CH620217A5

CH620217A5 -

Info

Publication number: CH620217A5
Application number: CH213676A
Authority: CH
Inventors: William Lind Albrecht
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1975-04-28
Filing date: 1976-02-20
Publication date: 1980-11-14
Also published as: SE7601568L; AU1138176A; US3954984A; IE42879B1; IL49072A; CA1051891A; FR2309230B1; PH11482A; NO760418L; JPS51127095A; DE2607626A1; DK140503C; FR2309230A1; IL49072A0; DK140503B; BE838974A; ZA76939B; ES445008A1; GB1477127A; DK52976A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triazolocycloalkylthiadiazinen. Die erfindungsgemäss hergestellten Triazolocycloalkylthiadiazine lassen sich durch folgende allgemeine Formel darstellen.

15

20

(0

worin Ri, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R4 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Oxorest, R5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, Trifluormethylrest, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, Phenylrest, Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder Phenoxyalkylrest mit 7 bis 10 C-Atomen, A eine Sigma-Bindung oder den Rest-(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol der allgemeinen Formel

40

hs n

Y

a_Ü

(ii)

\

h2n

45 worin R5 vorstehende Bedeutung hat, mit einem 2-Halo-cycloalkanon der allgemeinen Formel so

(iii)

worin Ri, Ra, R3, R4 und A vorstehende Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zwischen Raumtem-60 peratur und 150°Clbisl2 Stunden lang umsetzt, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.

Um eine antisekretorische oder eine CNS-beruhigende Wirkung zu erzielen, kann eine wirksame Menge einer Ver-65 bindung der Formel I innerlich an das zu behandelnde Indi-vidium verabreicht werden. Verschiedene pharmazeutische Mittel einschliesslich zweckmässiger Dosierungseinheitsformen werden ebenfalls beschrieben.

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Die Behandlung von Zuständen, die mit gastrischer Super-acidität zusammenhängen, ist fast so alt wie die aufgezeichnete Geschichte. Peptische und gastroduodenale Ulcera sind sowohl in der Vergangenheit als auch in der Gegenwart auf verschiedene Weise behandelt worden, und zwar mit Hilfe von milder s Diät, Ausschluss gewisser Nahrungsmittel, die mechanisch oder chemisch irritieren, und mit Hilfe von Nahrungsmitteln, die die gastrische Sekretion nicht stimulieren.

Es wurden ausserdem neutralisierende Arzneimittel, die den Mageninhalt puffern oder neutralisieren, spasmolytische 1« Mittel, die übermässige Aktivität des gastroduodenalen Motors reduzieren, Sedativa, die zum Induzieren von allgemeiner Relaxation bei Ulcus-Patienten verwendet werden, Enzymhemmer, die Pepsin, das proteolytische Enzym, das durch gastrische Zellen sezerniert wird, hemmen, Nahrungs- is mittelzusätze, Schleimhaut schützende Mittel und Histaminantagonisten verwendet. Jedes dieser Arzneimittel besitzt seine eigene Unzulänglichkeit, wie aus der Vielzahl der verwendeten Arzneimittel ersichtlich ist.

Das auffälligste Merkmal der Behandlung von Ulcera ist 20 eine Angelegenheit der Magensäure gewesen. Das Grundprinzip der gastrisch-sekretorischen Beruhigungstherapie liegt in der Hoffnung, dass ein Mittel gefunden werden kann, das den Prozess der Salzsäurebildung in gastrischen Zellen verringert oder hemmt ohne gleichzeitige Schädigung dieser 2s Zellen oder Gefahr für den Wirt. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in der Regel antisekretorische Mittel mit einer spezifischen Wirksamkeit gegenüber gastrischer Sekretion bei Tieren. Sie sind somit allgemein zur Reduzierung oder Hemmung von Magensäuresekretion und zur 30 Behandlung von peptischer Ulcération geeignet. Der Ausdruck peptische Ulcération wird in seinem breiten Sinne, wie es üblich ist, angewendet und schliesst sowohl gastrische Ulcération als auch duodenale Ulcération ein.

Ausserdem sind diese erfindungsgemäss herstellbaren Ver- ss bindungen physiologisch brauchbar im Hinblick auf ihre systemische Beruhigungswirkung auf das zentrale Nervensystem von Vertebraten. Sie können somit entweder oral oder parenteral an Säugetiere verabreicht werden, um übermässiger Angst und Spannung abzuhelfen. Stress und Angst sind häufig die ursächlichen oder verantwortlichen Faktoren für die Bildung von Ulcera. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind somit im allgemeinen nicht nur von besonderem Wert für die Reduzierung von gastrischer Sekretion, sondern auch wegen ihrer gleichzeitigen Wirkung auf das zentrale Nervensystem, indem sie Stress und Angst reduzieren.

