CH620207A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH620207A5 CH620207A5 CH1325075A CH1325075A CH620207A5 CH 620207 A5 CH620207 A5 CH 620207A5 CH 1325075 A CH1325075 A CH 1325075A CH 1325075 A CH1325075 A CH 1325075A CH 620207 A5 CH620207 A5 CH 620207A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- liters
- diethylcarbamoyl
- embonic acid
- methylpiperazine
- embonate
- Prior art date
Links
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- PGNKBEARDDELNB-UHFFFAOYSA-N Diethylcarbamazine citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 PGNKBEARDDELNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- BDLFTHFBZRBSSL-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;n,n-diethyl-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 BDLFTHFBZRBSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- DNQSGXVJKQBSMT-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3[O-])C(=O)O)=C([O-])C(C(O)=O)=CC2=C1 DNQSGXVJKQBSMT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- -1 ethyl iodide compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Embonsäuresalzen von 1-Diäthylcarba-moyl-4-methylpiperazin (Diäthylcarbamazin).
l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin (endgültig festgelegter internationaler Freiname: Diethylcarbamazin) ist aus den US-PS Nr. 2 467 893 und 2 467 895 bekannt. Seine Herstellung wurde von Kushner et al in J. Org. Chem. 13,151 (1948) beschrieben. Angaben über die pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften wurden von Harned et al in Ann. N.Y. Acad. Sei. 50,141 (1948) veröffentlicht. Auch das Hydrochlorid, Dihydrogencitrat, Maleat und Phosphat sowie die Äthyljodidverbindung wurden hergestellt. Diäthyl-carbamazin wird in der Humanmedizin als Anthelminthicum verwendet.
Embonsäure [4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoe-säure)] wird in der amerikanischen Literatur häufig als Pamo-säure («pamoic acid») bezeichnet.
l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin-embonat(Diäthyl-carbamazin-embonat) dient zur Behandlung von Asthma und wird zweckmässig in kleinen bekannten gleichmässigen genauen Dosen zugeführt, die nicht in Nase und Rachen, sondern hauptsächlich im Lungensystem absorbiert werden. Die physiologische Wirksamkeit wird verbessert, wenn die der gewünschten Stelle zugeführte Medikamentkonzentration, verglichen mit der Konzentration, die man erhält, wenn die Medikamente systemisch verabreicht werden, erhöht werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Embonsäure oder ein Salz davon mit Diäthyl-carbamazin oder dessen Salzen umsetzt.
Wenn man etwa äquimolare Mengen Diäthylcarbamazin (oder eines Salzes davon) und Embonsäure (oder eines Salzes davon) verwendet, so erhält man äquimolares 1-Diäthylcarba-moyl-4-methylpiperazin-embonat. Verwendet man dagegen etwa zwei Mol Diäthylcarbamazin (oder eines Salzes davon) pro Mol Embonsäure (oder eines Salzes davon), so erhält manBis-(l-diäthylcarbamoyl-4-methyl-piperazin)-embonat.
Beispiel 1 Diäthylcarbamazin-embonat 2,0 g (0,005 Mol) Diäthylcarbamazin-dihydrogencitrat (l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin-dihydrogencitrat) werden bei Raumtemperatur in 20 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung versetzt man mit 2,16 g (0,005 Mol) des Di-natriumsalzes der Embonsäure. Es bildet sich sofort ein kristalliner Niederschlag, der jedoch nach etwa 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur verschwindet und durch einen amorphen Niederschlag ersetzt wird. Nach weiterem 2tägigem Stehen geht der amorphe Niederschlag allmählich in eine kristalline
Form über, die man isoliert und trocknet, wodurch man 2,5 g Produkt erhält.
Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt, aber das Natriumembonat in Form einer wässrigen Lösung zusetzt statt als trockenes Pulver, fällt sofort ein amorpher Feststoff aus, der im Verlauf von 2 Tagen allmählich kristallisiert. Der Feststoff wird isoliert und an der Luft getrocknet, wodurch man 2,7 g eines Produktes erhält, das bei 215 bis 220 °C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
C
H
N
Berechnet:
67,44
6,35
7,15
Gefunden:
66,90
6,26
7,05
Beispiel 2
Diäthylcarbamazin-embonat aus Embonsäure
Bei Raumtemperatur werden 15,4 kg (32,4 Mol) technisch reines Dinatriumembonat-monohydrat zu 175 Liter Methanol in einem 378-Liter-Kessel aus rostfreiem Stahl gegeben, worauf man das Gemisch rührt bis zur maximalen, jedoch nicht vollständigen Auflösung. Sodann werden 1,5 kg Aktivkohle und 1,5 kg Diatomeenerde zugesetzt, worauf man das Gemisch 1 Stunde lang rührt. Das so erhaltene Gemisch wird dann durch Diatomeenerde filtriert. Den erhaltenen Filterkuchen wäscht man dreimal mit je 2 Liter Methanol. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden in einen mit Glas ausgekleideten 378-Liter-Kessel gegeben, worauf man 21 Liter Wasser zusetzt und 10,9 Liter (130 Mol) konzentrierte Salzsäure ziemlich rasch zugibt. Es bildet sich sofort ein leuchtend gelber fester Niederschlag. Man rührt weitere 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Durch Abfiltrieren gewinnt man freie Embonsäure, die man dreimal mit je 20 Liter Wasser wäscht. Der erhaltene Filterkuchen wird 1 Stunde lang mit etwa 80 Liter Wasser aufgeschlämmt, worauf man die Feststoffe abfiltriert und den Filterrückstand zuerst dreimal mit je 2 Liter Wasser und dann dreimal mit je 4 Liter Methanol wäscht. Der so erhaltene Feststoff wird dann 2 Tage lang bei 50 bis 55 °C getrocknet. Die rohe Embonsäure (11,8 kg) löst man bei 85 bis 90°C in 61 Liter Dimethylformamid. Die Lösung versetzt man mit etwa 900 g Diatomeenerde, worauf man das erhaltene Gemisch 0,5 Stunden lang rührt und dann durch vorerhitzte Trichter filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit je 3 Liter Dimethylformamid gewaschen. Das erhaltene Filtrat gibt man in einen mit Glas ausgekleideten 189-Liter-Kessel zu 70 Liter Wasser. Sodann werden weitere 20 Liter Wasser zugesetzt, worauf man das erhaltene Gemisch unter Kühlen auf unter 25 °C 1,5 Stunden lang rührt. Die gereinigte Embonsäure wird abfiltriert, trockengepresst und dann dreimal mit je 6 Liter Wasser und anschliessend dreimal mit je 4 Liter Methanol gewaschen. Die so erhaltene Embonsäure trocknet man auf ein konstantes Gewicht von 10,8 kg (86 %, bezogen auf 95 %iges Dinatriumsalz als Ausgangsmaterial).
10,1 kg (25,8 Mol) Diäthylcarbamazin-dihydrogencitrat werden in 80 Liter Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert wird.
1,96 kg (49,0 Mol) Natriumhydroxid werden hierauf in 100 Liter Wasser gelöst; diese Lösung versetzt man mit 10,0 kg (25,8 Mol) der wie oben beschriebenen gereinigten Embonsäure. Das Gemisch aus Embonsäure und Natriumhydroxid wird 0,5 Stunden lang gerührt, worauf man etwa 900 g Diatomeenerde zugibt, eine weitere Stunde lang rührt und das Gemisch dann durch Filtrieren klärt.
