CH618977A5

CH618977A5 -

Info

Publication number: CH618977A5
Application number: CH168779A
Authority: CH
Inventors: Roger Charles Brown; Richard Hazard; John Mann
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-11-30
Filing date: 1979-02-21
Publication date: 1980-08-29
Also published as: DK535175A; NO754040L; IL60824A0; IT1059533B; DE2553688A1; FI753369A7; MX3391E; CA1065329A; AT351530B; ATA900675A; CH615171A5; AR219058A1; JPS5176277A; US4238606A; FR2292468B1; IL48566A0; ES443093A1; HU175915B; BR7507936A; SE7513446L

Description

La présente invention a pour objet un procédé pour préparer les composés de formule:

OH

Z

où R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne — (QÎ2)4— , — CH=CH—CH=CH— ou 0(CH2)3—, chacune des chaînes portant éventuellement un ou deux radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, cependant que le dernier symbole X ou Z représente un atome d'halogène ou un radical alkényle de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement phénylé ou bien un radical alkyle ou cycloalkyle ayant au plus 9 atomes de carbone portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène ou oxygène de fonction carbonyle ou radicaux hydroxyle, phényle

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

618 977

ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien, lorsque deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne portant un ou deux radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, le dernier symbole X ou Z peut représenter un atome d'hydrogène; ainsi que de leurs sels pharma-ceutiquement acceptables.

Conformément au procédé selon l'invention, on hydrolyse un composé correspondant, éventuellement à l'état d'ester, de formule:

R5 0

COOH

où R3, X, Y et Z ont les significations indiquées précédemment et R5 représente un radical hydrolysable en radical hydroxyle, l'hydrolyse comprenant deux étapes successives lorsque l'on part d'un ester du composé de formule V et que le groupe carboxyle estérifié n'est pas hydrolysé en même temps que le groupe R5, puis, si désiré, on convertit le composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable.

R5 peut être un radical éther de formule — ORx où Rx représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée comptant de préférence 1 à 10 atomes de carbone, comme le radical méthyle ou t-butyle. En variante, le radical R* peut être un radical benzyle dont le noyau phénylique est éventuellement substitué par un radical nitro. En variante, le radical — OR* peut faire partie d'un acétal mixte et, par exemple, être un radical éther tétrahydropyrannylique. Les radicaux éther représentés par — ORx peuvent être éliminés par réaction du composé de formule V avec un acide dans un solvant inerte dans les conditions de réaction. Ainsi, lorsque Rx représente un radical méthyle ou un radical alkyle en chaîne droite,

l'éther peut être mis à réagir avec un acide, comme le bromure d'hydrogène, par exemple dans de l'eau, de l'acide acétique glacial ou de l'acide trifluoroacétique, à une température s'échelonnant de 0°C jusqu'à l'ébullition du solvant utilisé. Lorsque Rx représente un radical alkyle en chaîne ramifiée, par exemple un radical t-butyle, l'éther peut être mis à réagir avec un acide, comme le chlorure d'hydrogène, par exemple dans le méthanol, habituellement à peu près à la température ambiante. Lorsque Rx représente un radical phénylalkyle ou phénylalkyle substitué, l'éther peut être mis à réagir avec un acide, comme le bromure d'hydrogène, par exemple dans l'eau, l'acide acétique glacial ou l'acide trifluoroacétique, à une température s'échelonnant de 0°C jusqu'au point d'ébullition du solvant. Lorsque Rx fait partie d'un acétal mixte, l'éther peut être hydrolysé au moyen d'un acide, comme l'acide sulfu-rique aqueux à 20%, habituellement à peu près à la température ambiante.

Le radical — OR* peut également être un radical ester, par exemple un radical de formule — OCORy où Rv peut représenter l'atome d'hydrogène, un radical alkyle comptant de préférence 1 à 10 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle, et étant éventuellement halogéné, par exemple le radical trifluorométhyle, ou un radical phényle. H est possible d'éliminer le radical ester en milieu acide, mais de préférence on l'élimine en milieu basique au moyen, par exemple, de carbonate de sodium ou d'hydroxyde de sodium, par exemple dans de l'eau ou de l'éthanol, à une température s'échelonnant 0°C jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé.

