CH619615A5

CH619615A5 -

Info

Publication number: CH619615A5
Application number: CH457675A
Authority: CH
Inventors: Syed Shahid Nasir; Leon O Wilken Jr
Original assignee: Auburn Res Found
Priority date: 1974-04-11
Filing date: 1975-04-10
Publication date: 1980-10-15
Also published as: CA1036938A; IT1035272B; GB1463288A; FR2267088B1; DE2514982A1; JPS5747972B2; US3961004A; FR2267088A1; JPS5119115A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mittels der direkten Kompressionsmethode. Das er-findungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Gluconolacton als Verdünnungsmittel verwendet.

Für die erfolgreiche Herstellung von Tabletten ist ein Material erforderlich, das eine geeignete physikalische Form aufweist, trocken und frei fliessfähig ist, ausreichende Bindungseigenschaften aufweist, so dass es beim Komprimieren zusammenhattet, und nicht an den Stempeln und Formen der Tablettierungsmaschinen kleben bleibt. Einige Materialien weisen die vorgenannten Eigenschaften auf und können direkt ohne weitere Zubereitung zu Tabletten komprimiert werden. Der überwiegenden Mehrzahl der Substanzen fehlen jedoch eine oder sämtliche dieser Eigenschaften, und sie erfordern vor der Komprimierung besondere Vorbereitungen. Eine solche besondere Vorbereitung umfasst gewöhnlich eine oder zwei Methoden oder eine Kombination derselben. Diese Methoden sind dem Fachmann als Nassgranulation oder Granulation durch Vorkomprimierung «(Rohling»-Verfahren) bekannt.

Das am meisten verbreitete und allgemeinste Verfahren ist das Nassgranulationsverfahren. Seine Popularität liegt in der grossen Wahrscheinlichkeit begründet, dass die Granulation sämtliche physikalischen Erfordernisse für die Komprimierung Tabletten guter Qualität erfüllt. Sein Hauptnachteil liegt in der Anzahl der benötigten Schritte sowie in der benötigten Zeit und Arbeit, um das Verfahren insbesondere im grossen Massstab durchzuführen. Das Nassverfahren umfasst Wiegen, Mischen und Granulation der zu tablettierenden trockenen Pulver. Die Nassgranulation schliesst das Anfeuchten der trok-kengemischten Pulver mittels einer flüssigen Substanz ein. Die feuchte Masse wird dann durch ein Sieb bzw. Netz gedrückt, um zu einem Granulat geringerer Grösse verkleinert zu werden, das anschliessend getrocknet wird, bis es eine bestimmte Feuchtigkeitsmenge enthält. Dieses Trocknen ist insbesondere bei feuchtigkeitsempfindlichen Materialien oder solchen Materialien, die für die Kompression eine bestimmte optimale Feuchtigkeitsmenge erfordern, wichtig. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein feines Endnetz geleitet und mit anderen Zusatzstoffen, wie Desintegratoren (Sprengmitteln) und Schmiermitteln, vermischt, bevor es zu Tabletten komprimiert wird. Aus diesen Erläuterungen ist ersichtlich, dass infolge der Anzahl von benötigten Schritten die Herstellung von Tabletten mittels der Nassgranulationsverfahren manches zu wünschen übrig lässt. Sie ist nicht nur zeitaufwendig und erfordert eine Vielzahl von Geräten, sondern kann auch nicht bei solchen Materialien verwendet werden, die durch Feuchtigkeit und/oder Wärme versetzt werden.

