CH619437A5 - Process for the preparation of polyene compounds. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen, und zwar von einem 3,7-Di-methyl-octa-l,3,5,7-tetraenylen-Rest enthaltenden Polyenverbindungen, durch Umsetzung von Triarylphosphoniumsalzen, insbesondere von Triphenylphosphoniumsalzen, mit Aldehyden.
Ein derartiges Verfahren wurde (beispielsweise bei der Herstellung von Vitamin-A-acetat durch Umsetzung eines ß-Ionylidenäthyltriphenylphosphoniumhalogenids mit y-Acet-oxyglinaldehyd) bisher in homogener Phase, unter Verwendung von beispielsweise Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Dioxan oder Isoprop'anol als Lösungsmittel durchgeführt. Eine derartige Verfahrensführung ist mit verschiedenen Nachteilen verbunden. Insbesondere muss, um einigermassen zufriedenstellende Ausbeuten zu erhalten, die Reaktion bei sehr tiefen Temperaturen (bei Temperaturen von unter +5° C bis etwa -30° C) durchgeführt werden, was eine erhebliche Kühlleistung verlangt. Wenn man bei Temperaturen von mehr als +5° C arbeitet, so sinkt die Ausbeute an Endprodukt (beispielsweise an Vitamin-A-acetat) beträchtlich, beispielsweise auf etwa 80%. Ferner ist der Anteil an cis-Isomeren im Endprodukt verhältnismässig hoch.
Es wurde nun gefunden, dass man diese Nachteile des bekannten Verfahrens zur Herstellung von einem 3,7-Dimethyl-
octa-l,3,5,7-tetraenylen-Rest tragenden Polyenverbindungen, sowie weitere mit diesem Verfahren verbundene Nachteile dadurch beseitigen kann, dass man die Umsetzung in einem zweiphasigen, wässrig-organischen Lösungsmittelsystem durch-5 führt, wobei die organische Phase aus einem mit Wasser nicht mischbaren gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff besteht und das Volumverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser zwischen 10:1 und 1:20 liegt.
Auf diese Weise ist es möglich, bei der Umsetzung extrem io tiefe Temperaturen zu vermeiden. Die Reaktion kann somit auch bei Temperaturen von mehr als beispielsweise +5° C durchgeführt werden, ohne dass dadurch niedrige Ausbeuten in Kauf genommen werden müssen. Auch bei höheren Temperaturen erreicht man noch Ausbeuten von 93 % und mehr.
15 Ferner ist bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, insbesondere in seiner Anwendung auf eine C5 + CiS-Vitamin-A-Synthese und insbesondere bei Wasser-überschuss, der Gehalt an erwünschten trans-Isomeren wesentlich höher, bei gleichzeitiger weitgehender Unterdrückung 20 der Bildung von 9-cis-Isomeren. So erhält man bei Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens auf die Herstellung von Vitamin-A-acetat überwiegend all-trans-Vitamin-A-acetat. Das Verhältnis von all-trans zu 11-eis beträgt beispielsweise bei 0° C etwa 2,3, während bei einer homogenen Reaktions-25 führung dieses Verhältnis bei —20° C nur 1,2 beträgt.
Ferner ist bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens die Wärmeabführung aus dem Reaktionsgemisch weniger problematisch, da ja eine der Komponenten des Lösungsmittelsystems Wasser ist. Aufgrund der unproblemati-30 scheren Wärmeabführung ist es auch möglich, die Reaktion bei hohen Konzentrationen der Reaktanten durchzuführen.
Weiter ist es vorteilhaft, dass das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden isomerisiert werden kann, wobei das all-trans-Iso-mere in einfacher Weise in kristalliner Form erhalten wird.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als bei der Umsetzung erforderliche Basen, verhältnismässig billige Basen, beispielsweise Natronlauge, verwenden kann.
Innerhalb der Grenzen zwischen 1 ; 1 und 1:20 hängt das Volumverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser von der Art der Reaktionsteilnehmer, der Konzentration, der Rührgeschwindigkeit und der Temperatur ab.
Zweckmässig beträgt das Volumverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser 1:1 bis 1:10, vorzugsweise 5:1 bis 1:5. Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein wässrig-organi-sches Lösungsmittelsystem verwendet, in welchem das Wasser 50 im überschuss vorhanden ist, beispielsweise ein solches, in welchem das Volumverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser 1:4 beträgt.
