhält man 10,2 g (85%) 2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl-thio)-benzylchlorid, das in Reinform bei 57 bis 59°C schmilzt.

Zu einer Lösung von 10,2 g des vorstehenden Chlorids in 12 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 2,5 g Natriumcyanid in 5 ml Wasser zu und kocht das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluss. Unter vermindertem Druck dampft man Äthanol ab, den Rückstand verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Durch Aufarbeitung des Extraktes und Kristallisation des rohen Rückstandes aus 15 ml Äthanol erhält man 8,83 g (90%) 2-(4-Chlor-3-methoxyphenylthio)-phenylaceto-nitril, das in Reinform bei 78 bis 80°C schmilzt.

Zu einer Lösung von 8,8 g dieses Nitrils in 30 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 8,25 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser zu und kocht das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Unter vermindertem Druck dampft man Äthanol ab, den Rückstand verdünnt man mit Wasser, wäscht die Lösung mit Äther und nach Abkühlen säuert man sie mit Salzsäure an. Das Rohprodukt saugt man ab und kristallisiert es aus einem Gemisch von 10 ml Benzol und 25 ml Petroläther. Man erhält 8,5 g (90%) 2-(4-Chlor-3-methoxyphenylthio)-phenylessig-säure, welche in Reinform bei 103 bis 105°C schmilzt.

Zu 55 g Polyphosphorsäure gibt man eine Lösung von 6,6 g der obigen Säure in 25 ml Toluol zu und kocht das Gemisch unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss (Badtemperatur 150°C). Nach Abkühlen zersetzt man das Gemisch mit 250 g Eis-Wasser-Gemisch und extrahiert das Produkt mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung, trocknet ihn und dampft ihn ab. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 30 ml Benzol erhält man 5,1 g (83%) reines 8-Chlor-7-methoxydibenzo-[b,f]-thiepin--10(1 lH)-on mit F. 171 bis 173°C.

Zu einer Lösung von 6,2 g des vorstehenden Ketons in 40 ml eines Gemisches von 40 ml Benzol und 100 ml Äthanol tropft man langsam eine Lösung von 0,5 g Natriumborohydrid in 3,5 ml Wasser mit Zusatz von 0,1 ml einer 15%igen Natriumhydroxidlösung zu. Man kocht dann das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss, dampft die flüssigen Anteile unter vermindertem Druck ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Durch Aufarbeitung des Extraktes und Umkristallisieren des rohen Rückstandes aus 25 ml Äthanol erhält man 5,2 g (83%) 8-Chlor-10-hydroxy-7-methoxy--10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin mit F. 130 bis 132°C.

Zu einer Lösung von 3,0 g diesen Alkohols in 50 ml Benzol gibt man 3,0 g Calciumchlorid (wasserfrei, gepulvert) zu und sättigt die Suspension 1,5 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Nach Stehen über Nacht filtriert man das Gemisch und dampft das Filtrat im Vakuum ab. Den Rückstand kristallisiert man aus 35 ml Cyclohexan, wodurch man 2,25 g (72%) des gewünschten 8,10-Dichlor-7-methoxy-10,l 1-dihy-drodibenzo-[b,f]-thiepins mit F. 130 bis 132°C erhält. Im Gemisch mit der Ausgangsverbindung schmilzt es mit deutlicher Depression. Die Identität des Produktes ist durch Analyse und NMR-Spektrum sichergestellt.

Beispiel 23

8-Chlor-3,7-difluor-10-(4-methylpiperazino)-10,11--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 7,5 g 8,10-Dichlor-3,7-difluor-10,l 1-di-hydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 15 ml 1-Methylpiperazin und 15 ml Chloroform erwärmt man bis zur Bildung einer homogenen Lösung, lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und kocht es danach 8 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen dampft man Chloroform im Vakuum ab, den Rückstand verdünnt man mit 200 ml Benzol und wäscht die Lösung gründlich mit Wasser. Danach schüttelt man die benzolische Lösung mit 10%iger Salzsäure (in Überschuss) durch. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab, setzt es der wässrigen Schicht des Filtrats zu und durch Alkalisieren mit Ammoniumhydroxid setzt man die Base in Freiheit, die man mit Benzolextraktion isoliert. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 7,6 g der erwünschten öl-artigen Base, die aus wässrigem Äthanol kristallisiert und in Reinform bei 82 bis 84°C schmilzt. Durch Neutralisieren mit Methansulfonsäure in einem Äthanol-Äther-Gemisch erhält man das kristallinische Dimethansulfonat, welches aus einem Gemisch von 95%igem Äthanol mit Äther als Monohydrat kristallisiert und in Reinform bei 150 bis 152°C schmilzt. Das wasserfreie Dimethansulfonat schmilzt bei 238 bis 240°C unter Zersetzung.