R5 peut également représenter un radical diazo ou un radical sulfonate, par exemple un radical méthanesulfonate ou p-toluènesulfonate. l'hydrolyse des radicaux R5 ayant une signification autre que — ORx peut être assurée en milieu modérément basique, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium, dans un solvant inerte dans les conditions de réaction, comme l'eau ou l'éthanol. En variante, lorsque R5 représente un radical diazo, l'hydrolyse peut être exécutée en milieu aqueux acide, par exemple dans l'acide sulfurique aqueux. La réaction peut être menée à une température s'échelonnant d'environ 0°C jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé.

Les composés de formule V peuvent être obtenues par cyclisation d'un composé de formule:

Z

où R5, X, Y et Z ont les significations indiquées précédemment; A1 et A2 représentent l'une des paires ci-après:

(a) -COCHR3COCOR" et-OM ou un atome d'halogène, ou bien

(2) -H et — O—C(COR")=CR3—COR";

R3 a la signification indiquée précédemment; R" représente un radical—OM ou un radical hydrolysable en un tel radical— OM et M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, puis, si nécessaire, hydrolyse du radical —COR'7 en radical —COOH.

Lorsque A2 représente un radical — OM, il est possible de réaliser la cyclisation de la variante (1) par chauffage ou bien dans un milieu basique ou neutre. Il est cependant préférable d'assurer la cyclisation en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, et dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, comme l'éthanol. La réaction peut être menée à une température d'environ 20 à 150°C. Le radical — COR" est de préférence un radical ester, R" pouvant par exemple représenter un radical alkoxy inférieur. Lorsque, dans la formule, A2 représente un atome d'halogène, la cyclisation peut être assurée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction et de préférence dans un solvant polaire à haut point d'ébullition, comme la pyridine, le diméthylform-amide ou l'hexaméthylphosphoramide. La réaction est de préférence menée en présence d'une base forte, comme un hydrure de métal alcalin, par exemple de sodium. La réaction est de préférence exécutée à une température d'environ 80 à 200°C en l'absence d'oxygène libre, par exemple dans une atmosphère inerte, comme une atmosphère d'azote.

La cyclisation de la variante (2) peut être exécutée par réaction du composé de formule II avec un agent de cyclisation, par exemple un agent de déshydratation, comme l'acide chlorosulfonique, polyphosphorique ou sulfurique. La réaction est de préférence exécutée en milieu anhydre et peut l'être à une température de 0 à 100°C. En variante, la cyclisation peut être assurée par conversion des radicaux carboxyle libres du composé de formule II en radicaux halogénure d'acyle, puis par réaction intramoléculaire de Friedel-Crafts de l'halogénure d'acyle résultant.

Les composés de formule II où A1 et A2 représentent les s

1«

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618977

4

radicaux — COCHR3CQCOR" et — OM ou un atome d'halogène peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule:

Z

où R3, R5, X, Y, Z et M ont les significations indiquées ci-dessus et Hai représente un atome d'halogène, avec un composé de formule:

R'CZ-CZR" XVI

où R" a la signification indiquée précédemment, R' représente un substituant labile convenable comme un atome d'halogène ou un radical alkoxy, amino, alkylamino, amino substitué, par exemple arylsulfonylamino, ou alkylamino substitué, réactif à l'égard du carbanion correspondant au radical — COCH2R3 du composé de formule XV et chacun des symboles Z représente un atome d'oxygène de fonction carbonyle ou bien l'un des symboles Z peut représenter deux atomes d'halogène et l'autre un atome d'oxygène de fonction carbonyle, et, si la chose est nécessaire, par hydrolyse du composé résultant en un composé de formule II. Les composés préférés de formule XVI sont les Oxalates de dialkyle, comme l'oxalate de diéthyle.