Die organische Phase des wässrig-organischen Lösungsmittelsystems kann zweckmässig von einem aromatischen Koh-55 lenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder Toluol, insbesondere von einem chlorierten Kohlenwasserstoff, und zwar vorzugsweise von Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Chlorbenzol gebildet werden, wobei die Verwendung von Methylenchlorid besonders bevorzugt ist. Wesentlich ist, dass das or-60 ganische Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -10 und +100° C durchgeführt werden, wobei es zweckmässig ist, Temperaturen zwischen 0 und +60° C, insbesondere solche zwischen 0 und +30° C, anzuwenden. 65 Die Reaktionszeit kann, je nach angewandter Temperatur und je nach Reinheit des verwendeten Phosphoniumsalzes, innerhalb weiter Grenzen, beispielsweise zwischen 2 und 120 Minuten, variieren.
35
40
3
619 437
Für die Umsetzung eines Triarylphosphoniumsalzes mit einem Aldehyd ist bekanntlich die Gegenwart von Basen erforderlich. Beim erfindungsgemässen Verfahren werden zweckmässig anorganische Basen, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd oder basisch reagierende Substanzen wie Alkalicar-bonate, z. B. Kaliumcarbonat, oder Ammoniak oder organische Amine, insbesondere tertiäre organische Amine, beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin, verwendet. Als besonders zweckmässig hat es sich erwiesen, die Base, also beispielsweise wässrige Natronlauge, dem Reaktionsgemisch langsam zutropfen zu lassen, so dass immer nur eine geringe Laugenkonzentration vorherrscht, wobei der pH-Wert im Bereich zwischen etwa 8 und 12 liegen sollte.
Als /3-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumsalze können die üblichen Phosphoniumsalze, beispielsweise Halogenide, wie das Chlorid, oder z. B. das Hydrogensulfat verwendet werden.
Die Umsetzung wird zweckmässig unter einem Inertgas, beispielsweise Argon, und unter Lichtschutz durchgeführt.
Ferner hat es sich als zweckmässig erwiesen, dem Reaktionsgemisch ein Antioxydans, beispielsweise butyliertes Hy-droxytoluol oder butyliertes Hydroxyanisol, zuzusetzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann sowohl diskontinuierlich, als auch kontinuierlich durchgeführt werden.
Beispiele von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen, einen 3,7-Dimethyl-octa-l,3,5,7-tetraenylen-Rest enthaltenden Polyenverbindungen sind Vèrbindungen der allgemeinen Formel
B I
worin A den 2,6,6-Trimethyl-cyclohex-l-enylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeutet und B einen Rest der Formel
CH^ORj
COOR,
Ia
Ib oder
CON
^R3
Ic pyl, Isopropyl und Heptyl. Die Methyl- und die Äthylgruppe sind bevorzugte niedere Alkylgruppen.
Wenn in der obigen Formel I das Symbol A den 2,6,6-Tri-methyl-cyclohex-1-enylrest bedeutet, so handelt es sich bei 5 den Verbindungen der Formel I um Derivate des Vitamin A-Alkohols bzw. der Vitamin-A-säure. Die Herstellung dieser Verbindungen, und zwar insbesondere die Herstellung des Vi-tamin-A-acetats, ist besonders bevorzugt.
Beispiele von substituierten Phenylresten A sind Reste der io Formel
15
20
Id worin Ra und Rb niederes Alkyl bedeuten, Rc, Rd und Re Was-25 serstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-hetero-cyclischen Rest darstellen, Rc ferner Halogen, Rd ferner niederes Alkenyl und Re ferner niederes Alkenyl und Halogen bezeichnen, wobei min-30 destens einer der Reste Rc bis Re von Wasserstoff verschieden ist und, wenn Rc oder Re Halogen bedeutet, Rd von Alkoxy verschieden ist.
Verbindungen der Formel I, worin das Symbol A einen substituierten Phenylrest der Formel Id darstellt, sind der 9-35 (4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester und das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylamid. Diese Verbindungen sind beispielsweise in der holländischen Patentanmeldung 7 404 324 beschrieben. 40 Weitere Beispiele von substituierten Phenylresten A sind Reste der Formel
45
50
Ie darstellt, worin Rt eine Alkanoylgruppe, R2 eine Alkylgruppe und R3 und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellen.
In der obigen Formel Ia bedeutet Rt eine Alkanoylgruppe, und zwar insbesondere eine solche mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Vale-royl-, Caproyl- oder Palmitoylgruppe. Eine bevorzugte Alkanoylgruppe ist die Acetylgruppe.