Das am zweithäufigsten verwendete Verfahren ist das Trockengranulationsverfahren, das wirksamer als das Nassgranulationsverfahren arbeitet. Das Trockengranulationsverfahren umfasst eine geringere Anzahl von Schritten und lässt sich daher weitaus wirksamer als das Nassgranulationsverfahren durchführen. In diesem Verfahren, das als «Rohling»-Verfah-ren bekannt ist, werden die Pulver zu flachen, übergrossen Tabletten oder «Rohlingen» präkomprimiert, und zwar mittels teurer Hochleistungskompressionsmaschinen. Die Rohlinge werden dann zu Granulaten zerkleinert, indem sie durch spezielle, mit Sieben ausgerüstete Maschinen geleitet werden. Dieses Verfahren ist zeitaufwendig, da die Schritte der Ausbildung des Rohlings und der Granulation gewöhnlich mehrere Male wiederholt werden müssen, bevor zur Kompression geeignete Granalien erhalten werden. Bei diesem Verfahren treten auch Probleme bezüglich der Fliessfähigkeit des Pulvers auf.

Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft nun die direkte Kompression des Wirkstoffes und Gluconolacton als Verdünnungsmittel. Das Verfahren der direkten Kompression umfasst gewöhnlich das Vermischen von Wirkstoffen mit einem Verdünnungsmittel und anderen wesentlichen Zusatzstoffen einer Tablette und das Komprimieren derselben direkt auf einer Tablettenpresse, ohne dass die Teilchengrösse der Pulvermischung nach dem abschliessenden Vermischen geändert wird.

Die direkte Komprimierung bietet deutlich Vorteile gegenüber den Nassgranulations- und Rohlingsverfahren sowohl hinsichtlich der Wirtschaftlichkeit als auch der Produktstabilität. Weiterhin weist eine direktkomprimierte Tablette eine grössere Auflösungsgeschwindigkeit und im Falle von Pharma-ceutika eine schnellere Medikamentfreigabe auf, da hier kein Binder in der Weise verwendet wird, dass er die Teilchen unter Ausbildung grosser und harter Granulate vollständig ein-schliesst. Nach dem Zerfall der Tablette steht für die Auflösung infolge einer geringeren Teilchengrösse eine grössere Oberfläche zur Verfügung. Infolge der geringeren Teilchengrösse weist die Tablette weiterhin ein gleichmässigeres Aussehen auf, und es kommt zu geringeren Verschleisserscheinun-gen und Beanspruchungen der Stempel und Formen, da weniger Kompressionsstufen benötigt werden. Selbstverständlich ist hiermit eine erhebliche Einsparung an Zeit und Ausrüstung verbunden.

Obwohl die Direktkompression deutliche Vorteile aufweist, kann sie insbesondere auf dem Arzneimittelgebiet verschiedene Einschränkungen und Probleme aufweisen. Einige dieser Probleme bestehen in den Unterschieden bezüglich Teilchengrösse und Schüttdichte zwischen dem Verdünnungsmittel und dem Wirkstoff, wodurch eine Schichtenbildung und schwankende Arzneimittelgehalte der Tabletten verursacht werden können. Weiterhin gibt es Probleme hinsichtlich schlechter Komprimierbarkeit, schlechtem Fliessvermögen,

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nicht gleichmässiger Ausfüllung der Formen und nicht gleichförmiger Vermischung der Materialien infolge signifikanter Unterschiede der Teilchengrössen. Weiterhin besteht auch das Problem, dass sich während der Feinzerkleinerung und Vermischung statische Ladungen auf den Teilchen ausbilden können, wodurch eine gleichförmige Verteilung verhindert werden kann. In einigen Fällen existiert auch das Problem, dass das Arzneimittel in Wechselwirkung mit dem Verdünnungsmittel tritt.

In der einen oder anderen Weise beeinflussen sämtliche dieser Probleme nachteilig die Qualität der Tabletten, die drei hauptsächlichen Faktoren sind jedoch Kompressibilität, Fliessvermögen und gleichmässige Formfüllung der Pulver. Diese drei Probleme können überwunden werden, wenn bei der Tablettenformulierung ein Verdünnungsmittel verwendet wird, das ■ die Kompressions- und Fliesseigenschaften der Mischung verbessert. Es gibt nur sehr wenige bekannte Verdünnungsmittel mit diesen Eigenschaften, wobei sich jedoch gezeigt hat, dass keines derselben für diesen Zweck ideal ist.