Das dabei erhaltene Filtrat gibt man in einen mit Glas ausgekleideten 378-Liter-Kessel, worauf man unter Rühren mög5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
620 207
liehst rasch mit der Diäthylcarbamizincitratlösung versetzt. Es bildet sich sofort ein sehr dicker cremefarbener Niederschlag. Hierauf werden 40 Liter Wasser zugegeben. Nach lstün-digem Rühren wird das Gemisch wesentlich flüssiger. Es wird 1 Stunde lang weitergerührt. Das erhaltene Produkt wird ab- s filtriert und dreimal mit je 15 Liter Wasser gewaschen. Das dabei erhaltene Material trocknet man bei 50 bis 55 ° C und mahlt es dann zweimal in einer Strahlmühle, wodurch man 13,5 kg eines mikrofeinen Produkts erhält. 10,8 kg dieses Diäthylcarbamazin-embonats werden in einem Gemisch aus io 25 Liter Dimethylsulfoxid und 50 Liter Methanol von 650 C gelöst. Die trübe Lösung wird durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen dreimal mit je 4 Liter Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden in einen mit Glas ausgekleideten 189-Liter-Kessel gegeben und darin erwärmt, is um alles etwa abgeschiedene Material zu lösen. Sodann setzt man 40 Liter Methanol zu, worauf man die Lösung auf 0 ± 4° c abschreckt und über Nacht auf dieser Temperatur hält. Das Produkt wird abfiltriert und dreimal mit 1,5 Liter Methanol gewaschen. Nach Trocknen bei 45 bis 50° C mahlt man das 20 erhaltene Material in einer Mikromühle, wodurch man 8,0 kg Diäthylcarbamazin-embonat (l-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-piperazinembonat) (äquimolar) erhält, von dem 90% oder mehr eine Teilchengrösse von 10 Mikron oder darunter besitzen. 25
Beispiel 3
Eine auf 50°C erwärmte Suspension von 50,5 g (0,13 Mol) gereinigter Embonsäure in 400 ml Aceton wird unter Rühren mit 53,0 g (0,27 Mol) Diäthylcarbamazindihydrogencitrat versetzt. Die erhaltene klare gelbe Lösung lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert sie dann. Das Filtrat wird im Vakuum bei 50°C zur Trockne eingeengt und das erhaltene Produkt dann 16 Stunden lang im Vakuum bei 75 bis 80 ° C getrocknet, wordurch man 102,0 g Bis-(l-diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin)-embonat in Form eines gelben amorphen Pulvers erhält, das bei 101 bis 105 °C schmilzt.
Analyse für C43H5sN60s(787):
C H N
Berechnet: 65,62 7,44 10,68 Gefunden: 65,22 7,79 10,80
Das vorliegende l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin-embonat ergibt bei einer Verabreichung in Dosen von etwa 0,5 bis 30 mg Diäthylcarbamazin, und zwar dreimal täglich verabfolgt, wobei die jeweilige Dosierung dem Patienten und der Stärke der erforderlichen Therapie angepasst ist, bei einer Reihe asthmatischer Zustände eine gute Langzeitsteuerung.
B
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Embonsäuresalzen von l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin, dadurch gekennzeichnet, dass man Embonsäure oder ein Salz davon mit l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin oder dessen Salzen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Diäthylcarbamoyl-4-methylpiperazindihydrogen-citrat mit einer etwa äquimolaren Menge Dinatriumembonat umsetzt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol Embonsäure mit ca. 2 Mol 1-Diäthylcarba-moyl-4-methylpiperazin-dihydrogencitrat umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00374176A US3809294A (en) | 1973-06-27 | 1973-06-27 | Dispensing lung contacting powdered medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH620207A5 true CH620207A5 (de) | 1980-11-14 |
Family
ID=23475640
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH555174A CH577832A5 (de) | 1973-06-27 | 1974-04-23 | |
| CH1325075A CH620207A5 (de) | 1973-06-27 | 1975-10-13 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH555174A CH577832A5 (de) | 1973-06-27 | 1974-04-23 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3809294A (de) |
| JP (1) | JPS6010737B2 (de) |
| AR (1) | AR198562A1 (de) |
| AT (1) | AT342211B (de) |
| BE (1) | BE813512A (de) |
| CA (1) | CA1043208A (de) |
| CH (2) | CH577832A5 (de) |
| CS (1) | CS182257B2 (de) |
| DD (1) | DD125188A5 (de) |
| DE (1) | DE2415360C2 (de) |
| DK (1) | DK152967C (de) |
| ES (1) | ES427755A1 (de) |
| FR (1) | FR2234905B1 (de) |
| GB (1) | GB1471917A (de) |
| IE (1) | IE40616B1 (de) |
| IL (1) | IL44401A (de) |
| IT (1) | IT1003994B (de) |
| NL (1) | NL178655C (de) |
| PH (1) | PH11643A (de) |
| PL (1) | PL89980B1 (de) |
| SE (1) | SE405448B (de) |
| SU (1) | SU537614A3 (de) |
| YU (1) | YU36435B (de) |
| ZA (1) | ZA741633B (de) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998226A (en) * | 1975-09-22 | 1976-12-21 | Edward G. Gomez | Inhalation device for encapsulated concentrates |
