CH619205A5 - - Google Patents

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CH619205A5
CH619205A5 CH1592575A CH1592575A CH619205A5 CH 619205 A5 CH619205 A5 CH 619205A5 CH 1592575 A CH1592575 A CH 1592575A CH 1592575 A CH1592575 A CH 1592575A CH 619205 A5 CH619205 A5 CH 619205A5
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CH
Switzerland
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acid
chloro
general formula
radical
carbon atoms
Prior art date
Application number
CH1592575A
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English (en)
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Miroslav Kuchar
Bohumila Brunova-Radova
Jaroslava Dr Grimova-Kozakova
Oldrich Dr Nemecek
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Spofa Vereinigte Pharma Werke
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
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Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen entzündungshemmenden substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel 1
ch2cox in welcher
R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest, einen niederen Alkoxy-, Alkenoxy- oder Al-kinoxyrest,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere Chloratom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine -0(CH2)„N(R')2-Gruppe, wo n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 und R' für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sehr wenig toxisch und weisen keine ulcerogene Wirksamkeit auf. Sie lassen sich zur Zubereitung von therapeutischen Kompositionen verwenden, welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I im Gemisch mit pharmazeutisch geeig20
25
[I]
neten flüssigen oder festen bei der Fabrikation der Arzneiformen zur oralen oder parenteralen Verabreichung üblichen Zusätzen, enthalten. Bedeutende entzündungshemmende Wirkungen wurden insbesondere bei der 3-Chlor-4-benzyloxy-phenylessig- und 3-Chlor-4-(4'-isopropoxybenzyloxy)-phe-nylessigsäure, bzw. bei deren Salzen mit Cyclohexylamin undN-Methylpiperazin und bei weiteren Verbindungen gefunden (siehe Tabelle).
Entzündungshemmende Aktivität einiger Arylessigsäuren der allgemeinen Formel I: Die entzündungshemmende Wirkung wurde im Kaolinödem-Test mit der Methode nach H. Se-lye [Acta Inc., Canada, Montreal, 1950] und im Test des adjuvanten Geschwulstes mit der Methode nach Z. Horâkevâ und J. Grimovâ [Cs.-fysiol. 17,137,1968] ermittelt. Die Verbindungen wurden per os in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht (Ratten).
Tabelle
Verbindung R1 R2 Entzündungshemmende Wirkung
(Prozent der Hemmung)
Koalinödem Adjuvant- LD50
geschwulst mg/kg
1
ch3o cl
25
31
1000
2
ch2=chch2o cl
28
22
1000
3
IS0-C4H9O
cl
23
19
1000
5
h h
25
56
1000
8
IS0-C3H7O
h
54
—
800
10
ch3o ch3
17
25
100
15a h
h
31
48
1000
16a
ISO-C4H90
h
21
27
1000
17a
CH3O
Cl
29
25
1000
22b h
h
30
46
1000
a Cyclohexylaminsalz; b N-Methylpiperazinsalz
Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher
R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest, einen niederen Alkoxy-, Alkenoxy- oder Al-kinoxyrest,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ch2cox
[IJ
X eine Hydroxygruppe bedeuten,
65 und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch erhalten, dass man ein Salz eines 3-Chlor-4-hydroxy-phenylessigsäurealkylesters der allgemeinen Formel II
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4
meo ch2coor
[ii]
in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ME ein Alkalimetallatom, insbesondere Natriumatom, bedeutet, mit einem substituierten Benzylhalogenid der allgemeinen Formel III r1
[iii]
io in welcher R1 und R2 dasselbe wie oben und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, den entstandenen Ester der allgemeinen Formel IV
ch2coor
[iv]
verseift, wonach man gegebenenfalls die erhaltene freie Säure mit Cyclohexylamin oder N-Methylpiperazin in das entspre-durch Neutralisieren mit einer anorganischen oder organischen 25 chende Salz überführt.
Base, insbesondere mit Natrium- bzw. Kaliumhydroxid oder Zur Herstellung eines Esters der Formel I'
ch2cox'
in welcher
R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest, einen niederen Alkoxy-, Alkenoxy- oder Al-kinoxyrest,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
X' einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine —0(CH2)nN(R')2—Gruppe, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 und R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wird die derart erhaltene freie Säure in das entsprechende Ha-logenid, beispielsweise Chlorid oder Bromid umgewandelt, welches durch Reaktion mit einem Ci-C4-Alkanol oder mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel V
ho-(ch2)n-n-(r')2
M
den entsprechenden Ester liefert.
Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II .mit der Verbindung der allgemeinen Formel III führt man zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von 60 bis 100° C, durch.
Die Verseifung des Esters der allgemeinen Formel IV zur Säure der allgemeinen Formel I führt man am besten durch Kochen mit einer wässerig-alkoholischen Alkalimetallhydro-xidlösung, beispielsweise mit einer wässerigäthanolischen Natriumhydroxidlösung, durch.
Der als Ausgangsmaterial dienende Ester der allgemeinen Formel II, worin ME ein Wasserstoffatom bedeutet, lässt sich beispielsweise aus p-Chloranisol nachfolgend gewinnen: Man chlormethyliert das o-Chloranisol durch Einwirkung von Para-formaldehyd und gasförmigem Chlorwasserstoff in Essigsäure
40
45
so
[in in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Zinkchlorid. Das erhaltene 3-Chlor-4-methoxybenzylchlorid überführt man z. B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallcy-anid bei erhöhter Temperatur, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, in 3-ChIor-4-meth-oxyphenylacetonitril, das durch Hydrolyse durch Kochen in 48%iger Bromwasserstoffsäure die 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-essigsäure liefert.
Durch Veresterung dieser Säure durch Kochen in entsprechendem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, erhält man den Ester der allgemeinen Formel II, worin ME ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die substituierten Benzylchloride der allgemeinen Formel III, worin Y ein Chloratom bedeutet, lassen sich vorteilhaft aus entsprechenden substituierten Benzolderivaten durch Chlor-methylierung mit einem Paraformaldehyd-Chlorwasserstoff-Gemisch in einem inerten Lösungsmittel herstellen, wobei die ss Reaktionsbedingungen je nach dem Charakter der Substituen-ten R1 und R2 am Benzolkern unterschiedlich sind.
Beispiel 1
3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-methoxybenzyloxy)-phenylessigsäure (a) 193 g o-ChlorphenoI löst man in einer Lösung von 60 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man während einer Stunde 190 g Dimethylsulfat unter Kühlen auf höchstens 10° C zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen und Zugabe von 300 ml Wasser trennt man das ausgeschiedene Öl ab und extrahiert die wässerige Schicht zweimal mit je 200 ml Benzol. Nach dem Vermischen mit dem abgetrennten Öl wäscht man die Benzol60
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lösung zweimal mit je 100 ml In Natriumhydroxid, zweimal mit je 50 ml 10%iger Schwefelsäure und zweimal mit je 100 ml Wasser und trocknet sie mit Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Benzols erhält man durch Vakuumdestillation o-Chloranisol mit Kp. 59 bis 60° C/1,0 Torr, in einer Ausbeute von 195 g (91,5%).
(b) Ein Gemisch von 179 g o-Chloranisol, 8,5 g Arsentri-oxid und 78 g Paraformaldehyd in 500 ml Essigsäure sättigt man mit einem starken Chlorwasserstoffatom bei einer Temperatur von 45 bis 50° C. Nach 6 Stunden stellt man die Einleitung des Chlorwasserstoffes ein und nach 12 Stunden bei 20° C giesst man das Reaktionsgemisch in 750 ml Wasser ein. Das ausgeschiedene Öl extrahiert man dreimal mit je 250 ml Benzol, wäscht die Benzollösung achtmal mit je 150 ml einer gesättigten wässerigen Calciumchloridlösung und trocknet sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Benzols erhält man durch Vakuumdestillation 199 g (76,4%)
3-Chlor-4-methoxybenzylchlorid mit Kp. 123 bis 125° C/3 Torr.
Auf dieselbe Weise wie nach (b) erhält man 3-Chlor-4-al-lyloxybenzylchlorid aus Allyl-(2-chlorphenyl)-äther in 46,9%iger Ausbeute, Kp. 113 bis 115°C/2,0 Torr, 3-Chlor-
4-isobutoxybenzylchlorid aus Isobutyl-(2-chlorphenyl)-äther in 89,l%iger Ausbeute, Kp. 106 bis 108°C/0,5 Torr, 3-Chlor-4-isopropoxybenzylchlorid aus Isopropyl-(2-chlorphe-nyl)-äther in 78,3%iger Ausbeute, Kp. 96 bis 98° C/0,25 Torr.