Les composés de formule II où A1 et A2 représentent l'atome d'hydrogène et le radical — O—C(COR")=CH— COR" peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule:

X

Y

Z

où R5, X, Y et Z ont les significations indiquées plus haut, avec un acétylènedicarboxylate de dialkyle de manière classique, puis, si la chose est nécessaire, par hydrolyse du produit de réaction. Les composés de formule II où A1 et A2 représentent l'atome d'hydrogène et le radical — O—C(COR//) =CR3— COR" peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule XIX avec un halogénofumarate convenable de formule:

R"OC(R3)C= C(Hal)COR"

où R3 et R" ont les significations indiquées précédemment. Les halogénofumarates peuvent s'obtenir par déshydrogénation du dérivé d'acide dihalogénosuccinique correspondant.

Les composés de formule XV et X3X sont connus ou bien peuvent s'obtenir à partir de composés connus suivant les techniques classiques.

Les composés de formule I et les intermédiaires pour leur obtention peuvent être isolés des mélanges de réaction suivant les techniques classiques.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment les sels d'ammonium, de métaux alcalins, par exemple de sodium, de potassium et de lithium, et de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, ainsi que les sels formés avec des bases organiques convenables, par exemple avec I'hydroxylamine, avec des alkylamines inférieures comme la méthylamine ou l'éthyl-amine, avec des alkylamines inférieures substituées comme les alkylamines hydroxylées telles que la tris(hydroxyméthyl)mé-thylamine ou avec des composés hétérocycliquesazotés monocycliques simples comme la pipéridine ou la morpholine.

Des composés propres à convertir un produit de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable sont notamment les bases et résines échangeuses d'ions contenant des cations pharmaceutiquement acceptables, par exemple des cations sodium, potassium, calcium ou ammonium ou des cations organiques azotés convenables. En règle générale, la titulaire préfère former le sel pharmaceutiquement acceptable par réaction de l'acide libre de formule I avec une base appropriée, par exemple avec un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, en milieu aqueux ou bien par double décomposition en présence d'un sel convenable. Lorsqu'on recourt à un composé fortement basique, il convient de veiller, par exemple en maintenant la température suffisamment basse, à ce que le composé de formule I ne soit pas hydrolysé ni autrement dégradé. Le sel pharmaceutiquement acceptable peut être isolé du mélange de réaction, par exemple par précipitation en solvant et/ou élimination du solvant par évaporation, notamment par lyophilisation.

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont d'utiles activités pharmacologiques chez les animaux et en particulier inhibent le dégagement et/ou l'effet de médiateurs pharmacologiques résultant de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps avec un antigène spécifique, par exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec l'antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais no. 1292 601). L'administration préalable des nouveaux composés inhibe les modifications tant subjectives qu'objectives résultant de l'inhalation de l'antigène spécifique par des sujets sensibilisés. Ainsi, les nouveaux composés sont indiqués pour le traitement de l'asthme, comme l'asthme allergique. Les nouveaux composés conviennent de plus pour le traitement de l'asthme dit intrinsèque pour lequel aucune ensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être mise en évidence. Les nouveaux composés peuvent en outre être utiles pour le traitement d'autres états dont sont responsables des réactions entre un antigène et un anticorps, par exemple le rhume des foins, certaines maladies de l'œil telles que le trachome, l'allergie alimentaire, par exemple l'urticaire et l'ex-zéma atopique et les allergies gastrointestinales spécialement chez l'enfant, par exemple l'allergie au lait.

Aux fins ci-dessus, la dose administrée dépend de manière évidente de la nature du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement appliqué. Cependant, en règle générale, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les composés sont administrés à raison de 0,1 à 50 mg par kg de poids du corps lors de l'essai mentionné à l'exemple 27 du brevet anglais no. 1 292 601. Pour l'homme, la dose quotidienne totale indiquée est de 1 à 3500 mg et de préférence de 1 à 3000 mg et plus avantageusement de 1 à 600 mg pouvant se répartir de 1 à 6 prises ou s'administrer sous une forme à dégagement étalé. Ainsi, des formes unitaires dosées convenant pour l'administration par inhalation ou par l'œsophage comprennent 0,17 à 600 mg et de préférence 0,17 à 500 mg et plus avantageusement 0,17 à 100 mg du composé, de préférence en mélange avec un diluant, véhicule ou adjuvant solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutique-

s

10

1S

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

618977

ment acceptables offrent l'avantage d'être plus efficaces lors de certains essais pharmacologiques ou d'être plus aisément absorbés (comme on peut le mettre en évidence par la teneur dans le plasma ou par le rapport de l'activité des composés lors de l'administration par l'intestin et par voie intraveineuse dans l'essai mentionné à l'exemple 27 du brevet anglais no. 1 292 601) ou bien d'avoir une action plus longue, comme le montre la mesure de la demi-vie dans le plasma ou encore d'être plus actifs lors de l'administration par l'œsophage que les composés de structure semblable à celle des composés de formule I.