Für die direkte Kompression von Tabletten werden häufig wasserfreie Lactose U.S.P. und sprühgetrocknete Lactose verwendet, da sie direkt komprimierbar sind und gute Fliesseigenschaften aufweisen. Ein ernstes Problem bei der Lactose ist jedoch die Braunfärbungsreaktion, die in Gegenwart basischer Verbindungen wie Aminen besonders deutlich ist. Weiterhin tritt beim Vermählen sprühgetrockneter Lactose oder beim Verlust von Feuchtigkeit während der Lagerung ein Verlust der Komprimierbarkeit auf. Das Vermählen verzögert auch das Fliessen sprühgetrockneter Lactose.

Dicalciumphosphat, Mannitol und Sorbitol, die anderen di-rektkomprimierbaren Materialien, müssen in massig grober Pulver-, Granulat- oder Kristallform vorliegen. Sie sind nicht komprimierbar und weisen schlechte Fliesseigenschaften auf, wenn sie in Form eines feinen Pulvers vorliegen. Es wurde berichtet, dass Mannitol nicht verwendet werden kann, wenn die Konzentration der anderen Zusätze der Tablette 25 Gew.% übersteigt. Dicalciumphosphat weist gute Fliesseigenschaften auf, zeigt jedoch ein begrenztes direktes Kompressionsvermögen, insbesondere in Gegenwart schlecht komprimierbarer Materialien.

Kristallines Sorbitol ist sehr hygroskopisch und verklumpt während der Lagerung. Es kann nicht gemahlen werden, da die Verringerung der Teilchengrösse zu einem schlechten Fliessvermögen führt.

Ein anderes Material, das lediglich als Hilfsbindemittel bei der direkten Komprimierung verwendet wird, ist mikrokristalline Cellulose. Seine relativ hohen Kosten verbieten jedoch seine Anwendung als einziges Verdünnungsmittel.

Aus den obigen Gründen ist seit langem anerkannt, dass Verbesserungen bei den üblichen Tablettierungsverfahren gemäss dem Stand der Technik erforderlich sind. Es ist offensichtlich, dass das am besten geeignete Tablettierungsverfahren die direkte Komprimierung ist und dass ein Bedarf an einem Verdünnungsmittel besteht, das nicht die nachteiligen Eigenschaften der bisherigen aufweist, sondern Kompressibilität, Fliessvermögen und gleichmässige Formfüllungseigenschaften aufweist und nicht mit den Wirkstoffen reagiert.

Die Erfindung ist demgemäss auf ein Verfahren gerichtet, in welchem ein neues Verdünnungsmittel für die direkte Komprimierung von Tabletten eingesetzt wird.

Das neue Verdünnungsmittel eignet sich für die direkte Komprimierung von Arzneimittel und/oder anderen wesentlichen Inhaltsstoffen, das selbst bei Teilchengrössen von weniger als 30 mesh komprimiert werden kann.

Das genannte Verdünnungsmittel für die direkte Komprimierung weist einen geringen Feuchtigkeitsgehalt auf und kann selbst nach dem Mahlen komprimiert werden.

Das genannte neue Verdünnungsmittel zur direkten

Komprimierung weist bei der Komprimierung mit schwierigen reaktiven Arzneimitteln keine Braunfärbungsreaktion auf, welche mit üblichen Einrichtungen entdeckt werden kann.

Ebenfalls verhindert das neue Verdünnungsmittel für die s direkte Komprimierung eine Schichtenbildung. Das Arzneimittel kann in Mengen bis zu 89 Gew. % der Gesamtzusammensetzung vorhanden sein und aktive Zusatzstoffe im Bereich von 0,00 bis 58% des Gesamtgewichts der Tablette enthalten.

Wie schon weiter oben erwähnt, setzt man Gluconolacton io als neues Verdünnungsmittel ein, welches gute Auflösungsgeschwindigkeiten, eine gute Stabilität für in Gegenwart von Feuchtigkeit sich qualitätsmässig verschlechternde Substanzen sowie im Mund ein angenehmes Gefühl und einen angenehmen Geschack aufweist, so dass es auch für Kautabletten ge-15 eignet ist.

