CH618708A5 - Process for the preparation of beta-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-2,3-di-O-nitroribofuranuronic acid ethylamide. - Google Patents
Process for the preparation of beta-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-2,3-di-O-nitroribofuranuronic acid ethylamide. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wertvollen neuen Salpetersäureesters eines ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxyribofuranuronsäurederi-vats.
Es ist bekannt, dass ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureester (deutsche Offenlegungsschrift 22 44 215), ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofu-ranuronsäureamide (deutsche Offenlegungsschrift 20 34 785) und am Riboserest nitrierte ß-D -1 - (6-Amino-9H-purin-9-yl) -1-deoxy-ribofuranosederivate (deutsche Offenlegungsschrift 21 05 560) eine interessante Herzwirksamk.eit aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9 yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofuranuronsäureethylamid der Formel I
c2h5nh-c=0
dadurch gekennzeichnet, dass man ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureethylamid mit einem —N02-Grappen übertragenden Reagens umsetzt.
Diese Umsetzung mit dem — N02-Gruppen übertragenden s Reagens erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man Salpetersäure, vorzugsweise ein Gemisch von Salpetersäure und Acetanhydrid, verwenden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Verwendimg eines Gemisches von Salpetersäure und Acetanhydrid zweck-io massig bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise zwischen —70 °C und Raumtemperatur, durchgeführt. Im allgemeinen wird das Purinnucleosid einfach in gekühlte rauchende Salpetersäure eingerührt und das Gemisch bis zur Beendigung der Reaktion bei tiefer Temperatur belassen. Unter diesen is milden Bedingungen wird die gegenüber saurer Hydrolyse empfindliche Glycosidbindung weitestgehend geschont. Zum Schutz der Aminogruppe des Adenosinrests empfiehlt es sich, der Salpetersäure - vor der Zugabe des Nucleosids - einen Nitritfänger, wie z.B. Harnstoff, zuzusetzen, um den Andeno-20 sinrest vor Desaminierung durch salpetrige Säure zu schützen. Die Reaktion, die rasch zur Bildung von 2'- bzw. 3'-Mononi-tratestern und 2',3/-Dinitratestern fortschreitet, ist in dem angegebenen Temperaturbereich innerhalb einiger Stunden abgeschlossen.
25 Zur Aufbereitung wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Gemisch der Nitratester wird der wässrigen Phase durch Extraktion, z.B. mittels Essigester, entzogen, anschliessend wird fraktioniert, kristallisiert und/oder säulenchromatogra-30 phisch aufgetrennt.
Das als Ausgangsverbindung in Frage kommende ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureethylamid kann z. B. durch Umsetzung von ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureester (siehe deutsche Offen-35 legungsschrift 23 17 770) oder von ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäurehalogeniden (siehe deutsche Offenlegungsschrift 22 13 180) mit Ethylamin hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ß-D-l-(6-40 Amino-9H-purin-9-yI)-l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofiiranuron-säureethylamid zeichnet sich durch eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirksamkeit und vor allem durch eine überraschend starke coronardilatierende Wirkung aus. Insbesondere überrascht ihre ungewöhnlich lang anhaltende Wirkung. Es ist von besonderer Bedeutung, dass diese Wirkung auch bei oraler Verabreichung erzielt wird.
Weiterhin zeichnet sich ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofuranuronsäureethylamid durch eine glukagonartige Wirkung aus: z.B. beobachtet man einen Anstieg des Glukosespiegels im arteriellen Blut (Hexokinase-methode, beschrieben in H. U. Bergmeyer, Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Weinheim 1974) und einen länger andauernden Abfall der frien Fettsäuren im Plasma (Titrimetrische Bestimmung nach V. P. Dole, J. Clinic. Invest. 35,150 [1956]).
ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitrori-bofuranuronsäureethylamid, gewünschtenfalls zusammen mit anderen Wirkstoffen, kann daher z.B. zur Behandlung der Angina pectoris, postinfarktiösen Zuständen, zur Behandlung von Herzinsuffizienz, idiopathischer Hypoglykämie und Hyperinsulinismus in parenteraler und oraler Form verabreicht werden.
Vorausuntersuchungen hatten ergeben, dass von den bekannten Adenosinderivaten die stark wirksame Verbindung 65 A (siehe Tabelle 1) eine besonders lange coronardilatierende Wirkungsdauer aufweist. Deshalb wurde die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung bezüglich ihrer coronardilatierenden Wirkimg mit dieser Verbindung verglichen. Die Vergleichsun45
- 50
55
60
tersuchungen wurden in modifizierter Form nach der sogenannten Langendorff-Methode am isolierten Meerschweinchenherzen in einem Konzentrationsbereich von 0,001 bis 5,0 [ig Wirkstoff pro ml Nährlösung (nach Krebs-Henseleit) durchgeführt. Die mittleren effektiven Konzentrationen (CEso), mit Hilfe derer die Ergebnisse von Tabelle 1 erhalten wurden, lagen zwischen 0,005 und 1,0 [xg/ml.
Als Mass für die lang anhaltende Wirkung wurde zum einen die relative Fläche unter der Kurve des zeitlichen Verlaufs des Coronarflusses vom Zeitpunkt des Umschaltens von wirkstoff-haltiger Nährlösung auf wirkstofffreie Nährlösung, das bei Erreichen der maximalen Wirkung erfolgte, bis zum Wiedererreichen der Ausgangslage gemessen (Spalte 2 der Tabelle).