(c) In eine Lösung von 40,6 g Natriumcyanid in 230 ml Dimethylsulfoxid gibt man innerhalb 40 Minuten 145 g 3-Chlor-4-methoxybenzylchloiid bei einer Temperatur von 40 bis 45 ° C zu. Man rührt dann das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur noch 6 Stunden. Hiernach giesst man es in 800 ml Wasser ein und extrahiert das ausgeschiedene Öl dreimal mit je 200 ml Äther. Die Ätherlösung wäscht man zweimal mit je 100 ml verdünnter Salzsäure (1:1), zweimal mit je 100 ml Wasser und trocknet sie mit Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen von Äther erhält man kristallinisches 3-Chlor-4-me-thoxyphenylacetonitril in einer Ausbeute von 136,5 g, F. 54 bis 56° C. Das rohe Nitrii erhitzt man 16 Stunden zum Sieden mit 420 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure. Hiernach kühlt man das Reaktionsgemisch auf -5 ° C ab und nach 2 Stunden Stehen bei dieser Temperatur filtriert man den ausgeschiedenen Niederschlag ab. Den Niederschlag digeriert man dreimal mit je 400 ml Äther, die ätherische Lösung trocknet man mit Magnesiumsulfat und dampft sie ab. Nun erhält man 137 g (97,7%) 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure mit F. 101 bis 104° C.
(d) 137 g der vorstehenden Säure löst man in 950 ml Methanol und nach Zusatz von 3,3 g p-Toluolsulfonsäure erhitzt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Verdampfen von einem grösseren Anteil Methanol verdünnt man den Rückstand mit 200 ml Wasser und extrahiert das ausgeschiedene Öl zweimal mit je 250 ml Äther. Nach dem Waschen der ätherischen Lösung mit 150 ml Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man den Äther ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Ausbeute: 94,5 g (64,2%) 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester mit Kp. 141 bis 143 ° C/0,4 Torr.
(e) Durch Lösen von 1,45 g Natrium in 60 ml Methanol bereitet man eine Natriummethylatlösung zu, nach und nach setzt man dieser Lösung 10 g 3-Chlor-4-hydroxyphenylessig-säuremethylester und 11,5 g 3-Chlor-4-methoxybenzylchlorid, hergestellt nach (b), zu. Man kocht dann das Reaktionsgemisch 16 Stunden, dampft es ab und den zum Teil kristallinischen Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und 100 ml Benzol. Die Benzolschicht trennt man ab und wäscht sie mit 25 ml einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Verdampfen mit Benzol erhitzt man den Rückstand 12
Stunden zum Sieden mit einem Gemisch von 14 g Kaliumhydroxid, 14 ml Wasser und 80 ml Äthanol. Nach dem Abdampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene versetzt man den Rückstand mit 150 ml Wasser und bei 60° C filtriert man die trübe Lösung mit Aktivkohle. Nach dem Ansäuern des Filtrâtes mit verdünnter Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion scheidet sich das Produkt aus, das man nach dem Abkühlen filtriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 12,5 g (73,5 %) 3-Chlor-4-(3' -chlor-4' -methoxybenzoyloxy)-phenyl-essigsäure mit F. 150 bis 151° C.
Beispiel 2
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel l(e) beschrieben, erhält man 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-allyloxybenzyloxy)-phenylessig-säure aus 3-Chlor-4-allyloxybenzylchlorid und 3-ChIor-4-hy-droxyphenylessigsäuremethylester in 56%iger Ausbeute, F. 132 bis 133,5° C (Äthylacetat).
Beispiel 3
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel l(e) beschrieben, erhält man 3 -Chlor-4-(3 ' -chlor-4' -isobutoxybenzyloxy) -phenylessig-säure aus 3-Chlor-4-isobutoxybenzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 52,4%iger Ausbeute, F. 127,5 bis 129° C (Methanol-Wasser, 4:1).
Beispiel 4
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel l(e) beschrieben, erhält man 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-isopropoxybenzyloxy)-phenyles-sigsäure aus 3-Chlor-4-isopropoxybenzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 55%iger Ausbeute, F. 129 bis 130° C (Methanol).
Beispiel 5
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel l(e) beschrieben, erhält man 3-Chlor-4-benzyloxyphenylessigsäure aus Benzylbromid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 72,2%iger Ausbeute, F. 122 bis 123° C (Methanol—Wasser, 3:2).