Das als Ausgangsmaterial dienende 8,10-Dichlor-3,7-di-fluor-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Es lässt sich beispielsweise auf nachfolgendem Wege unter Verwendung von 2--Brom-4-fluortoluol [M. J. S. Dewar, P. J. Grisdale, J. Org. Chem. 28,1759, (1963)] als eines bekannten Ausgangsstoffes herstellen:

Ein Gemisch von 37,4 g 2-Brom-4-fluortoluol, 39 g N-Bromsuccinimid, 120 ml Tetrachlormethan und 0,25 g Benzoylperoxid kocht man 5 Stunden unter Rückfluss. Nach Stehen über Nacht saugt man das ausgeschiedene Succinimid ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand (52 g, theoretische Ausbeute) stellt das rohe 2--Brom-4-fluorbenzylbromid dar, das man zur weiteren Verarbeitung ohne Reinigung verwenden kann. Zwecks Charakterisierung kann man eine Probe destillieren und den reinen Stoff mit Kp 127°C/20 Torr erhalten.

Zu einer Lösung von 27,4 g des vorstehenden Bromids in 40 ml Dimethylformamid gibt man unter äusserem Kühlen mit kaltem Wasser 7,5 g Natriumcyanid zu und rührt das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach Stehen über Nacht verdünnt man das Reaktionsgemisch mit überschüssigem Wasser, das ausgeschiedene Produkt saugt man nach einigen Stunden Stehen ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Es liegt das rohe 2-Brom-4-fluorphenylacetonitril in einer Ausbeute von 21g (96%) vor. Diese Verbindung kristallisiert aus Cyclohexan und in Reinform schmilzt sie bei 71 bis 73 °C.

Zu einer Lösung von 70 g des vorstehenden Nitrils in

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400 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 94,6 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser zu und kocht das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluss. Danach dampft man Äthanol unter vermindertem Druck ab und den Rückstand verdünnt man mit einer grösseren Menge Wasser. Durch Filtrieren entfernt man eine kleine Menge des ausgeschiedenen festen Stoffes und säuert das Filtrat an. Nach Stehen über Nacht saugt man die ausgeschiedene 2-Brom-4-fluorphenylessigsäure ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Ausbeute 72,4 g (94%), F. 113 bis 116°C. Der Stoff kristallisiert aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch und schmilzt in Reinform bei 116 bis 118°C.

In 180 ml Äthanol löst man 8,6 g Natrium und dann nach und nach 32,6 g 4-Chlor-3-fluorthiophenol (Herstellung siehe Beispiel 15) und 40 g der vorstehenden Säure. Die erhaltene Lösung der Natriumsalze beider Ausgangsstoffe dampft man unter vermindertem Druck ab, wobei man die Äthanolreste durch Erhitzen in einem Bad auf 150°C beseitigt. Dem Rückstand setzt man 240 ml Dimethylformamid, 6 g Kupferpulver und 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren 11 Stunden auf 150°C. Danach filtriert man das Gemisch, dampft das Filtrat im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und wäscht die trübe Lösung mit Benzol zwecks Entfernung von hydrophoben Anteilen. Durch Ansäuern der alkalischen Lösung mit Salzsäure setzt man die ölartige 2-(4-Chlor-3-fluorphenylthio)-4-fluorphenyl-extraktion isoliert. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man die ölaritge 2-(4-Chlor-3-fluorphenylthio)-4-fhiorphenyl-essigsäure, Ausbeute 33,0 g, welche in diesem Zustand zur weiteren Verarbeitung geeignet ist.