Diese und andere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und den Ausführungsbeispielen.

Die Lösung der oben genannten Aufgaben beruht auf der Erkenntnis, dass Gluconolacton entweder in seiner ò- oder sei-20 ner 7-Lactonform ein ausgezeichnetes Verdünnungsmittel zur Unterstützung der Tablettierung von Pharmaceutika oder anderen Materialien unter Verwendung der direkten Kompressionsmethode ist. Es kann mit in einer Menge bis zu 58 Gew.%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, vorhande-25 nen aktiven Zusatzstoffen verwendet werden. Es kann auch in seiner im Handel erhältlichen Form mit einer Teilchengrösse von 80/100 mesh verwendet werden. Eine pulverförmige Mischung dieses Verdünnungsmittels mit Arzneimitteln und/oder anderen wesentlichen Zusatzstoffen kann selbst bei Teilchen-30 grossen komprimiert werden, die geringer als 30 mesh und sogar so gross wie 5 mesh (US-Standard) sind. Dies stellt einen eindeutigen Vorteil gegenüber anderen in direkten Kompressionsverfahren verwendeten Verdünnungsmitteln dar, da hierdurch eine Schichtenbildung des Pulvers infolge eines grossen 35 Unterschieds der Teilchengrösse der verschiedenen Zusatzstoffe nicht auftritt. Für gewöhnliche Verfahren wird normalerweise eine Teilchengrösse im Bereich zwischen 10 und 20 mesh benötigt. Das Verdünnungsmittel ist selbst nach dem Vermählen komprimierbar und durch einen niedrigen Feuch-40 tigkeitsgehalt gekennzeichnet, welcher für feuchtigkeitsempfindliche Arzneimittel und mit Zucker beschichtete Tabletten vorteilhaft ist. Eine Braunfärbungsreaktion, die bei Mischungen einiger Verdünnungsmittel und bestimmter basischer Verbindungen wie Aminen auftritt, kann unterdrückt werden. Das 45 Verdünnungsmittel kann mit anderen Füllstoffen sowie mit Wirkstoffen in Anteilen bis zu 89 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vermischt werden.

Das bevorzugte Verdünnungsmittel ist D-GIuconsaure-ó -lacton oder dessen verwandte Substanz D-Gluconsäure-y-lac-50 ton, die allgemein als Gluconolacton bezeichnet werden. Gluconolacton ist ein süssschmeckendes, kristallines Pulver, das in Wasser leicht löslich (59 gm/100 ml) und leicht synthetisierbar ist. Ein Verfahren zur Herstellung von Gluconolacton besteht z. B. aus der Oxidation von Glucose in Gegenwart von Brom-55 wasser. Das Produkt ist jedoch im Handel erhältlich und kann in seiner handelsüblichen Form mit einer Teilchengrösse von 80/100 mesh verwendet werden. Diese kleine Teilchengrösse verhindert die Schichtenbildung der Arzneimittel aus den Pulvergemischen. Eine Handelsquelle ist Glucono-ó-lacton, her-60 gestellt von I.C.N. Nutritional Biochemicals Corporation of Cleveland, Ohio. Versuche haben geziegt, dass mit diesem Material infolge seiner einzigartigen Eigenschaften die meisten Tablettierungsprobleme überwunden werden können, die bei anderen bekannten Verdünnungsmitteln für die direkte Kom-65 pression auftreten. Das Material verliert seine Kompressibilität nicht einmal beim Mahlen. Es enthält lediglich 0,5% Feuchtigkeit, das einen besonderen Vorteil darstellt, da ein hoher Feuchtigkeitsgehalt zur Verschlechterung der Eigenschaften

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feuchtigkeitsempfindlicher Arzneimittel führt und die Geschwindigkeit von durch die Gegenwart von Feuchtigkeit schneller verlaufenden chemischen und physikalischen Reaktionen vergrössert. Bei einer sechsmonatigen Lagerung von einfachen Gluconolactontabletten bei Raumtemperatur zeigten sich keinerlei Anzeichen für eine Braunfärbungsreaktion. Das Material ist bei der direkten Komprimierung selbst von schlecht komprimierbaren Materialien wirksam, z. B. bei Ami-nosalicylsäure bis zu 48% des gesamten Tablettengewichts, Calciumlactat bis 48,5 % und Ascorbinsäure bis zu 47 % des gesamten Tablettengewichts.