De préférence, dans la formule I, R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, comme un radical méthyle ou propyle; deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z et plus spécialement ceux représentés par X et Y forment une chaîne — (CH2)4—, — CH=CH—CH=CH—, — OCH2CH2CH2 — ou bien une telle chaîne portant un ou deux radicaux méthyle ou éthyle, cependant que l'autre des substituants X et Z représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, ou bien un radical alkyle en chaîne droite, ramifiée ou cyclique de 1 à 8 atomes de carbone, comme éthyle, n-propyle, n-hexyle, cyclo-hexylméthyle ou cyclopentylméthyle, un radical allyle ou hex-1-ényle, un radical monohydroxyalkyle ou dihydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, comme 2-hydroxypropyle, un radical chloroalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, comme chloropro-pyle, un radical chlorohydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, comme chlorohydroxypropyle, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone à substituant oxo, comme formyle, propio-nyle ou 3-oxobutyle, un radical phénylalkyle dont le radical alkyle compte 1 à 3 atomes de carbone, comme benzyle ou phényléthyle, un radical styryle ou un radical (alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone)- (alkyle de 1 à 4 atomes de carbone) comme éthoxyméthyle.

Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R3 représente l'atome d'hydrogène, et X ou Z ne faisant pas partie d'une chaîne représente le radical propyle, cependant que deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment ime chaîne — (Cfï2)4— ou —CH=CH—CH=CH—.

La titulaire préfère les composés de formule I à l'état d'acide libre.

Un groupe spécifique de composés comprend les composés de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, X et Y forment ensemble une chaîne — (CH2)4— et Z représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alkényle. Un autre groupe spécifique des composés comprend les composés de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, X et Y forment ensemble ime chaîne — (CH2)4— et Z représente un radical alkyle ou alkényle.

Certains des composés de formule I sont asymétriques et peuvent donc exister sous forme de deux isomères optiques ou davantage ou bien sous forme d'un racémique ou d'un autre mélange de ces isomères. Les divers isomères optiques peuvent être dédoublés en tout ou partie suivant les techniques classiques, par exemple par formation d'un sel avec une base optiquement active comme la quinchonidine, par cristallisation fractionnée du sel et régénération de l'acide libre.

L'invention est illustrée par l'exemple suivant dans lequel les températures sont données en °C.

Exemple

Acide 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto [2,3-b]pyranne-2-carboxylique (a) 6-Acétyl-7-allyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène

On agite à la température ambiante pendant 24 heures un mélange de 2,0 g de 6-acétyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène, de 1,7 g de bromure d'allyle, de 2,2 g de carbonate de potassium anhydre et de 50 ml de N,N-diméthylform-amide. On verse alors le mélange dans 400 ml d'eau et de glace et on agite le tout. On sépare par filtration le précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir sous forme d'un poudre de couleur blanc cassé 2,38 g de 6-acétyl-7-allyloxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 62-63°.

(b) 7-Acétyl-5-allyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène On chauffe 60,2 g du produit obtenu en (a) dans un bain de sable fluidisé à 140-200° pendant 1 heure, puis on poursuit le chauffage à 200° pendant 7 heures. On laisse refroidir le produit, puis on recueille sous forme d'une huile brune 58,6 g de 7-acétyl-5-alIyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtaIène.

(c) 7-Acétyl-6-hydroxy-5-propyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène On ajoute 9 g de charbon palladié à 5 % comme catalyseur à une solution de 115 g du produit obtenu en (b) dans 500 ml d'éthanol. On agite le mélange en présence d'hydrogène sous une surpression de 0,28 à 0,35 kg/cm2 à la température ambiante pendant 1 heure. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat, puis on refroidit le concentré. On sépare par filtration le solide précipité qu'on sèche pour obtenir 96 g de 7-acétyl-6-hydroxy-5-propyl-l,2,3,4-tétrahy-dronaphtalène fondant à 52-53°.