Zu einer Lösung von 33 g der vorstehenden ölartigen Säure in 300 ml Toluol gibt man Polyphosphorsäure zu, hergestellt aus 90 g Phosphorpentoxid und 45 ml 85%iger Phosphorsäure, und kocht das Gemisch unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen zersetzt man es mit Eis und Wasser, trennt die Toluolphase ab, wäscht sie mit einer 5%-igen Natriumhydroxidlösung, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und dampft sie ab. Man erhält 34 g rohes, halbkristallisiertes 8-Chlor-3,7-difluordibenzo-[b,f]-thiepin-10( 1 lH)-on, das aus einem Äthanol-Benzol-Gemisch kristallisiert und in Reinform bei 131 bis 133°C schmilzt.

Zu einer Lösung von 7,9 g des vorstehenden Ketons in 100 ml Dioxan tropft man unter Rühren eine Lösung von 1,0 g Natriumborohydrid in 3 ml Wasser zu, mit Zusatz von 2 Tropfen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung. Man kocht das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss, dampft Dioxan im Vakuum ab, den Rückstand vermischt man mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Durch Abdampfen des Extraktes und durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Äther-Cyclohexan-Gemisch erhält man 6,0 g reines 8-Chlor-3,7-di-fluor-10-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin mitF. 84 bis 86°C.

Zu einer Lösung von 7,6 g des vorstehenden Alkohols in 100 ml Methylenchlorid gibt man 5 g Calciumchlorid (wasserfrei, gepulvert) zu und sättigt die Suspension 2 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Nach Stehen über Nacht filtriert man das Gemisch und dampft das Filtrat ab. Man erhält 7,5 g 8,10-Dichlor-3,7-difluor-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]--thiepin, das aus Cyclohexan kristallisiert und in Reinform bei 118,5 bis 119,5°C schmilzt.

Beispiel 24

8-Chlor-3-fluor-7-methoxy-10- (4-methylpiperazino)-10,l 1--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 5,7 g 8,10-Dichlor-3-fluor-7-methoxy--10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 15 ml Chloroform und 15 ml 1-Methylpiperazin erwärmt man bis zur Bildung einer • Lösung, lässt es 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und kocht es danach 6 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen dampft man Chloroform im Vakuum ab, vermischt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Den Extrakt wäscht man gründlich mit Wasser und schüttelt ihn mit überschüssiger 10%iger Salzsäure durch. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab, setzt es der wässrigen Schicht des Filtrats zu, alkalisiert die Suspension mit Ammoniumhydroxid und isoliert die Base durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 6,5 g rohe ölartige Base, welche aus einem Cyclohexan-Petroläther-Gemisch als Solvat mit einem Drittel des Cyclohexanmoleküls kristallisiert, F. 135 bis 136°C. Durch Neutralisieren der Base mit Maleinsäure in einem Äthanol-Äther-Gemisch erhält man das kristallinische Dimaleinat, welches aus dem genannten Lösungsmittelgemisch kristallisiert und in Reinform bei 167 bis 169°C schmilzt. ,

Das als Ausgangsmaterial dienende 8,10-Dichlor-3-fluor--7-methoxy-10,l l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin stellt einen neuen, in der Literatur noch nicht beschriebenen Stoff dar, den man aus dem ebenfalls neuen 8-Chlor-3-fluor-7-methoxy-dibenzo-[b,f]-thiepin-10(llH)-on, dessen Synthese im weiteren beschrieben ist, herstellen kann:

Ein Gemisch von 36,2 g 4-Chlor-3-methoxythiophenol (siehe Beispiel 22), 39,6 g 2-Brom-4-fluorphenylessigsäure (siehe Beispiel 23), 20 g Kaliumhydroxid und 250 ml Dimethylformamid erwärmt man unter Rühren auf 100°C bis zur Bildung einer homogenen Lösung. Danach dampft man unter normalem Druck überwiegend Dimethylformamid ab, wobei das bei der Neutralisation entstandene Wasser entfernt wird. Dem Rückstand setzt man 250 ml Dimethylformamid, 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 6 g Kupferpulver zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren 14 Stunden in einem bei 170°C gehaltenen Bad. Danach dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in Wasser, filtriert die Lösung und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Die ausgeschiedene ölartige Säure isoliert man durch Extraktion mit einem grösseren Volumen warmen Benzols. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 40 g rohe 2-(4-Chlor-3-meth-oxyphenylthio)-4-fluorphenylessigsäure, welche aus wässrigem Äthanol oder Cyclohexan kristallisiert und in Reinform bei 118 bis 119°C schmilzt.