Bezüglich der Stabilität von Acetylsalicylsäure mit verschiedenen Verdünnungsmitteln wurde zu Vergleichszwecken eine Untersuchung durchgeführt. Getrennte Mischungen, die äquivalente Mengen von Acetylsalicylsäure mit Gluconolacton, Mannitol und Sorbitol, wasserfreie Lactose bzw. sprühgetrocknete Lactose enthielten, wurden bei hoher und gemässigter Feuchtigkeit und bei Raumtemperatur für bestimmte Zeitspannen gelagert. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten, dass der Grad der Hydrolyse der Säure in Gegenwart von Gluconolacton signifikant geringer im Vergleich zu den anderen direktkomprimierbaren untersuchten Verdünnungsmitteln war.

Die Fähigkeit von Gluconolacton, die direkte Kompression von Tabletten zu unterstützen, wurde mit einer Vielzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften getestet. In dieser Untersuchung wurden auch einfache Gluconolactontabletten hergestellt. In allen Fällen wurde Gluconolacton durch ein 30-mesh-Sieb geleitet und anschliessend mit den Arzneimitteln und anderen Additiven vermischt, welche ebenfalls durch ein 30-mesh-Sieb geleitet wurden. Das Gluconolacton wies beim Leiten durch U.S.-Standardsiebe die folgende Verteilung bezüglich der Teilchengrösse auf:

Mesh-Grösse % zurückgehalten

20 0,03

30 4,51

40 5,78

60 6,67

80 9,03

100 74,01

Alle Pulvergemische wurden auf Colton-4-Stationen-Ro-tationspressen bei einer Geschwindigkeit von 300 Tabletten pro Minute tablettiert, und zwar unter Verwendung verschiedener Grössen und Typen von Stempeln und Formen, mit der Ausnahme von Riboflavin- und Multivitamintabletten, die auf einer Einzelstanzpresse (Stokes Model F-3) bei einer Geschwindigkeit von 60 Tabletten pro Minute komprimiert wurden.

Präparat Einfache Gluconolactontabletten Gluconolacton 79%

Methylcellulose 1500 cps 10%

getrocknete Stärke 10%

Magnesiumstearat 1 %

Stempel und Formen 3/8", tief-konkav Härte 6,67 ± 0,83 kg (Stokes)

Dicke 5,63 ± 0,83 mm Gewicht 628 ± 9,52 mg

Zerfallszeit

Wasser bei 37° C± 0,23 min simulierte Magenflüssigkeit USP bei 37° C 2,13 ± 0,56 min simulierte Intestinaltlüssigkeit USP bei 37° C 6,01 ± 0,42 min

Präparat II Einfache Gluconolactontabletten Gluconolacton 89%

Methylcellulose 1500 cps 10%

5 Magnesiumstearat 1 %

Stempel und Formen 7/16" standard-konkav Härte 8,7 ± 0,10 kg (Stokes)

Dicke 6,5 ± 0,057 mm Gewicht 630 ± 16,57 mg

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Zerfallszeit

Wasser bei 37° C 3,55 + 0,33 min simulierte Magenflüssigkeit USP bei 37° C 6,57 + 1,26 min simulierte Intestinalflüssigkeit USP bei 37° C 6,91 ± 0,73 min

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Präparat III Einfache Gluconolactontabletten Gluconolacton 89%

Methylcellulose 1500 cps 5%

20 Stärke 5 %

Magnesiumstearat 1 %

Stempel und Formen 7/16", standard-konkav Härte 6,04 ± 0,85 kg (Stokes)