| US3994421A (en) * | 1975-09-29 | 1976-11-30 | American Cyanamid Company | Unitary therapeutic aerosol dispenser |
| SE408265B (sv) * | 1975-12-12 | 1979-06-05 | Draco Ab | Anordning for koldioxiddriven endosaerosol, avsedd for inhalering |
| GR69682B (de) * | 1978-09-11 | 1982-07-08 | Newhouse Michael T | |
| DE3348370C2 (de) * | 1982-10-08 | 2001-10-11 | Glaxo Group Ltd | Medikamenten-Packung und Verfahren zur Erzeugung eines zur Inhalation bestimmten Medikamenten-Pulver-Luftstroms |
| IT1217890B (it) * | 1988-06-22 | 1990-03-30 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati |
| US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
| US5040527A (en) * | 1990-12-18 | 1991-08-20 | Healthscan Products Inc. | Metered dose inhalation unit with slide means |
| US5186164A (en) * | 1991-03-15 | 1993-02-16 | Puthalath Raghuprasad | Mist inhaler |
| US5993805A (en) | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant |
| US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| US5744123A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-28 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
| US5916540A (en) | 1994-10-24 | 1999-06-29 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament |
| DE69227257T2 (de) | 1991-12-12 | 1999-03-25 | Glaxo Group Ltd | Arzneimittel |
| US5653962A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-05 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
| US5674471A (en) * | 1991-12-12 | 1997-10-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and salbutamol |
| DE69205177T2 (de) * | 1991-12-12 | 1996-03-21 | Glaxo Group Ltd., Greenford, Middlesex | Pharmazeutische Aerosolformulierung. |
| US5736124A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament |
| US7101534B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-05 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
| AU675633B2 (en) * | 1991-12-18 | 1997-02-13 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Suspension aerosol formulations |
| US7105152B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-12 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US5839429A (en) * | 1994-03-25 | 1998-11-24 | Astra Aktiebolag | Method and apparatus in connection with an inhaler |
| US5598836A (en) * | 1995-05-26 | 1997-02-04 | Healthscan Products, Inc. | Metered dose inhalation unit with slide means |
| US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| DE19740617A1 (de) * | 1997-09-16 | 1999-03-18 | Palas Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Erzeugen eines Feststoff-Aerosols |
| US6345617B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-02-12 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol medication delivery apparatus and system |
| US6293279B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-09-25 | Trudell Medical International | Aerosol medication delivery apparatus and system |
| US6557549B2 (en) | 2000-04-11 | 2003-05-06 | Trudell Medical International | Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity |
| WO2002092154A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-21 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Metered dose delivery device for liquid and powder agents |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US20030205226A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-06 | Pre Holding, Inc. | Aerosol medication inhalation system |
| US6904908B2 (en) | 2002-05-21 | 2005-06-14 | Trudell Medical International | Visual indicator for an aerosol medication delivery apparatus and system |
| JP2007505136A (ja) * | 2003-09-10 | 2007-03-08 | マツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレーテツド | ジヒドロエルゴタミンを肺吸入により体循環に送達するためのエアゾール製剤 |
| CA2616997C (en) | 2004-09-13 | 2014-12-23 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers that inhibit agglomeration, related devices and methods |
| NL1027255C2 (nl) * | 2004-10-15 | 2006-04-19 | Lab Tickner Ag | Inrichting voor het verwijderen van een teek. |
| CA2677838C (en) * | 2007-02-11 | 2017-08-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| WO2010151804A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
| CA156938S (en) | 2013-02-14 | 2014-07-08 | Clement Clarke Int Ltd | Spacer for an asthma inhaler |
| US10207065B2 (en) | 2013-07-12 | 2019-02-19 | John H. Silva | Mouthpiece for inhalers |
| USD748242S1 (en) * | 2014-07-11 | 2016-01-26 | H. Stuart Campbell | Inhaler mouthpiece |