Zu Polyphosphorsäure, hergestellt aus 25 ml 85%iger Phosphorsäure und 50 g Phosphorpentoxid, gibt man eine Lösung von*13,8 g der vorstehenden Säure in 200 ml Toluol zu und kocht das Gemisch unter Rühren 14 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen zersetzt man es mit Eis und Wasser, fügt weitere 200 ml warmen Toluols zwecks Auflösung eines Teils des ausgeschiedenen Produktes hinzu, trennt die Toluolschicht ab, wäscht sie mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser und dampft sie nach Trocknen ab. Man erhält 11,4 g (88%) 8-Chlor-3-fluor-7-methoxydibenzo-[b,f]-thiepin--10(1 lH)-on, das aus einem Benzol-Äthanol-Gemisch kristallisiert und bei 195 bis 197°C schmilzt.

Zu einer Lösung von 5,6 g des genannten Ketons in 60 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 0,70 g Natriumborohydrid in 2 ml Wasser mit Zusatz von 1 Tropfen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung zu. Man rührt das Gemisch 6 Stunden bei Zimmertemperatur, lässt es über Nacht stehen, dampft danach Dioxan ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 5,45 g 8-Chlor-3-fluor-10-hydroxy-7-methoxy-10,11--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, das aus Benzol kristallisiert und bei 143 bis 145°C schmilzt.

Eine Lösung von 5,6 g des obigen Alkohols in 130 ml Methylenchlorid kühlt man auf 0°C ab und sättigt sie unter Rühren 1 Stunde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Man rührt noch 6 Stunden bei 0°C und saugt dann das ausgeschiedene kristallinische Produkt ab. Einen weiteren Anteil des Produk-

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tes erhält man durch Abdampfen der Mutterlauge. Man erhält insgesamt 5,45 g 8,10-Dichlor-3-fluor-7-methoxy-10,ll-dihy-drodibenzo-[b,f]-thiepin, das bei 162 bis 163°C schmilzt.

Beispiel 25

8-Chlor-3,7-dimethoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll--dihydrodibenzo-b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 23 g 8,10-Dichlor-3,7-dimethoxy-10,l 1--dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 50 ml Chloroform und 50 ml 1-Methylpiperazin erwärmt man bis zur Bildung einer homogenen Lösung, danach lässt man es 48 Stunden stehen, kocht es 16 Stunden unter Rückfluss, nach Abkühlen verdünnt man es mit 300 ml Benzol und wäscht es gründlich mit Wasser. Die abgetrennte Benzolschicht schüttelt man mit überschüssiger 10%iger Salzsäure, das ausgeschiedene und abgesaugte Hydrochlorid vereinigt man mit der wässrigen Phase des Filtrats, die Suspension alkalisiert man mit Ammoniumhydroxid und isoliert das Produkt durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 21,8 g Rohbase, welche aus Äthanol kristallisiert und in Reinform bei 149 bis 150°C schmilzt. Durch Neutralisieren der Base mit Maleinsäure in einem Äthanol-Äther-Gemisch erhält man das kristallinische Di-maleinat mit F. 95 bis 100°C und nach Erstarren wieder bei 120 bis 122°C (Äthanol-Äther).

Das als Ausgangsmaterial dienende 8,lO-Dichlor-3,7-di-methoxy-10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Es ist aus dem ebenfalls neuen Chlor-3,7-dimethoxydibenzo-[b,f]-thiepin-10(1 lH)-on zugänglich. Dieses Keton kann man aus 4-Chlor-3-methoxy-thiophenol (siehe Beispiel 22) und aus 2-Jod-4-methoxyben-zoesäure [K. Sindelâï u. Mitarb., Collection Czech. Chem. Commun. 39, 3548, (1974)] herstellen:

Zu einer Lösung von 56 g Kaliumhydroxid in 500 ml Wasser gibt man unter Rühren 65,5 g 4-Chlor-3-methoxythiophe-nol, dann 96,4 g 2-Jod-4-methoxybenzoesäure und schliesslich 5,0 g Kupfer zu und kocht das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss. Nach Heissfiltration saugt man die ausgeschiedene rohe 2-(4-Chlor-3-methoxyphenylthio)-4-methoxybenzoesäure ab und kristallisiert sie aus einem Äthanol-Benzol-Gemisch um. Man erhält 94,2 g Reinprodukt mit F. 215 bis 216°C.