Dicke 5,6 ±0,0577 mm 25 Gewicht 623 ± 6,57 mg

Zerfallszeit

Wasser bei 37° C 4,17 ±0,43 min simulierte Magenflüssigkeit USP bei 37° C 3,69 ± 0,29 min 30 simulierte Intestinalflüssigkeit USP bei 37° C 4,29± 0,218 min

Beispiel 1

Eisen(II)sulfattabletten Eisen(II)sulfat, wasserfreies Pulver, 149 mg 35 Gluconolacton 360 mg

Methylcellulose 1500 cps 40 mg Magnesiumstearat 11,0 mg Stempel und Formen 3/8", tief-konkav Härte 5,15 ± 0,657 kg (Stokes)

40 Dicke 5,5 ± 0,033 mm Gewicht 559 ± 9,23 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 9,3 ± 0,81 min Beispiel 2

45 Phenobarbitaltabletten Phénobarbital 30 mg Gluconolacton 160 mg Methylcellulose 1500 cps 40 mg Magnesiumstearat 1,25 mg so Stearinsäure 3,75 mg

Stempel und Formen 5/16". standard-konkav Härte 6,4 ± 0,917 kg (Stokes)

Dicke 4,1 ± 0,00 mm Gewicht 243 ± 9,24 mg 55 Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 6,03 ± 1,28 min

Beispiel 3

Natriumchloridtabletten Natriumchlorid 600 mg 60 Gluconolacton 540 mg Methylcellulose 60 mg Magnesiumstearat 12 mg

Stempel und Formen V2", flache Oberflächen, abgeschrägte Kanten

65 Härte 5,2 ±0,341 kg (Stokes)

Dicke 6,26 ±0,0515 mm Gewicht 1211 ± 36,2 mg Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 6,28 ± 0,35 min

Beispiel 4 Ephedrinhydrochloridtabletten Ephedrinhydrochlorid 30 mg Gluconolacton 135 mg Methylcellulose 1500 cps 15 mg Stearinsäure 3,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg Stempel und Formen s/i6", standard-konkav Härte 4,6 ± 1,22 kg (Stokes)

Dicke 3,62 ±0,103 mm Gewicht 194,5 ± 20 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 11,3 ± 0,18 min

Beispiel 5

Isoniazidtabletten lsoniazid 50 mg

Gluconolacton 260 mg

Methylcellulose 1500 cps 40 mg

Magnesiumstearat 7 mg

Stempel und Formen s/16", standard-konkav

Härte 5,25 ± 0,485 kg (Stokes)

Dicke 5,45 ±0,0971 mm

Gewicht 354 ± 7,24 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 8,32 ± 0,50 min

Beispiel 6

Methenamintabletten Methenamin 250 mg Gluconolacton 150 mg Methylcellulose 1500 cps 25 mg Magnesiumstearat 4,4 mg Stearinsäure 8,5 mg

Stempel und Formen 7/i6", standard-konkav Härte 6,15 ± 0,885 kg (Stokes)

Dicke 4,64 ± 0,0966 mm Gewicht 445 ±11,0 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 6,25 ± 0,78 min

Beispiel 7

Ascorbinsäuretabletten Ascorbinsäurepulver 300 mg Gluconolacton 240 mg Methylcellulose 80 mg Magnesiumstearat 6 mg Stearinsäure 12 mg

Stempel und Formen 7/i6", standard-konkav Härte 6,55 ± 1,26 kg (Stokes)

Dicke 6,64 ±0,135 mm Gewicht 633 ± 14,8 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 16,0±0,00 min Beispiel 8

Sulfathiazoltabletten Sulfathiazol 500 mg Gluconolacton 360 mg Methylcellulose 45 mg Stärke 45 mg Magnesiumstearat 4,8 mg Stearinsäure 19,2 mg

Stempel und Formen V2"~ flache Oberflächen, abgeschrägte Kanten

Härte 6,8 ± 0,889 kg (Stokes)

Dicke 5,9 ±0,087 mm

Gewicht 967 ±22,17 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 25 ±4,73 min