| CN116528901A (zh) * | 2020-12-01 | 2023-08-01 | 瑞沃斯帕有限责任公司 | 用于治疗慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、支气管炎、囊性纤维化和肺水肿的方法和组合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE555972A (de) * | 1956-03-21 | |||
| US2890697A (en) * | 1957-03-15 | 1959-06-16 | Wilton E Van Sickle | Enclosed medicament container and atomizer |
| US3012555A (en) * | 1959-05-18 | 1961-12-12 | Meshberg Philip | Dispensing package for material under pressure |
| US3183907A (en) * | 1962-06-25 | 1965-05-18 | Merck & Co Inc | Device for inhalation aerosol |
| JPS4214552Y1 (de) * | 1964-12-30 | 1967-08-18 | ||
| JPS4514212Y1 (de) * | 1966-11-02 | 1970-06-16 | ||
| US3559851A (en) * | 1969-05-27 | 1971-02-02 | Valve Corp Of America | Fully-emptying valve assemblage |
| JPS566680Y2 (de) * | 1972-04-19 | 1981-02-13 |
-
1973
- 1973-06-27 US US00374176A patent/US3809294A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-03-08 CA CA194,459A patent/CA1043208A/en not_active Expired
- 1974-03-12 ZA ZA00741633A patent/ZA741633B/xx unknown
- 1974-03-12 IL IL44401A patent/IL44401A/en unknown
- 1974-03-19 IE IE574/74A patent/IE40616B1/xx unknown
- 1974-03-21 PH PH15648A patent/PH11643A/en unknown
- 1974-03-21 GB GB1270674A patent/GB1471917A/en not_active Expired
- 1974-03-28 AR AR253017A patent/AR198562A1/es active
- 1974-03-29 DE DE2415360A patent/DE2415360C2/de not_active Expired
- 1974-04-02 IT IT49957/74A patent/IT1003994B/it active
- 1974-04-04 NL NLAANVRAGE7404626,A patent/NL178655C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-08 DD DD177768A patent/DD125188A5/xx unknown
- 1974-04-09 SU SU2017264A patent/SU537614A3/ru active
- 1974-04-09 BE BE143026A patent/BE813512A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-09 YU YU00989/74A patent/YU36435B/xx unknown
- 1974-04-10 FR FR7412670A patent/FR2234905B1/fr not_active Expired
- 1974-04-10 AT AT299974A patent/AT342211B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-10 JP JP49041581A patent/JPS6010737B2/ja not_active Expired
- 1974-04-11 SE SE7405022A patent/SE405448B/xx unknown
- 1974-04-23 CH CH555174A patent/CH577832A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-25 PL PL1974172163A patent/PL89980B1/pl unknown
- 1974-06-26 DK DK343874A patent/DK152967C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-27 CS CS7400004539A patent/CS182257B2/cs unknown
- 1974-06-27 ES ES427755A patent/ES427755A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-10-13 CH CH1325075A patent/CH620207A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH620207A5 (de) | ||
| DE1942693C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (-)-α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillintrihydrat | |
| DE2120495A1 (de) | Neue Trialkoxychinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2165962C2 (de) | 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine | |
| DE2722162A1 (de) | Verfahren zur herstellung von phosphonigen saeuren | |
| DE2418344A1 (de) | Derivate von 3-nitrocumarinen enthaltende arzneimittel, neue 3-nitrocumarine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2625222C3 (de) | 13-Dithiacyclopentan-2-ylidenmalonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2135543A1 (de) | Benzthiazolderivate enthaltende arzneimittel | |
| EP0091114B1 (de) | Pharmazeutisch wirksame organische Germaniumverbindungen | |
| DE2206385C2 (de) | 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo-[4,5-d]azepinderivate | |
| DE2700073C2 (de) | ||
| EP0095641B1 (de) | Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE3240112C2 (de) | ||
| EP0061654B1 (de) | Vincamin-cyclamat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| EP0324184B1 (de) | 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69328357T2 (de) | Komplex von 2-aminoäthansulfonsäure und zink | |
| DE1568552C3 (de) | N-acylierte 1 -Chlorbenzol-24-disulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69012213T2 (de) | Phenylessigsäurederivat. | |
| DE2164988C3 (de) | 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3546319C2 (de) | ||
| EP0324988A1 (de) | 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoesäure-hydrazide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und Verwendung der neuen Verbindungen zur Herstellung von diuretischen und salzentziehend wirkenden Arzneimittelpräparaten | |
| DE3245950A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter pyridine | |
| DE1902694B2 (de) | 2- (3-trifluormethylanilino) -nicotin-saeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| AT304573B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen und von deren Salzen | |
| DE1942854A1 (de) | Neue substituierte 3-Amino-4-halogensydnonimine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |