CH619444A5

CH619444A5 -

Info

Publication number: CH619444A5
Application number: CH1628775A
Authority: CH
Inventors: Rune Verner Sandberg; Sven Bengt Arvid Akerman
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1974-12-20
Filing date: 1975-12-16
Publication date: 1980-09-30
Also published as: NL7514793A; DK582675A; BE836844A; SE7416143L; SU604481A3; DK136859B; AT339282B; IE42763B1; CS191290B2; GB1516539A; IE42763L; NO754230L; NO141554B; AU8753875A; FI63930C; FI753481A7; DE2554978A1; DD123310A5; FI63930B; SE399419B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer lokalanästhetischer Verbindungen vom Typ der Tertiäraminoalkylphenyläther.

Sekundäraminoalkylphenyläther, die eine niedermolekulare Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe oder Äthoxy-gruppe, in ortho-Stellung enthalten, wurden in den US-PS 2 967 201 und 3 175 006 beschrieben. Von diesen Verbindungen sagt man, dass sie eine zentral dämpfende Wirkung und besonders sympathicolytische und sedative Wirkung besitzen.

Einige Tertiäraminoalkylphenyläther, die eine niedermolekulare Alkoxygruppe in ortho-Stellung besitzen, sind auch in J.A.C.S., 73, Seiten 2281 bis 2283 (1951) beschrieben. Die Verbindung o-Methoxy-(diäthylaminoäthoxy)-benzol kann als ein Beispiel erwähnt werden. Diese Verbindung wird als eine Verbindung einer Verbindungsgruppe erwähnt, die etwas lo-kalanästhetische Aktivität besitzen soll. Keine der aufgeführten Verbindungen haben jedoch einen besonderen Vorteil gegenüber altbekannten Verbindungen, und man war bisher nicht in der Lage, für die Verbindung o-Methoxy-(diäthylami-noäthoxy)-benzol irgendeine lokalanästhetische Aktivität zu finden.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass eine bestimmte Gruppe neuer Tertiäraminoalkylphenyläther, die eine Alkoxygruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen in der ortho-Stellung enthalten, ausgezeichnete lokalanästhetische Aktivität besitzt, besonders hinsichtlich der Tiefe und Dauer der Wirkung. Die neuen Verbindungen sind besonders brauchbar für Oberflächenanästhesie und für lang anhaltende Infiltrationsanästhesie und Lokalanästhesie, und sie haben eine zufriedenstellend niedrige akute Toxizität.

Die Verbindungen, die nach der vorliegenden Erfindung erhalten werden, besitzen die Strukturformel

Q(i)

0-R1

worin Rt eine Alkylgruppe bedeutet, die eine n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe oder sec-Butylgruppe ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Alkyl-gruppen bedeuten, die Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgrup-pen, bevorzugt i-Propylgruppen sind, oder zusammengenom-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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65

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men mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring oder Piperi-dinring bilden und n 2 oder 3, vorzugsweise 2 bedeutet. Gemäss der Erfindung werden auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen erhalten.

Eine besonders wertvolle Untergruppe von Verbindungen der Formel I erhält man, wenn Ri eine n-Propylgruppe, n-Bu-tylgruppe oder i-Butylgruppe bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Äthylgruppen oder i-Propylgruppen bedeuten. Zwei Verbindungen dieses Typs, nämlich l-n-Butoxy-2-(2'-diiso-propylaminoäthoxy)-benzol und l-n-Propoxy-2-(2'-diisopro-pylaminoäthoxy)-benzoI, können als Beispiele von Verbindungen erwähnt werden, die besonders bevorzugt sind.

Andere Verbindungen sind beispielsweise l-Isobutoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol, 1 -Isobutoxy-2-(2'-di-äthylaminoäthoxy)-benzol, 1 -Isobutoxy-2-(3'-diäthylamino-propoxy)-benzol, l-n-Propoxy-2-(3'-diisopropylaminoprop-oxy)-benzol, 1-n- Butoxy-2-(3' -diäthylaminopropoxy ) -benzol -l-n-Butoxy-2-(2'-piperidinoäthoxy)-benzol, l-n-Butoxy-2-(2'-äthylisopropylaminoäthoxy)-benzol, l-n-Butoxy-2-(3'-äthylisopropylaminopropoxy)-benzol und l-n-Butoxy-2-(2'-pyrrolidinoäthoxy)-benzol.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen lokalanästhetisch wirkenden Tertiäraminoalkylphenyl-äthern der Formel I ist im Patentanspruch 1 definiert.