Beispiel 6
3-Chlor-4-(4'-methoxybenzyloxy)-phenylessigsäure
(a) Eine Lösung von 108,1 g Anisol in 450 ml Benzol kühlt man auf 2° C und sättigt danach mit Chlorwasserstoffgas 3 Stunden lang bei einer Temperatur von höchstens 5° C. Dann gibt man bei 20° C portionenweise 38,6 g Paraformaldehyd zu und nach dem Erwärmen auf 45° C hält man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man kühlt wiederum auf 20° C ab und sättigt das Reaktionsgemisch mit Chlorwasserstoffgas noch 5 Stunden lang. Man trennt danach die wässerige Schicht ab und wäscht die benzolische Lösung achtmal mit je 150 ml gesättigter wässeriger Calciumchloridlösung. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man Benzol ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 102,7
g (65,7%) 4-Methoxybenzylchlorid mit Kp. 108 bis 110°C/12 Torr.
. Auf dieselbe Weise erhält man 4-Allyloxybenzylchlorid mit Kp. 113 bis Ì15° C/i,Ö Torr aus Àflylphenylâther in 44,9%iger Ausbeute, 4-Isobutoxybenzylchlorid mit Kp. 102 bis 104° C/1,0 Torr aus Isobutylphenyläther in 45,3 %iger Ausbeute, 4-Isopropoxybenzylchlorid mit Kp. 76 bis 77° C/0,6 Torr aus Isopropylphenyläther in 46,9%iger Ausbeute, 3-Me-thyl-4-methoxybenzylchlorid mit Kp. 121 bis 123° C/12 Torr aus Methylanisol in 57,5%iger Ausbeute, 3-Methyl-4-isopro-poxybenzylchlorid mit Kp. 98 bis 100°C/0,3 Torr aus Isopro-pyl-o-tolyläther in 48,0%iger Ausbeute.
(b) Durch Auflösen von 1,7 g Natrium in 75 ml Methanol bereitet man eine Natriummethylatlösung zu, zu welcher man 10,0 g 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäüremethylester zugibt. Man dampft die Lösung im Vakuum zur Trockene ab und löst
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den Rückstand in 50 ml Dimethylsulfoxid. Dieser Lösung setzt man bei 20° C eine Lösung von 11,9 g p-Methoxybenzylchlo-rid in 10 ml Dimethylsulfoxid zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 6 Stunden auf eine Temperatur von 90 bis 100° C. Danach giesst man das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser ein und extrahiert das ausgeschiedene Öl zweimal mit je 200 ml Äther. Die ätherische Lösung wäscht man zweimal mit je 50 ml einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung und viermal mit je 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Verdampfen von Äther erwärmt man den Rückstand 7 Stunden zum Sieden mit einem Gemisch von 14 g Natriumhydroxid, 14 ml Wasser und 80 ml Äthanol. Die erhaltene Lösung dampft man im Vakuum ab und den zum Teil kristallinischen Rückstand löst man in 600 ml Wasser. Nach dem Filtrieren mit Aktivkohle kühlt man das Filtrat auf 0° C ab und säuert es mit verdünnter Salzsäure zur schwach sauren Reaktion an. Das ausgeschiedene Rohprodukt filtriert man nach dem Abkühlen ab und kristallisiert es aus wässerigem Methanol (3:1) um. Man erhält 7,1 g (46,4%) 3-Chlor-4-(4'-meth-oxybenzyloxy)-phenylessigsäure mit F. 150,5 bis 152° C.
Beispiel 7
3-Chlor-4-(4'-allyloxybenzyloxy)-phenylessigsäure Diese Säure stellt man nach Beispiel 6 (b) aus 4-Allyloxy-benzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethyl-ester in 49,6%iger Ausbeute her, F. 106 bis 107° C (Äthylace-tat).
Beispiel 8
3-Chlor-4-(4'-isopropoxybenzyloxy)-phenylessigsäure Diese Säure stellt man aus 4-Isopropoxybenzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 45,8%iger Ausbeute her, F. 115 bis 116° C (Methanol-Wasser, 2:1).
Beispiel 9
3-Chlor-4-(4'-isobutoxybenzyloxy)-phenylessigsäure Diese Säure stellt man aus 4-Isobutoxybenzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 49,5 %iger Ausbeute her, F. 106,6 bis 108° C (Methanol—Wasser, 3:1).
Beispiel 10
3-Chlor-4-(3'-methyl-4'-methoxybenzyloxy)-phenylessigsäure Diese Säure stellt man aus 3-Methyl-4-methoxybenzylchlo-rid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 63%iger Ausbeute her, F. 142 bis 143° C (Methanol).
Beispiel 11
3-Chlor-4-(3'-methyl-4'-isopropoxybenzyloxy)-phenylessigsäure Diese Säure stellt man aus 3-Methyl-4-isopropoxybenzyl-chlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 35,2%iger Ausbeute her, F. 104 bis 105° C (Methanol).