Als weiterer Parameter für die lange Wirkungsdauer wurde die Abklingzeit gemessen, d.h. die Zeit, die vergeht, bis der Coronarfluss nach Erreichen des Maximums wieder die Ausgangslage erreicht (Spalte 3 der Tabelle).
Aus der Tabelle ist zu entnehmen, dass die neue Verbindung B eine sehr gute Wirkung zeigt, die überraschend länger anhält als bei der bekannten Verbindung A.
Tabelle 1 Wirkung auf den Coronarfluss
10
nh2
3Xjc!
x-oo
Wirksam- Wirkungs-keit* dauer**
(Haftfähigkeit)
r1 r2
X R1
R2
R3
[%]
[min]
[%]
A
C2H5NH OH
OH
H
100
15
100
B
C2H5NH ONO2
ONO2
H
118
38
253
- 25
3»
35
40
* relative Fläche unter der Kurve des zeitlichen Verlaufs des 45 Coronarflusses
** Zeit vom Wirkungsmaximum bis zum Wiedererreichen des Ausgangswertes
50
Es können Arzneimittel hergestellt werden, die die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie z.B. Herzglykosiden, ß-Rezeptorenblok-kern, Sedativa, Tranquillizern sowie den Cholesterin- bzw. den 55 Lipidspiegel senkenden Mitteln, enthalten. Die Arzneimittel können z.B. für die enterale, perkutane oder parenterale Verabreichimg wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, 60 einem Korrigens und/oder anderen Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z. B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Gegebenenfalls sind sie stabilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, 65
618 708
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnung- oder Tablettierungszusätze enthalten, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1% bis etwa 50%, vorzugsweise etwa 1% bis etwa 10%, des erfindungsgemässen Wirkstoffs. Die Verabreichung kann enterai, z.B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 0,05 und 50 mg vorzugsweise bei 0,1 bis 5 mg Wirkstoff liegen. Die angegebenen Dosen können 1- bis 4mal am Tag, zum Beispiel zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, verabreicht werden.
Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung.
In 11,0 ml eisgekühlte 100%ige HNO3 werden unter Rühren zunächst 700 mg Harnstoff, dann in kleinen Portionen innerhalb von ca. 20 Minuten 2,0 g (6,5 mMol) ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureethylamid gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden im Eisbad gerührt, dann auf 40 ml Eis/Wasser gegossen und mit festem NaHCCb neutralisiert. Danach wird mit 5 X 20 ml Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dabei fallen 2,3 g gelber Sirup an. Im Dünnschichtchromatogramm [Kieselgel, CHCI3/CH3CN/ MeOH (5:4:1)] sind zwei dicht beieinanderliegeride Flecken zu erkennen.
ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3,di-0-nitro-ri-bofuranuronsäureethylamid zeigt einen Rf-Wert von 0,7 und ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-3-0-nitro-ribofura-nuronsäureethylamid einen Rf-Wert von 0,5.
Die 2,3 g Sirup werden in 20 ml CHCI3/CH3 CN (6:4) aufgenommen. Der ungelöste Rückstand wird abfiltriert und liefert, aus 50 ml Methanol umkristallisiert, 250 mg (11%) ß -D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-3-0-nitro-ribofuran-uronsäureethylamid in Form von farblosen Nadeln.
Das Filtrat wird auf eine Kieselgelsäule (3,2 0 X70 cm) aufgetragen. Es wird zunächst mit 500 ml CHCI3/CH3CN (6:4),
dann mit je 100 ml CHQ3/CH3CN (6:4), dem steigende Mengen von MeOH (2,4, 6, 8%) zugesetzt werden und zum Schluss mit 11 CHCb/CH3CN/MeOH (5:4:1) eluiert. Es werden Fraktionen von ca. 20 ml aufgefangen und deren Zusammensetzung chromatographisch auf Kieselgelfolien in CHCb/CHbCN/MeOH (5:4:1) kontrolliert. Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt, wobei 400 mg (15,5%) ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofu-ranuronsäureethylamid und 700 mg (31%) ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-3-0-nitro-ribofuranuronsäureethyl-amid, beide als farbloser Schaum, anfallen.
ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitro-ribofuranuronsäureethylamid wird aus CH3CN umkristallisiert und liefert farblose Nadeln vom Fp. 163-165°C (Zersetzung).
ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-3-0-nitro-ribo-furanuronsäureethylamid fällt nach Umkristallisation aus Methanol in Form von farblosen Nadeln vom Fp. 200°C (Zersetzung) an.
Das als Ausgangsprodukt verwendete ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxyribofuranuronsäureethylamid kann nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 20 34 785 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
B
Claims (4)
- 618708PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deöxy-2,3-di-0-nitro-ribofuranuron-säureethylamid der Formel I,C2h5nh-c=0dadurch gekennzeichnet, dass man ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureethylamid mit einem —N02-Gruppen übertragenden Reagens umsetzt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als — NCte-Gruppen übertragendes Reagens Salpetersäure verwendet.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als —NOî-Gruppen übertragendes Reagens ein Gemisch von Salpetersäure und Acetanhydrid in Gegenwart von Harnstoff verwendet.
- 4. ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitro-ribofuranuronsäureethylamid der Formel I, hergestellt nach Patentanspruch 1.
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