Je nach den verwendeten Ausgangsmaterialien und Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in der freien Form oder in der Form von Salzen erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Basen überführt werden, wie beispielsweise durch Umsetzung mit einem basischen Mittel oder einem Ionenaustauscher. Anderseits können die resultierenden freien Basen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden.

Die Verbindungen sind, wie gesagt, brauchbar als Lokalanästhetika in herkömmlicher Weise und unter Verwendung üblicher Dosierungen. Diese Basen können üblicherweise in der Form von Lösungen ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie der Hydrochloride, Tartrate oder Citrate, verwendet werden.

Parenterale Lösungen können peridural, subarachnoidal oder durch Infiltration verabreicht werden. Lösungen, Salben und Sprühflüssigkeiten, die aus den Basen oder pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben hergestellt wurden, können örtlich auf Schleimhäute und verletzte, wie abgeschürfte, oder intakte Haut aufgebracht werden.

Bei parenteraler Verabreichung können die Verbindungen in Konzentrationen von 0,25 bis 2 Gew. % und in Dosierungen von 75 bis 300 mg verwendet werden. Die Konzentrationen und Dosen sind jedoch nicht auf diese Bereiche beschränkt, sondern müssen individuell unter Berücksichtigung des Alters und des Körpergewichts des Patienten, der klinischen Indikation und des Verabreichungsweges bestimmt werden. Beispielsweise bei örtlicher Aufbringung auf intakte Haut ist es bevorzugt, eine Konzentration von 5 bis 15 Gew. % zu verwenden. Bei einer solchen Verabreichung ist es besonders bevorzugt, die Basenform gelöst in einem Lösungsmittel zu verwenden, das aus Isopropanol (40 bis 80 Vol.%), Glycerin (0 bis 20 Vol.%) und Wasser (10 bis 50 Vol.%) besteht.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

l-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol

Zu 750 ml absoluten Äthynols wurden allmählich 13,8 g (0,60 Mol) metallisches Natrium in Stücke zerschnitten zugesetzt. Nachdem das gesamte Natrium umgesetzt war, wurden 49,8 g (0,30 Mol) o-Butoxyphenol zugesetzt. Die Lösung wurde in Eiswasser herabgekühlt, worauf eine Lösung von 60,0 g (0,30 Mol) Diisopropylaminoäthylchloridhydrochlorid in 150 ml absolutem Äthanol schnell unter Rühren zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluss 5 Stunden zum Sieden erhitzt.

Die Salze wurden durch Abnutschen entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst, die Ätherlösung wurde einmal mit Wasser gewaschen und dann mit einem Überschuss an verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte wurden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht, und die ausgefällte Base wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet. Eindampfen und Destillation ergaben 73,4 g (83%) reines Produkt (gemäss GC-Analyse) mit einem Siedepunkt von 123 bis 124° C unter einem Druck von 0,005 mm Hg, nD2S 1,4940. Analyse für Ci8H3iN02:

Berechnet: C 73,67 H 10,65 N 4,77%

Gefunden: C 73,6 H 10,5 N 4,60% Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Äthylacetat, besass einen Schmelzpunkt F. = 100,5 bis 102,5° C.

Analyse für C18H32N02C1:

Berechnet: Cl 10,75%

Gefunden: Cl 10,8 %

Beispiel 2

l-n-Propoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (3,45 g, 150 mMol), o-Propoxyphenol (11,4 g, 75 mMol) und Diisopropylaminoäthylchloridhydrochlorid (15,0 g, 75 mMol) in 200 Ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 12,7 g (64%) Produkt, Siedepunkt Kp.0 0ox mm Hg = 109 bis 110° C,nD25 1,4961.

Analyse für Ci7H29N02:

Berechnet: C 73,07 H 10,46 N 5,01%

Gefunden: C 73,2 H 10,5 N 4,96%

Beispiel 3

l-Isobutoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (3,45 g, 150 mMol), o-Isobutoxyphenol (12,45 g, 75 mMol) und Diisopropylaminoäthylchloridhydrochlorid (15,0 g, 75 mMol) in 200 ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 11,2 g (51%) Produkt, Kp.0.0<,i mm h8 = 111 bis 113°C, nD2S 1,4920.

Analyse für Ci8H31N02:

Berechnet: C 73,67 H 10,65 N 4,77%

Gefunden: C 73,7 H 10,7 N 4,91%

Beispiel 4

l-Isobutoxy-2-(2'-diäthylaminoäthoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (2,3 g, 100 mMol), o-Isobutoxyphenol (8,30 g, 50 mMol) und Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid (8,6 g, 50 mMol) in 150 ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 9,3 g (70%) Produkt, Kp.0,0i mm Hg = 112° C, nD25 1,4942.

Analyse für C16H27N02:

Berechnet: C 72,41 H 10,26 N 5,28%

Gefunden: C 72,3 H 10,4 N 5,30%

Beispiel 5

l-Isobutoxy-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (1,15 g, 50 mMol), o-Isobutoxyphenol (8,30 g, 50 mMol) und 3-Diäthylaminopropylchlorid (7,50 g, 50 mMol) in 150 ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 8,85 g (63%) Produkt, Kp.0,003 mm Hg = 104 bis 106° C, nD25 1,4914.

5

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25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

Analyse für Ci7H29N02.-

Berechnet: C 73,07 H 10,46 N 5,01%

Gefunden: C 72,8 H 10,6 N 4,95%

Beispiel 6

l-n-Butoxy-2-(2'-piperidinoäthoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (2,3 g, 100 mMol), o-Butoxyphenol (8,30 g, 50 mMol) und Piperidinoäthylchloridhydrochlorid (9,2 g, 50 mMol) in 150 ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 4,4 g (32 %) Produkt, Kp.0,02 mm Hg = 121 ° C, nD25 1,5135.

Analyse für C17H27N02:

Berechnet: C 73,60 H 9,81 N 5,05%

Gefunden: C 72,8 H 9,71 N 5,13%

5 Anwendung 1

Diese Anwendung erläutert pharmazeutische Präparate für Infiltrationsanästhesie. Lösungen mit einem Gehalt von 0,25, 0,50, 0,75 und 1,0% l-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäth-oxy)-benzolhydrochlorid aus dem Beispiel 1 ohne zugesetztes io gefässverengendes Mittel können durch Vermischen nach der folgenden Tabelle hergestellt werden:

Komponenten

Menge (g)

0,25 %

0,50%

0,75%

1,0%

l-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-

2,50

5,00

7,50

10,00

benzolhydrochlorid

Natriumchlorid USPXVIII

8,53

8,07

7,70

7,10

Salzsäure, 2 n

Natronlauge, 2 n

Wasser für Injektion, USPXVIII

wenn erforderlich, um pH-Wert einzustellen wenn erforderlich, um pH-Wert einzustellen ausreichende Menge, um 1000 ml zu bekommen

Anwendung 2 noäthoxy)-benzolhydrochlorid und Epinephrin (1:200 000)

Diese Anwendung erläutert pharmazeutische Präparate für 25 können durch Vermischen nach der folgenden Tabelle herge-

die Infiltrationsanästhesie. Lösungen mit einem Gehalt von stellt werden:

0,25, 0,50, 0,75 und 1,0% l-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylami-

Komponenten

Menge (g) 0,25 %

0,50 %

0,75 %

1,0%

l-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-

2,50

5,00

7,50

10,00

benzolhydrochlorid

Natriumchlorid USPXVIII

8,53

8,07

7,70

7,10

Epinephrin, USPXVIII

0,0050

Natriummetabisulfit

0,50

Natronlauge, 2 n Salzsäure, 2 n

Wasser für Injektion, USPXVIII

wenn erforderlich,um pH-Wert einzustellen wenn erforderlich, um pH-Wert einzustellen ausreichende Menge, um 1000 ml zu bekommen

Der aktive Bestandteil der obigen Lösungen kann beispielsweise durch l-Isobutoxy-2-(2'-diisopropylaminoäth-oxy)-benzolhydrochlorid ersetzt werden.

Anwendung 3 45 n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzoI (Base oder

Diese Anwendung erläutert pharmazeutische Präparate für Hydrochloridsalz) können durch Vermischen nach der folgen-Oberflächenanästhesie durch epicutane Applikation auf die in- den Tabelle hergestellt werden.

takte Haut. Lösungen mit einem Gehalt von 5 oder 10% 1-

Komponenten

Menge (g) -5%

-10 <

-10%

l-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol 50 g (Base) 100 g (Base)

Glycerin 250 ml 250 ml

Isopropanol 650 ml 650 ml

Wasser 100 ml 100 ml

100 g (Salz)

ausreichende Menge, um 1000 ml zu bekommen

Der aktive Bestandteil der obigen Lösungen kann beispielsweise durch l-n-Propoxy-2-(2'-diisopropylaminoäth-oxy)-benzol ersetzt werden.

Biologische Versuche A. Meerschweinchen (Dunkin-Hartley-Stamm, männlich, 4 bis 6 Wochen alt, 350 ±50 g) wurden rasiert und enthaart.

Eine zweimal gefaltete Gaze (23 mm Durchmesser) wurde in die Testlösung gegeben und danach in eine Kunststofftasse gelegt (Aussendurchmesser 26 mm, Innendurchmesser 24 mm, 65 innere Höhe 4 mm). Die Tasse mit der mit Testlösung gesättigten Gaze wurde auf dem Rücken des Tieres als ein abschliessender Verband mit Pflaster (25 mm Breite) befestigt, das um den Körper gewickelt wurde. Die Kontaktzeit betrug

5

619 444

30 Minuten. Nach dieser Kontaktzeit wurde die Kontaktstellt gewaschen und mit einer Fettkreide markiert. Mit einem scharfen Instrument (z. B. mit einer Kanüle oder mit einer Pinzette) wurde die Stelle sechsmal gestochen, und eine Registrierung wurde wie in dem intrakutanen Jucktest (Bülbring-Wajda: J. Pharmacol., 1945, 85, Seite 78) auf dem Rücken des Meerschweinchens vorgenommen, d. h. durch Registrierung des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins einer charakteristischen Kräuselung der Haut auf dem Rücken des Tieres. Jedes Anstechen, das keine Hautkontraktion ergab, wurde gezählt. Der Test wurde in regelmässigen Abständen von 5 MiVerbindung Bezeichnung nach

Beispiel Nr.

1

RAP 411

2

RAP 406

3

RAP 407

4

RAP 409

5

RAP 413

6

RAP 431

_

RAP 419

nuten während eines Zeitraumes von 30 Minuten vom Ende der Verabreichungsperiode an wiederholt. Der Test ergab Werte für die Anlaufzeit, die Tiefe und die Dauer der Blockierung. Die prozentuale Blockierung während der 25minütigen s Testperiode wurde als ein Index für die Wirksamkeit verwendet. Die Testlösung bestand aus der Testverbindung (Base), gelöst als 10%ige Lösung (Gewicht/Volumen; g/ml) in einem Gemisch von Isopropanol (65%: Volumen/Volumen), Glyce-rin (25%: Volumen/Volumen) und Wasser (10%:Volu-10 men/Volumen). Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Lokalanästhetische Wirksamkeit, % (+ Abweichung)

99,3± 0,7 98,6± 0,8 97,2+ 2,8 97,2± 2,8 75,7± 9,4 79,2± 12,6

(Kontaktzeit: 15 Minuten) 0

Die Verbindung RAP 419 ist o-Methoxy-(diäthylamino-äthoxy)-benzol und gehört zum Stand der Technik (siehe die erste Seite dieser Beschreibung).

Die Verbindung gemäss Beispiel 1 (RAP 411) wurde auch 30 mit unterschiedlichen Konzentrationen und in der Form eines Hydrochloridsalzes in wässriger Lösung getestet. Bei diesen Versuchen wurde gefunden, dass 5% RAP 411 als Base in dem alkoholischen Gemisch oder 10% RAP 411 als Hydro-chlorid in wässriger Lösung während wenigstens 30 Minuten 35 eine vollständige Anästhesie ergaben. Die obigen Testergebnisse bedeuten, dass Verbindungen nach der Erfindung sehr starke Oberflächenanästhetika sind, die in der Lage sind, bei Aufbringung auf der intakten Haut eine vollständige Anästhesie zu ergeben. Dies wird weiter durch die Ergebnisse erläutert, 40 die man mit Lidocainbase (Diäthylaminoacet-2,6-xylidid) unter identischen experimentellen Bedingungen erhält. Eine 20%ige Lösung von Lidocainbase in dem gleichen alkoholi-

Ischiasnervblockierung beim Meerschweinchen. Injiziertes Volumen 0,2 ml. Die Testverbindungen wurden als Basen verwendet. Der pH-Wert wurde mit Salzsäure eingestellt.

Verbindung Nr.

Konz. %

pH

Motorische Paralyse

Beugereflexblockierung und Bezeichnung

Anl.Zt.

Dauer

Anl.-Zt.

Dauer

(Min.)

1 (RAP 411)

0,5

6,0

1

231±10

1

177± 8

Bezugsverbg.

0,5

6,0

1

131 ±13

1-2

84±17

3 (RAP 407)

0,5

6,6

1-2

200±28

1-2

180±32

5 (RAP 413)

0,5

7,0

1

•214±26

1

115± 8

Bezugsverbg.

0,5

6,8

1-2

112± 8

1-3

83 ±20

6 (RAP 431)

0,5

7,3

1

167± 4

1

138±10

(RAP 419:

0,5

7,4

0

Stand der Technik)

Lidocain

2,0

6,9

1

78± 5

1-2

57± 7

sehen Gemisch, wie es in dem obigen Test verwendet wurde, ergab eine lokalanästhetische Wirkung von 38,3 ±4,0%. Das heisst, selbst wenn Lidocain in der doppelten Konzentration verwendet wird, ist dessen Effekt noch viel schwächer als der der neuen Verbindungen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen selbst dann wirksam, wenn sie in der Form eines Salzes in wässriger Lösung auf die intakte Haut aufgebracht werden.

B. Die Verbindungen, die nach der Erfindung erhalten werden, wurden auch hinsichtlich der Anlaufzeit und der Dauer der lokalanästhetischen Wirkung bei parenteraler Verabreichung (Infiltrationsanästhesie) getestet. Der Test wurde in der Weise durchgeführt, wie von L. F. Shackell (Anesth. Anaig. 14,1935, Seiten 20 bis 22: «Tests of local anesthetics by sciatic nerve blocks in the intact guinea-pig») beschrieben ist. Vier Tiere wurden in jedem Versuch verwendet. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Die Bezugsverbindung, die in diesem Versuch verwendet wurde, ist 2-(N-Äthyl-n-propylamino)-2',6'-n-butyroxylidid (Ätidocain). Diese Verbindung ist ein modernes lang wirkendes lokalanästhetisches Mittel (Lünd und al: Anesthesia und Analgesia: Band 52, Nr. 3, Seiten 482 bis 494, 1973). Aus der obigen Tabelle kann geschlossen werden, dass die erfindungs-

gemäss hergestellten Verbindungen eine länger lokalanästhetische Wirkung als Ätidocain und auch einen viel längeren Ef-6s fekt als Lidocain ergeben können.

C. Die akute Toxizität für die Basenform einer Reihe der neuen Verbindungen wurde bei Mäusen getestet. Aus der nachfolgenden Tabelle ist ersichtlich, dass die Verbindungen

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6

etwas toxischer als das bekannte kurz wirkende lokalanästheti- der Arbeit von Adams et al. (J. Pharm. Sei., Band 61, Seiten sehe Lidocain sind, dass sie aber eindeutig weniger giftig als 1829 bis 1831,1973) entnommen.

Ätidocain sind. Die Werte für Lidocain und Ätidocain sind aus

Akute Toxizität

Verbindung Nr. und Bezeichnung LD 50 (Base) mg/kg i.v. s.c.

1 (RAP 411)

15

250

3 (RAP 407)

14

300

4 (RAP 409)

18

-

5 (RAP 413)

14

-

6 (RAP 431)

9

-

Ätidocain

7

99

Lidocain

26

211

s

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen lokalanästhetisch wirkenden Tertiäraminoalkylphenyläthern der Formel (I)

(3-°-(CH2'rrN\^ (I)

worin Ri eine n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder sec-Butylgruppe bedeutet, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, einzeln Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrro-lidinring oder Piperidinring bedeuten und n 2 oder 3 ist, und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der Formel (II)

-OH

0-R

worin Rj die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel (III)

HO-(CH2)n-N^ ^ (III)

R3

worin R2, R3 und n die obige Bedeutung haben, umsetzt und die dabei erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ihre pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I), worin Ri eine n-Propyl-, n-Butyl- oder i-Butylgruppe bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Äthylgruppen oder i-Propylgruppen bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 i-Propylgruppen bedeuten, oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I), worin n 2 ist, oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass l-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-ben-zol oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass l-n-Propoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass l-i-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-ben-zol oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass l-i-Butoxy-2-(2'-diäthylaminoäthoxy)-benzol oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
9. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass l-i-Butoxy-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-benzol oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
10. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass l-n-Butoxy-2-(2'-piperidinoäthoxy)-benzol oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
11. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der reaktive Ester des Alkohols der Formel (III) ein Ester des genannten Alkohols mit einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, ist.
12. Verfahren gemäss Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur, durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäss Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Kondensationsmittel Natriumäthoxid ist.
14. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Tertiäraminoalkylphenyläther der Formel (I).