Beispiel 12
3-Chlor-4-(4'-äthylbenzyloxy)-phenylessigsäure (a) In ein Gemisch von 106,2 g Äthylbenzol und 41 g Paraformaldehyd in 120 ml Essigsäure gibt man 190 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 97 ml 85%ige Phosphorsäure zu. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf 100° C, das ausgeschiedene Öl trennt man ab und die wässerige Schicht schüttelt man zweimal mit je 200 ml Äther. Die Ätherextrakte vereinigt man mit dem öligen Anteil und wäscht die Lösung fünfmal mit je 500 ml Wasser und Trocknet sie mit Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen von Äther destilliert man den Rückstand im Vakuum. In der ersten Fraktion isoliert man das nicht umgesetzte Äthylbenzol mit Kp. 35 bis 40° C/16 Torr (48 g), in der zweiten Fraktion 52 g (Ausbeute: 33,6%, Konversion: 61%) 4-Äthylbenzylchlorid mit Kp. 102 bis 104° C/16 Torr.
Auf dieselbe Weise kann man nachfolgende Verbindungen herstellen:
4-Isopropylbenzylchlorid mit Kp. 108 bis 110° C/4,0 Torr aus Isopropylbenzol in 23 %iger Ausbeute (57 %ige Konversion), 4-Isobutylbenzylchlorid mit Kp. 123 bis 125° C/15 Torr aus Isobutylbenzol in 26,2%iger Ausbeute (59%ige Konversion).
(b) Aus 11,7 g 4-Äthylbenzychlorid und 10,0 g 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester erhält man in derselben Weise wie nach Beispiel 6(b) 3-Chlor-4-(4'-äthylbenzyIoxy)-phenylessigsäure in 48,6%iger Ausbeute mit F. 103,5 bis 105° C (Methanol-Wasser, 2:1).
Beispiel 13
3-Chlor-4-(4'-isopropylbenzyloxy)-phenylessigsäure
Diese Säure erhält man wie nach Beispiel 6(b), aus 4-Iso-propylbenzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure-methylester in 58,9%iger Ausbeute, F. 146,5 bis 148° C (Methanol-Wasser, 2:1).
Beispiel 14
3-Chlor-4-(4'-isobutylbenzyloxy)-phenylessigsäure
Diese Säure erhält man wie in Beispiel 6(b) beschrieben, aus 4-Isobutylbenzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenyles-sigsäuremethylester in 61 %iger Ausbeute, F. 97 bis 99° C (Methanol-Wasser, 4:1).
Durch Einwirkung eines Äquivalentes Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer äthanolischen Lösung kann man das Natrium- oder Kaliumsalz der Säuren nach den vorstehenden Beispielen erhalten, das man durch Abdampfen der flüssigen Phase isoliert
Beispiel 15
Cyclohexylaminsalz der 3-Chlor-4-benzyloxyphenyl-
essigsäure
Zu einer Lösung von 5,6 g 3-Chlor-4-benzyloxyphenyles-sigsäure in 75 ml Aceton gibt man eine Lösung von 3,0 g Cy-clohexylamin in 10 ml Aceton zu. Nach 2 Stunden Rühren bei 20° C kühlt man das Reaktonsgemisch auf 0° C, saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab und wäscht es gründlich mit gekühltem Aceton. Man erhält 6,9 g Cyclohexylaminsalz mit F. 166 bis 167° C.
Beispiel 16
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 stellt man das Cyclohexylaminsalz der 3-Chlor-4-(4'-isobutoxybenzyloxy)-phe-nylessigsäure in 89,6%iger Ausbeute mit F. 148 bis 149° C her.
Beispiel 17
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 stellt man das Cy-clohexylamin der 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-methoxybenzyloxy)-phenylessigsäure in 93,8 %iger Ausbeute mit F. 138°Cher.
Beispiel 18
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 stellt man das Cy--clohexylaminsalz der 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-allyloxybenzyl-oxy)-phenylessigsäure in 89,6%iger Ausbeute, mit F. 148 bis 149° C, her.
Beispiel 19
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 stellt man das Cyclohexylaminsalz der 3-Chlor-4-(4'-isopropylbenzyloxy)-phe-nylessigsäure in 87,2%iger Ausbeute, mit F. 145 bis 146° C, her.