(d) 6,7,8,9-Tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto [2,3-b]pyranne-2-carboxylate d'éthyle A une solution agitée d'éthylate de sodium dans l'éthanol, préparée à partir de 89,3 g de sodium et de 2,7 litres d'éthanol, on ajoute une solution de 180 g du produit obtenu en (c) et de 283 g d'oxalate de diéthyle dans 500 ml d'éthanol. On agite le mélange qu'on chauffe au reflux pendant 4 heures, puis, après refroidissement, on le verse dans un mélange agité de 500 ml d'acide chlorhydrique concentré, de 10 litres d'eau et de 1,5 litre de chloroforme. On sépare la phase chloroform-ique et on la mélange avec les 1500 ml de la liqueur chloro-formique obtenue par lavage de la phase aqueuse. On lave la solution chloroformique à l'eau, puis on l'évaporé pour obtenir une huile brune. On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de cette huile dans 1 litre d'éthanol contenant 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après concentration et refroidissement, on obtient un précipité. On sépare ce précipité par filtration et on recristallise le solide dans l'éthanol pour obtenir 202 g de 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylate d'éthyle fondant à 98-99,5°.

(e) 6,7,8,9-Tétrahydro-5-nitro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylate d'éthyle On dissout 9,4 g de 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylate d'éthyle obtenu en (d) dans 100 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit la solution jusqu'à la température ambiante, puis on y ajoute goutte à goutte sous agitation 3 ml d'acide nitrique fumant. On agite le mélange résultant pendant encore 3 heures, puis on le verse dans 2 litres d'eau. On extrait le semi-solide jaune résultant à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé pour obtenir 8,5 g (79%) de 6,7,8,9-tétrahydro-5-nitro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylate d'éthyle modérément pur sous forme d'un solide jaune. Par recristallisation dans le eyclohexane, on obtient à raison de 5 g un échantillon analyti-quement pur fondant à 140-142°.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618 977

6

(f) 5-Amino-6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3,4-b]pyranne-2-carboxylate d'éthyle On hydrogène pendant 2 jours sous une pression de 2,1 kg/ cm2 à la température ambiante 20 g du produit de la partie (e) dans 150 ml d'éthanol et 150 ml d'acide acétique en présence de 2 g de charbon palladié à 5 % comme catalyseur. On filtre le mélange de réaction sur l'auxiliaire de filtration vendu sous le nom de Supercel et on évapore le filtrat. Au produit brut, on ajoute 1 litre d'eau et 1 litre d'éther, puis on transfère le tout dans une ampoule à décanter. On prélève la phase éthérée qu'on lave avec 1 litre d'eau, avec 3 fractions de 500 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec 1 litre d'eau, puis qu'on sèche sur du sulfate de sodium et qu'on évapore pour obtenir 18 g d'un solide rouge. On recristallise le solide dans l'éther de pétrole bouillant de 40 à 60° pour obtenir 13,1 g (71,5%) de l'ester recherché pur sous forme d'aiguilles rouges fondant à 78-81°.

(g) Acide 6,7,8,9-tétrahydro-5hydroxy-4-oxo-10-propyl-

4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylique A 6,0 g du produit de la partie (f) dans 30 ml d'acide sulfurique à 50% en volume, on ajoute à 0° sous agitation en 15 minutes une solution de 1,4 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau. On poursuit l'agitation à 0° pendant 30 minutes, puis on verse la solution par fractions dans de l'acide sulfurique à 50% en volume à 120° en 20 minutes. Ensuite, on chauffe le mélange de réaction lentement, à savoir en 30 minutes, jusqu'à 140°, après quoi on le refroidit jusqu'à la température ambiante. On extrait la solution au chloroforme et on filtre les deux phases au travers de l'auxiliaire de filtration vendu sous le nom de Supercel. A la phase chloroformique, on ajoute du bicarbonate de sodium saturé pour faire précipiter le sel de sodium de l'acide 5-hydroxylé. On isole par filtration le solide rouge brun qu'on mélange avec les liqueurs de lavage au bicarbonate et avec un second extrait au bicarbonate de la phase chloroformique. A cette suspension, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré pour faire précipiter l'acide libre qu'on extrait en retour avec 5 fractions de 100 ml de chloroforme. On combine les extraits chloroformiques et on les lave à l'eau, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 2,8 g (51%) d'un solide jaune. On obtient en deux récoltes par recristallisation du produit brut dans l'éthanol 2,1 g (38,2%) du composé recherché pur fondant à 260-262°.