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Beispiel 9

Eisen(II)gluconattabletten Eisen(II)gluconat 400 mg Gluconolacton 270 mg Methylcellulose 30 mg Magnesiumstearat 6 mg Stearinsäure 12 mg

Stempel und Formen 7/i6", standard-konkav

Härte 11,0 ± 1,8 kg (Stokes)

Dicke 5,9 ±0,1 mm

Gewicht 627 ±10,15 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 9,77 ± 3,47 min

Beispiel 10

Calciumlactattabletten Calciumlactat 300 mg Gluconolacton 240 mg Methylcellulose 1500 cps 60 mg Magnesiumstearat 6 mg Stearinsäure 12 mg

Stempel und Formen 7/16", standard-konkav Härte 13,3 ± 1,26 kg (Stokes)

Dicke 6,5 ± 0,124 mm Gewicht 616 ± 20,28 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 15,60 ±3,215 min

Beispiel 11

Aspirintabletten

Acetylsalicylsäure 150 mg

Gluconolacton 360 mg

Methylcellulose 1500 cps 40 mg

Stärke 40 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Stempel und Formen 7/i6", standard-konkav

Härte 5,5 ± 0,687 kg (Stokes)

Dicke 5,7 ± 0,141 mm

Gewicht 607 ± 19,09 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 3,88 ± 0,799 min

Beispiel 12

Riboflavintabletten Riboflavin 5 mg Gluconolacton 90 mg Methylcellulose 1500 cps 10 mg Magnesiumstearat 1 mg Stempel und Formen V4", tief-konkav Härte 2,4 ± 0,394 kg (Stokes)

Dicke 3,37±0,105 mm Gewicht 108 ±2,9 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 5,38 ± 0,56 min

Beispiel 13 Multivitamin- und Mineraltabletten Vitamin A 5000 USP-Einheiten Vitamin D 400 USP-Einheiten Thiamin 2 mg Riboflavin 3 mg Niacinamid 20 mg Ascorbinsäure 50 mg Pyridoxin 1 mg Cyanocobalamin 1 mg Calciumpantothenat 1 mg Eisensulfat 18 mg Kupfersulfat 1 mg

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Magnesiumoxid 5 mg Mangancitrat 1 mg Zinkchlorid 1,5 mg Gluconolacton 180 mg Methylcellulose 1500 cps 20 mg Magnesiumstearat 3 mg Stearinsäure 6 mg

Stempel und Formen 3/s", tief-konkav Härte 4,95 ± 1,01 kg (Stokes)

Dicke 4,38 ±0,103 mm Gewicht 312 ± 5,0 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 5,78 ± 1,60 min

Beispiel 14 Aminosalicylsäuretabletten Aminosalicylsäure 250 mg Gluconolacton 320 mg 5 Methylcellulose 1500 cps 80 mg Magnesiumstearat 6 mg Stearinsäure 14 mg

Stempel und Formen 7/i6", standard-konkav Härte 6,55 ± 1,26 kg (Stokes)

io Dicke 6,64 ±0,135 mm Gewicht 700 ± 22,9 mg

Zerfallszeit in Wasser bei 37° C 16,0± 1,5 min s

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten mittels der direkten Kompressionsmethode, dadurch gekennzeichnet, dass man Gluconolacton als Verdünnungsmittel verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Gluconsaure-ó-lacton oder -y-lacton verwendet.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gluconolacton in einer Menge von bis zu 89 Gew. %, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Wirkstoff in einer Menge bis zu 58 Gew.%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gluconolacton eine Teilchengrösse von 80/100 mesh aufweist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl das Verdünnungsmittel als auch das aktive Material mit einer feineren Teilchengrösse als 5 mesh verwendet werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mesh-Grösse vom Verdünnungsmittel und aktiven Material kleiner als 30 mesh ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 11 % an Bindern, Schmiermitteln, Geschmackstoffen und Wirkstoffen verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gluconolacton vor der Kompression mahlt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gluconolacton einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 % aufweist.

11. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimittel-Tabletten.