Beispiel 20
N-Methylpiperazinsalz der 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-methoxybenzyloxy)-phenylessigsäure
Zu einer Lösung von 6,8 g 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-meth-oxybenzyloxy)-phenylessigsäure in 75 ml Aceton gibt man eine Lösung von 3,0 g N-Methylpiperazin in 10 ml Aceton zu und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 20° C. Nach dem
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Abkühlen auf 0° C und Stehen über Nacht bei dieser Temperatur filtriert man den ausgeschiedenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit gekühltem Aceton. Man erhält 8,8 g (quantitative Ausbeute) des erwünschten Salzes mit F. 142 bis 1430 C.
Beispiel 21
Gleich wie in Beispiel 20 beschrieben, stellt man das N-Methylpiperazinsalz der 3-Chlor-4-(4'-allyloxybenzyloxy)-phenylessigsäure in 82,8%iger Ausbeute mit F. 99 bis 100° C her.
Beispiel 22
Gleich wie in Beispiel 20 beschrieben, stellt man das N-Methylpiperazinsalz der 3-Chlor-4-benzyloxyphenylessigsäure in 92%iger Ausbeute mit F. 117 bis 117,5° C her.
Beispiel 23 3 -Chlor-4-benzyloxyphenylessigsäure-/3 -dimethylaminoäthylesterhydrochlorid
Aus 6,15 g 3-Chlor-4-benzyloxyphenylessigsäure und 15 ml Thionylchlorid in 50 ml Benzol stellt man das entsprechende Säurechlorid her und zur Chloridlösung gibt man bei 20° C langsam eine Lösung von 1,85 g Dimethylaminoäthanol in 10 ml Benzol unter mässiger Kühlung zu, so dass die Temperatur 20° C nicht übersteigt. Man lässt das Gemisch bei dieser Temperatur 2 Stunden stehen, kühlt es auf 5° C, saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Benzol. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einem Äthylace-tat-Isopropylalkohol-Gemisch (1:1) erhält man 5,6 g (68,4%) 3 -Chlor-4-benzyloxyphenylessigsäure-/3-dimethylaminoäthyl-esterhydrochlorid mit F. 138 bis 140° C.
Beispiel 24
3-Chlor-4-benzyloxyphenylessigsäureisobutylester Zu einem gekühlten Gemisch von 10 ml Isobutylalkohol und 20 ml Benzol gibt man bei 10° C eine Lösung von 3-Chlor-4-benzyloxyphenylessigsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 23) in 50 ml Benzol zu. Das Reaktionsgemisch rührt man 30 Minuten bei 10° C und 1 Stunde bei 20° C. Nach dem Eingiessen in 200 ml Wasser trennt man die Benzolschicht ab, wäscht sie mit 50 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man Benzol ab und erhält ein kristallinisches Produkt mit F. 31 bis 32° C in einer Ausbeute von 5,2 g (78,1%).
15
S

Claims (6)

  1. 619 205
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen entzündungshemmend wirksamen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I
    ch2c0x in welcher
    R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest, einen niederen Alkoxy-, Alkenoxy- oder Al-kinoxyrest,
    R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
    X eine Hydroxygruppe bedeuten,
    und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz eines 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäurealkylesters der allgemeinen Formel II
    15
    [I]
    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ME ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem substituierten Benzylhalogenid der allgemeinen Formel III
    20
    meo.
    .ch2c00r
    [iii]
    worin R1 und R2 dasselbe wie oben und Y ein Chlor-, Bromoder Jodatom bedeutet, umsetzt und den entstandenen Ester der allgemeinen Formel IV
    h2coor verseift, wonach man gegebenenfalls die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I durch Neutralisieren mit einer anorganischen oder organischen Base in das entsprechende Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Chloratom ist.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III,
    [iv!
    in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise 40 Methanol oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von 60 bis 100° C, durchführt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin oder N-Methylpiperazin
    45 in das entsprechende Salz überführt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    I'
    ch2cox'
    in welcher
    R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest, einen niederen Alkoxy-, Alkenoxy- oder Al-kinoxyrest,
    R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
    X' einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine -0(CH2)nN(R')2-Gruppe, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 und R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die freie Säure der Formel I herstellt,
    60
    65
    El']
    diese in das entsprechende Säurehalogenid umwandelt und dieses mit einem Ci-C4-Alkanol oder mit einem Amino-alkohol der Formel V
    HO—(CH2)n—N-(R')2
    m in welcher n und R die obige Bedeutung aufweisen, umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurehalogenid das Säurechlorid oder -bro-mid ist.
    3
    619 205
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