Der nächstliegende Stand der Technik beschreibt eine Reihe von 5-Alkyl-4-amino-s-triazol-3-thiolen, von denen gesagt wird, dass sie analgetische und antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen [vgl. George et al., J. Med. Chem. 14, 335 (1971)]. Darin sind vier Verbindungen beschrieben, die eine Triazolothiadiazinkerngruppe enthalten. Diese Verbindungen besitzen nicht den Cycloalkylrest des Kerns und besitzen pharmakologische Wirksamkeiten, die vollständig anders sind als diejenigen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.

Wie aus der allgemeinen Formel I und ihrer Beschreibung ersichtlich ist, gehören zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen Derivate von Triazolocycloalkylthiadiazin, die sowohl am Triazol- als auch am Cycloalkylteil des Ringkernes substituiert sind. Der Cycloalkylring kann unsubstituiert,

mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert sein, wie durch die Symbole Ri, R2, R3 und R4 angezeigt wird, die entweder Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen sein können. Der Ausdruck «Niederalkyl» betrifft eine einwertige, aliphatische Kohlenstoffseitenkette, die solche Reste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl umfasst.

Ausserdem kann das Symbol R4 eine Oxo- oder Ketongruppe in der 9-Stellung des in Formel I gezeigten Triazolocycloalkyl-thiadiazinkerns sein. Derivate dieser Art sind in der Lage, wie nachstehend gezeigt, zu tautomerisieren:

r r R.

"XXXI

(iv)

R3 r2

ri

(V)

Spektraluntersuchungen zeigen, dass Moleküle dieser Art, wenn sie isoliert sind, hauptsächlich in ihrer Enolform vorliegen. Der Einfachheit halber und wegen der Nomenklatur werden diese Tautomeren so beschrieben, als ob sie nur in ihrer Ketonform vorlägen. Trotzdem muss darauf hingewiesen werden, dass unter den Bedingungen der therapeutischen Brauchbarkeit diese Derivate entweder als Keton oder als ihr Enol-tautomeres oder als Gemische von beiden vorliegen können, in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie die Art der zusätzlichen Seitenkettensubstituenten, pH-Wert des Mediums, Temperatur und Konzentration. Diese Tautomeren und ihre Gemische sind durch die Ansprüche mitumfasst.

Der Triazolring kann unsubstituiert sein oder er kann in der 3-Stellung mit den Substituenten, die durch das Symbol R5 angezeigt werden, monosubstituiert sein. So kann Rs eine Alkylgruppe sein, die 1 bis 15 C-Atome enthält. Ausser den vorstehend genannten spezifischen Niederalkylgruppen kann R5 ausserdem solche Reste bedeuten, wie Amyl, Hexyl,

Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und Pentadecyl. Ausserdem sind die verschiedenen verzweigten und Stellungsisomeren mit eingeschlossen, solange so die Alkylgruppe einwertig ist und nicht mehr als 15 C-Atome aufweist.

R5 kann ausserdem eine einwertige Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten. Beispiele für solche Gruppen sind der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-ss rest.

Gewisse einwertige Alkyläther werden ebenfalls durch Rs dargestellt. Diese Ätherreste können aliphatisch sein, beispielsweise wenn Rs einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen bedeutet. Beispiele für Mitglieder dieser Gruppe 60 sind Methoxymethyl, Methoxyisopropyl, Methoxyheptyl, Äthoxyäthyl, Äthoxyhexyl, Propoxypropyl, Propoxyisobutyl, Isobutoxymethyl, Amyloxymethyl, Hexyloxyäthyl und Iso-heptyloxymethyl. Die Äthergruppen können ausserdem aromatisch sein, was durch Phenoxyalkyl, worin der Kohlenstoffgehalt 65 des Phenoxyalkylrestes 7 bis 10 beträgt, ausgedrückt wird. Beispiele für Mitglieder dieser Gruppe sind Phenoxymethyl, Phen-oxyäthyl, Phenoxypropyl, Phenoxyisopropyl, Phenoxybutyl, Phenoxyisobutyl und Phenoxy-t-butyl. Spezifische einwertige

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Reste, die durch Rs mitumfasst sind, sind der Trifluormethyl-und der Phenylrest.