(h) 6,7,8,9-Tétrahydro~5-hydroxy-4-oxo- 10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylate de sodium On met 1,4 g du produit obtenu en (g) en suspension dans 20 ml d'eau et on ajoute en 10 minutes 356 mg de bicarbonate de sodium. Après homogénéisation, on lyophilise le mélange pour obtenir un solide jaune qui se révèle consister en 1,4 g (93%) du sel de sodium recherché pur.

Exemple 2

Acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto-[2,3-b]pyranne-2-carboxylique (a) 6,7,8,9-Tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylate d'éthyle On agite à 8° une solution de 13,5 g du produit de la partie (f) de l'exemple 1 dans 120 ml d'acide sulfurique concentré,

cependant qu'on y ajoute goutte à goutte une solution de 3,4 g de nitrite de sodium dans 7 ml d'eau. On agite alors la solution à 8° pendant 30 minutes, puis on la verse lentement dans 200 ml d'acide sulfurique à 50% en volume à 115—125° et on maintient la température du mélange résultant à cette valeur pendant 30 minutes. On refroidit partiellement le mélange qu'on ajoute alors à 300 ml d'eau sous agitation. On isole par filtration le solide précipité qu'on recristallise dans l'éthanol. On sèche le solide résultant qu'on met en suspension dans un mélange de 150 ml d'éthanol et de 2 ml d'acide sulfurique concentré, puis qu'on chauffe au reflux sous agitation pendant 20 heures. On concentre le mélange et on refroidit le concentré. On isole par filtration le solide précipité qu'on recristallise dans l'éthanol et qu'on sèche pour obtenir 4,5 g de 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyr-anne-2-carboxylate d'éthyle fondant à 136-138°.

(b) Acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylique

On agite une solution au reflux de 45,4 g de 6,7,8,9-tétrahy-dro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 600 ml d'éthanol, cependant qu'on y ajoute en 15 minutes une solution de 11,5 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau. Après encore 4 heures de reflux, on ajoute un supplément de 1,5 g de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 1 heure. On acidifie la solution chaude à l'acide chlorhydrique dilué, puis on isole le précipité jaune par filtration. On recristallise le solide humide dans l'acétone pour obtenir 34,0 g d'acide 6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylique fondant à 265-268°.

Exemple 3

Acide 5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylique

On chauffe au reflux pendant 7 heures ime suspension de 5 g d'acide 5-méthoxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-naphto[2,3-b]pyranne-2-carboxylique dans 130 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48%. On refroidit le mélange de réaction et on y ajoute un excès de bicarbonate de sodium aqueux saturé. On filtre la solution résultante, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on extrait le mélange avec 100 ml de chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de sodium, puis on l'évaporé pour obtenir un résidu qui, lors de la cristallisation dans l'acétone, donne le composé recherché sous forme d'un solide cristallin orange fondant à 259-260°C.

En procédant de manière analogue aux exemples précédents, on obtient:

Acide 7,8,9,10-tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-6-propyl-4H-naphto[l,2-b]pyranne-2-carboxylique, pi. 226-227°.

7,8,9,10-Tétrahydro-5-hydroxy-4-oxo-6-propyl-4H-naphto[l,2-b]pyranne-2-carboxylate de sodium (solide jaune).