Der Substituent R2 in der obigen Formel Ib bedeutet eine Alkylgruppe, und zwar insbesondere eine solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Decyl. Besonders bevorzugte Sub-stituenten Ri sind die Methyl- und die Äthylgruppe.
In den Amiden der Formel Ic können die Symbole R3 und R4 Wasserstoff und niedere Alkylgruppen (mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen) darstellen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Pro-
55 in der eines der Substituentenpaare Rf und Rk, Rg und Rh, Rh und Rj oder R; und Rk zu Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen, Oxytrimethylen oder 3-Oxypropenylen zusammengeschlossen sind, wobei die gebildeten Ringe durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein können, und 60 die übrigen Substituenten Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer dieser Substituenten von Wasserstoff verschieden ist. 65 Solche Verbindungen sind beispielsweise der 9-(4,6-Dime-thyl-indan-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester, der 9-(4-Methoxy-2,3-dimethyl-naphthalin-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester und der
619 437
4
9-(5,7,8-Trimethyl-chromen-6-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethylester, welche in der belgischen Patentschrift 818 648 beschrieben sind.
Eine dritte Gruppe von Beispielen von substituierten Phenylresten A sind Reste der Formel
9-cis Vitamin-A-acetat all-trans Vitamin-A-acetat
0,5% 61,2%
If
11,13-di-cis Vitamin-A-acetat 11-cis Vitamin-A-acetat 13-cis Vitamin-A-acetat
0,4% 35,7% 0%
In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Versuchen zusammengestellt, welche bei verschiedenen Reaktionsbedingungen (Temperatur und Verhältnis zwischen Wasser und organischer Phase) durchgeführt wurden.
10
Teile h2o
Teile CH,G12
Temperatur (°C)
9-cis
11-cis
%
all-trans
1 8 5
15 8
0 0 0 20
2 38 28
<0,4 31 36
59 72 69 61
in der eines der beiden Symbole R, und Rm Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R„ und Rp Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substituenten Rn und Rp von Halogen verschieden ist, und R0 niederes Alkoxy, Amino, mono-oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet.
Solche Verbindungen sind beispielsweise der 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester und der 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8 -tetraen-1 -säure-äthylester.
Der Aufbau der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann nach verschiedenen Varianten erfolgen, und zwar je nach Anzahl der Kohlenstoffatome, welche in den beiden Reaktionskomponenten Phosphoniumsalz und Aldehyd enthalten sind. Im Falle der Herstellung von Vitamin A-Derivaten, also von Verbindungen der Formel I, worin A den 2,6,6-Trime-thyl-cyclohex-l-enylrest bedeutet, kann beispielsweise nach dem Aufbauprinzip C1S + C5, Ci0 + Ci0 oder C13 + C7 gearbeitet werden, wobei es bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens besonders vorteilhaft ist, das Aufbauprinzip C15 + Cs anzuwenden, also beispielsweise ein C15-Phospho-niumsalz mit einem Cs-Aldehyd umzusetzen.
Bei der Herstellung von Vitamin-A-acetat unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, ein /3-Jonylidenäthyltriaryl-phosphoniumsalz, insbesondere ein ß-Jonylidenäthyltriphenyl-phosphoniumsalz, beispielsweise das Chlorid oder das Hydrogensulfat, mit y-Acetoxytiglinaldehyd umzusetzen.
Beispiel 1
Es werden 15 g ß -J onylidenäthyltriphenylphosphoni um-chlorid, 4,5 g y-Acetoxytiglinaldehyd und 80 mg butyliertes Hy-droxytoluol in 5 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur suspendiert. Die Suspension wird hierauf mit 40 ml Wasser versetzt, worauf unter starkem Rühren 1,9 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 10 ml Wasser, innerhalb 16 Minuten zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe der Kalilauge wird noch 15 Minuten weitergerührt. Anschliessend wird die Methylenchlorid-Phase abgetrennt und mit 100 ml Wasser neutral gewaschen. Das Methylenchlorid wird hierauf abgedampft und das Reaktionsgemisch zwischen Methanol/Wasser und Hexan verteilt. Nach dem Abdampfen des Hexans erhält man 9,84 g (100%) eines Gemisches an Vitamin-A-acetat-isomeren folgender Zusammensetzung:
Die Gesamtausbeute betrug bei allen diesen Versuchen zwischen 95 und 100%.