Zu einer Suspension von 94,2 g der vorstehenden Säure in 600 ml Benzol tropft man während 1 Stunde unter Rühren bei 30 bis 40°C (unter mässigem Kühlen) 213 ml einer 55%igen benzolischen Lösung von Natriumdihydridobis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat zu. Man rührt das Gemisch 6 Stunden bei Zimmertemperatur, nach Stehen über Nacht zersetzt man es durch Zutropfen von 400 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung, trennt die Benzolschicht ab, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ab. In fast theoretischer Ausbeute (etwa 90 g) erhält man 2-(4-Chlor-3-methoxyphenylthio)-4-meth-oxybenzylalkohol, dessen Probe bei 215°C/1,5 Torr siedet.

Zu einer Lösung von 91g diesen Alkohols und 30 ml Pyridin in 30 ml Chloroform tropft man unter Rühren während 1 Stunde bei 10 bis 20°C 40,5 g Thionylchlorid zu. Man rührt das Gemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, lässt es 48 Stunden stehen, erwärmt es 2 Stunden auf 40°C und zersetzt es mit Wasser. Das Produkt isoliert man durch Benzoextrak-tion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man 86 g rohes ölartiges 2-(4-Chlor-3-methoxyphenylthio)-4-methoxybenzyl-chlorid, das man weiter ohne Reinigung verarbeitet.

Zu einer Lösung von 86 g des rohen Chlorids in 200 ml

Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 25 g Natriumcyanid in 200 ml Dimethylformamid zu, erwärmt das Gemisch auf 90°C und rührt es 4 Stunden bei dieser Temperatur. Nach Stehen über Nacht filtriert man das ausgeschiedene Natriumchlorid ab, dampft das Filtrat im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Durch Aufarbeitung des Extraktes durch Destillation erhält man 58,5 g 2-(4-Chlor-3-methoxyphenylthio)-4-methoxyphenylacetonitril mit Kp 230°C/0,8 Torr.

Zu einer Lösung von 58,5 g des vorstehenden Nitrils in 200 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 50 g Kaliumhy-droxid in 60 ml Wasser und kocht das Gemisch unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluss. Nach Abdampfen von Äthanol verdünnt man den Rückstand mit Wasser, wäscht die Lösung mit Benzol und säuert die wässrige Schicht mit Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht saugt man die ausgeschiedene rohe 2-(4-Chlor-3-methoxyphenylthio)-4-methoxyphenylessigsäure ab, wäscht sie mit Wasser und kristallisiert sie nach Trocknen aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch um. Man erhält 62 g Produkt mit einem unscharfen Schmelzpunkt von 52 bis'65°C. Weitere Kristallisation aus einem Benzol-Cyclohexan-Ge-misch führt zu einem kristallinischen Solvat mit einer Hälfte des Cyclohexanmoleküls, das zunächst bei 50 bis 65 °C schmilzt, wobei es offensichtlich das Kristall-Lösungsmittel verliert und dann wieder bei 114 bis 116°C schmilzt.

Aus 90 ml 85%iger Phosphorsäure und 180 g Phosphorpentoxid stellt man Polyphosphorsäure zu; hierzu gibt man eine Lösung von 60,8 g der vorstehenden Säure in 600 ml Toluol und kocht das Gemisch unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen trennt man die Toluolschicht durch Dekantieren ab, den Rückstand extrahiert man 5 Stunden mit weiteren 400 ml siedenden Toluols und vereinigt die Toluol-extrakte. Man wäscht sie rasch mit einèr warmen 10%igen Natriumhydroxidlösung und mit warmem Wasser, trocknet sie kurz mit Magnesiumsulfat und dampft sie ab. Den kristallinischen Rückstand (46,5 g) kristallisiert man aus einem Benzol-Äthanol-Gemisch. Man erhält 40,8 g 8-Chlor-3,7-dimeth-oxydibenzo-[b,f]-thiepin-10( 1 lH)-on, welches beim Erhitzen auf 177 bis 178 °C die Kristallform ändert und bei 186,5 bis 187,5°C schmilzt.

Zu einer Lösung von 22,5 g des genannten Ketons in 200 ml Dioxan tropft man in der Wärme und unter Rühren eine Lösung von 3,5 g Natriumborohydrid in 10 ml Wasser zu, mit Zusatz von 2 Tropfen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung. Man rührt das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und lässt es über Nacht stehen. Dann dampft man Dioxan im Vakuum ab, den Rückstand vermischt man mit Wasser und isoliert das Produkt durch Benzolextraktion. Durch Aufarbeitung des Extraktes erhält man in fast theoretischer Ausbeute (22,3 g) rohes 8-Chlor-10-hydroxy-3,7-dimethoxy--10,1 l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, das aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch kristallisiert und in Reinform bei 105 bis 107°C schmilzt.

In eine Lösung von 22,5 g des vorstehenden Alkohols in 500 ml Methylenchlorid leitet man unter Rühren 3 Stunden lang wasserfreies Chlorwasserstoff bei 0°C ein. Nach Zugabe von 5 g wasserfreiem Calciumchlorid rührt man das Gemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden, filtriert es und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ab. Man erhält 23,4 g rohes 8,10-Dichlor-3,7-dimethoxy-10,l l-dihydrodibenzo-[b,f]-thie-pin, das aus Methylenchlorid kristallisiert und in Reinform bei 151 bis 153°C schmilzt.

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Claims (7)

1. 618 698

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen psychotrop und antimikrobiell wirksamen polysubstituierten 10-Piperazino-dibenzo-[b,f]-thiepinderivaten der allgemeinen Formel I

   (I)

   wx

   CO)

   m 20

   worin die Substituenten R2, R3, R7 und R8 gleich oder verschieden, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Tri-fluormethyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe bedeuten, wobei R2 und R3 oder R7 und Rs oder mindestens drei von den Sub- 25 stituenten R2, R3, R7, Rs vom Wasserstoffatom unterschiedlich sind, der Substituent R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Acyl-oxyalkylrest mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen in dem Acyl und mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkyl, oder eine 30

   Äthoxycarbonylgruppe bedeuten und m und n Null sind und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloride der allgemeinen Formel II

   (II)

   40

   worin R2, R3, R7, R8 dasselbe wie in der Formel I bedeuten, mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel III
2. 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I, worin mindestens einer der Substituenten R2, R3, R7 und R8 eine Methoxygruppe bedeutet und die übrigen allgemeinen Substituenten die obige Bedeutung haben, demethyliert, vorzugsweise durch Einwirkung von Bor-tribromid in Chloroform, bei Temperaturen von 15 bis 25°C.
3. 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I, worin R eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die übrigen allgemeinen Substituenten die obige Bedeutung haben, durch Einwirkung von gesättigten Fettsäuren mit einer geraden Kette mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen oder von deren reaktionsfähigen Derivaten, vorzugsweise Chloriden, ver-estert.
4. 7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I, worin R eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, und die übrigen allgemeinen Substituenten die obige Bedeutung haben, zum Produkt der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoff bedeutet, alkalisch hydrolysiert.
5. 8. Verfahren zur Herstellung von neuen psychotrop und antimikrobiell wirksamen Verbindungen der Formel I, in welcher R, R2, R3, R7 und R8 und m die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und n = 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, in welcher m und n Null sind, herstellt und diese Verbindung in Form einer wässerigen Lösung eines gut löslichen Salzes mit Wasserstoffperoxid bei Temperaturen von 15 bis 25 °C oxidiert.
6. 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihres Methansul-fonates verwendet.
7. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen, psychotrop und antimikrobiell wirksamen Verbindungen der Formel I, in welcher R, R2, R3, R7, Rs und n dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 1 aufweisen und m = 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher m und n Null sind, und sie in Form der freien Base mit Wasserstoffperoxid in einer alkoholischen Lösung oxidiert.

   „ta w

   (III)