Acide 5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphto [2,3-b]pyranne-2-carboxylique (solide orange fondant à 283° avec décomposition). 5-Hydroxy-4~oxo-10-propyl-4H-naphto[2,3-b] pyranne-2-carboxylate de sodium (aiguilles orange).

s

î#

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B

Claims

618 977
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans les formules, R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone; deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne —(CH2)4—, — CH=CH— CH=CH—, — OCH2CH2CH2 — ou une telle chaîne portant un ou deux radicaux méthyle ou éthyle, cependant que le symbole X ou Z restant représente l'atome d'hydrogène, de brome ou de chlore ou un radical alkyle en chaîne droite, ramifiée ou cyclique de 1 à 8 atomes de carbone, un radical allyle ou hex-l-ényle, un radical monohydroxyalkyle ou dihy-droxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical chloroal-kyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical chlorohydroxyal-kyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone à substituant oxo, un radical phénylalkyle dont le radical alkyle compte 1 à 3 atomes de carbone, un radical styryle ou un radical (alkoxy de 1 à 4 atomes de car-bone)-(alkyle de 1 à 4 atomes de carbone).

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'un composé de formule:

OH 0

X

COOH

Y

Z

où R3 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne - (CH2)4 —, —CH= CG-CH= CH— ou -0(CH2)3—, chacune des chaînes portant éventuellement un ou deux radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, cependant que le dernier symbole X ou Z représente un atome d'halogène ou un radical alkényle de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement phénylé ou bien un radical alkyle ou cycloalkyle ayant au plus 9 atomes de carbone portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène ou oxygène de fonction carbonyle ou radicaux hydroxyle, phényle ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien, lorsque deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment ime chaîne portant un ou deux radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, le dernier symbole X ou Z peut représenter un atome d'hydrogène; ou d'un sel pharmaceuti-quement acceptable de ce composé, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule:

r5' O

z où R3, X, Y et Z ont les significations indiquées précédemment et R5 représente un radical hydrolysable en un radical hydroxyle, ou un ester de composé, l'hydrolyse comprenant deux étapes successives lorsqu'on part d'un ester du composé de formule V et que le groupe carboxyle estérifié n'est pas hydrolysé en même temps que le groupe R5 puis, si désiré, ì on convertit le composé de formule I en un sel pharmaceutique-ment acceptable.
3. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que, dans les formules, R3 représente l'atome d'hydrogène; et X ou Z ne faisant pas partie d'une chaîne représente un radical propyle, cependant que deux substituants adjacents parmi ceux représentés par X, Y et Z forment une chaîne —(CH2)4— ou — CH=CH—CH=CH—.

On a déjà suggéré que de nombreux acides monochrome-2-carboxyliques, monochromone-2-(5-lH)-tétrazoles et acides benzodipyranne-2-carboxyliques seraient utiles pour le traitement d'états comprenait des réactions entre un anticorps et un antigène, par exemple l'asthme allergique, notamment dans les brevets anglais no. 1 024 645,1 032 362,1 049 289, 1 093 673,1 223 690,1116 562,1 147 976,1 291 864, 1 389 227,1 321 879,1 368 243 et 1 362 782 et dans le brevet français no. 1481 033. H convient de se référer en particulier aux brevets anglais no. 1 029 213 et 1 230 087. Beaucoup de ces composés connus se sont révélés actifs dans un ou plusieurs des essais pharmacologiques courants dans les laboratoires de recherche, mais ne sont pas suffisamment bien absorbés ou se révèlent présenter d'autres propriétés qui sont peu satisfaisantes ou inadéquates lors de l'administration par l'oesophage. Beaucoup de ces monochromones se sont de plus révélés présenter des inconvénients lors de l'administration par inhalation, par exemple sont irritants ou n'ont pas une durée d'action convenable. En 1965, a été découvert le chromogly-cate disodique qui est un bis-chromone (voir brevet anglais no. 1 144 905) et qui a ensuite été beaucoup utilisé pour le traitement par inhalation de l'asthme allergique. Cependant, le traitement par inhalation présente dans certains cas des inconvénients graves, par exemple en raison de l'utilisation de dispositifs complexes pour l'administration du composé et de la difficulté souvent rencontrée par les asthmatiques pour l'inhalation des poudres. La titulaire a découvert à présent qu'un petit nombre de monochromones déterminés sont plus facilement absorbés lors de l'administration par voie orale et/ou présentent d'autres propriétés plus avantageuses que des composés connus de structure très voisine.