20 Beispiel 2
In einem in einem Eisbad befindlichen 100 ml 4-Halskol-ben, versehen mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden unter einer Argonatmosphäre 15 g ß-Jonylidenäthyl-triphenylphosphoniumchlorid und 4,5 g y-Acetoxytiglinalde-25 hyd einem Gemisch von 40 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid bei 0° C zugesetzt. Dem so erhaltenen Gemisch werden innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 1,87 g Kaüumhydro-xyd, gelöst in 10 ml Wasser, zugetropft. Nach Ende der Zugabe der Kalilauge wird noch weitere 15 Minuten gerührt. 30 Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml 2n Essigsäure neutralisiert, in einen Scheidetrichter gebracht, mit 100 ml Methanol versetzt und mit 3mal je 100 ml Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexanphasen werden mit 50 ml Methanol/Wasser (80:20) gewaschen. Anschliessend wird getrocknet 35 und unter vermindertem Druck während etwa 1 Stunde eingedampft. Man erhält 9,54 g (97%) Vitamin-A-acetat folgender Isomerenzusammensetzung:
11-cis Vitamin-A-acetat 40 9-cis Vitamin-A-acetat all-trans Vitamin-A-acetat
36,5% 0,7% 62,9%
Beispiel 3
Es wurde analog Beispiel 2 gearbeitet, wobei jedoch, ab-45 weichend von Beispiel 2, als Lösungsmittelsystem 80 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid verwendet wurde. Es wurden 9,68 g (98,4%) eines Vitamin-A-acetat-Isomerengemisches folgender Zusammensetzung erhalten: 9-cis: 0,4%, 11-cis: 32,5% und all-trans: 66,3 %.
50
Beispiel 4
Es wurde analog Beispiel 2 gearbeitet, wobei jedoch anstelle von 15 g ß-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumchlorid 16,9 g /3-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat ss und anstelle von 1,87 g Kaliumhydroxyd 7,5 g Kaliumcarbonat verwendet wurden. Nach Zugabe der wässrigen (10 ml Wasser) Kaliumcarbonatlösung innerhalb von 10 Minuten wurde noch 1 Stunde gerührt. Es wurden 9,69 g (98,5 %) eines Vitamin-A-acetat-Isomerengemisches folgender Zusammenset-60 zungerhalten: 9-cis: 0,4%; 11-cis: 35,5% und all-trans: 62,5%.
Beispiel 5
Es werden 19 g/3-Jonylidentriphenylphosphoniumchlorid 65 und 7 g 6-Acetoxy-4-methyl-hexa-2,4-dien-l-al zu 40 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid bei 0° C gegeben. Dem so erhaltenen Gemisch werden unter Rühren 2,69 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 7 ml Wasser, innerhalb von 10 Minuten zu-
5
619 437
gegeben und es wird dann 1 Stunde bei 0° C weiter gerührt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäss den vorstehenden Beispielen erhält man 12,7 g (97%) Vitamin-A-acetat folgender Isomerenzusammensetzung: 9-cis: 53%; all-trans: 45%.
Beispiel 6
Es werden 10,54 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phe-nyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumchlorid und 2,84 g Oxoseneciosäureäthylester bei 0° C zu 5 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser gegeben. Unter Rühren werden 1,34 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 3 ml Wasser, innerhalb 15 Minuten zugetropft und es wird 1 Stunde lang bei 0° C weiter 5 gerührt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäss den vorstehenden Beispielen erhält man 6,9 g (98%) 9-(4-Me-thoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-te-traen-1-säureäthylester, enthaltend 51% 11-cis-Isomeres und 47,4% all-trans-Isomeres.
s
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von einen 3,7-Dimethyl-octa-1,3,5,7-tetraenylen-Rest enthaltenden Polyenverbindungen durch Umsetzung von entsprechenden Triarylphospho-niumsalzen mit entsprechenden Aldehyden, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem zweiphasigen, wässrig-organischen Lösungsmittelsystem durchführt, wobei die organische Phase aus einem mit Wasser nicht mischbaren, gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff besteht und das Volumverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser zwischen 10:1 und 1:20 liegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser 1:1 bis 1:10 beträgt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Volum Verhältnis zwischen organischer Phase und Wasser 1:1 bis 1:5 beträgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser etwa 1:4 beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—4, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Phase des wässrig-organi-schen Lösungsmittelsystems von einem chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere von Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Chlorbenzol, gebildet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen -10 und +100° C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 60° C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 30° C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von Vitamin-A-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein/3-Jonylidentriarylphosphoniumsalz, insbesondere ein ß-Jo-nylidentriphenylphosphoniumsalz, beispielsweise das Chlorid oder das Hydrogensulfat, mit y-Acetoxytiglinaldehyd umsetzt.
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