A bedeutet entweder eine Sigma-Bindung oder den Rest —(CH2)n—, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, um die verschiedenen Cycloalkylgruppen des Triazolocycloalkyl-thiadiazinkerns mit zu umfassen. Der Ausdruck «Sigma-Bindung» betrifft die gewöhnliche Einfachbindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, die aus der Überlappung ihrer entsprechenden Orbitale resultiert. Somit ist, wo A eine Sigma-Bindung bedeutet, die Unterklasse der Triazolo-cyclopentylthiadiazine aufgezeigt. Wo A den Rest— (CH2)n— bedeutet und n die ganze Zahl 1 ist, ist die entsprechende Klasse der Triazolocyclohexylthiadiazine aufgezeigt und wo n die ganze Zahl 7 bedeutet, ist die Klasse der Triazolocyclodode-cylthiadiazine aufgezeigt. Zu den verschiedenen Cycloalkylgruppen des Triazolocycloalkylthiadiazinkerns gehören der Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclo-nonyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl- und Cyclododecylrest.

Wenn R4 entweder ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest und A den Rest-(CH2)n- bedeutet, worin n die ganze Zahl 1 ist, wird eine bevorzugte Verbindungsklasse gebildet. Derartige Verbindungen können als Triazolocyclohexylthiadiazine oder als 9-Niederalkyltriazolocyclohexylthia-diazine bezeichnet werden. Ausser ihrer antisekretorischen Wirkung und ihrer beruhigenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem zeigen Verbindungen dieser Gruppe üblicherweise antiallergene und antihypertensive Wirksamkeit.

Eine andere bevorzugte Verbindungsgruppe wird gebildet, wenn A den Rest-(CH2)n- bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist. Solche Verbindungen können als Tria-zolocycloheptylthiadiazine und Triazolocyclooctylthiadiazine bezeichnet werden. Verbindungen dieser Gruppe besitzen in der Regel ausser ihrer antisekretorischen Wirkung und ihrer beruhigenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausgezeichnete spasmolytische Wirksamkeit.

Beispiele für spezifische erfindungsgemäss hergestellte basische Verbindungen sind folgende:

6,7,8,8a-Tetrahydro-6-methyl-3-propyl-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]-cyclopentathiadiazin,

6,7,8,8a-Tetrahydro-3-pentadecyl-8-propyl-s-triazolo-

[3,4-b] [ 1,3,4]cyclopentathiadiazin,

7-t-Butyl-3-cyclobutyl-6,7,8,8a-tetrahydro-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cyclopentathiadiazin,

6,7,8,8a-Tetrahydro-3-methoxyheptyl-6,6-dimethyl-s-

triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclopentathiadiazin-8-on,

3-Decyl-7,8,9,9a-tetrahydro-7,8-dimethyl-6H-s-

triazolo[3,4-b] [ 1,3,4]cyclohexathiadiazin,

3-Trifluormethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-7-isopropyl-8-methyl-

6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin,

7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methoxyäthyl-6H-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-9-on,

9-Butyl-7,8,9,9a-tetrahydro-7-methyl-3-phenoxypropyl-

6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin,

6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-8-isopropyl-3-octyl-s-

triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin,

3-Cyclopropyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-8,8,9-trimethyl-

s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin,

6,7,8,9,10,1 Oa-Hexahydro-3-isoamyloxyäthyl-8-methyl-

s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin-10-on,

9-t-Butyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-phenyl-s-

triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin,

ll-Äthyl-7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-3-isobutyl-9,9-dimethyl-

6H-s-triazolo[3,4-b] [ 1,3,4]cyclooctathiadiazin,

3,9-Diäthyl-7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-6H-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin,

3-Trifluormethyl-7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-10-isobutyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin,

7,8,9,10,11,11 a-Hexahydro-1 l-methyl-3-phenoxyisobutyl-

6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin,

3-t-Butyl-7,8,9,10,ll,12,13,13a-octahydro-ll,ll,12,13-

tetramethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]-

cyclodecathiadiazin,

3-Cyclopentyl-7,8,9,10,ll,12,13,13a-octahydro-12-methyl-

6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclodecathiadiazin-13-on,

12-Äthyl-7,8,9,10,ll,12,13,13a-octahydro-ll,ll-dimethyl-

3-nonyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclodecathiadiazin,

3-Hexyloxymethyl-7,8,9,10,ll,12,13,13a-octahydro-12-iso-

propyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclodecathiadiazin,

7,8,9-Triäthyl-7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-decahydro-3-iso-

decyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin,

3-CycIohexyl-7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-decahydro-6H-

s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin-15-on,

7,7,8,9-Tetraäthyl-7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-decahydro-

3-phenyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin,

8,9-Diäthyl-7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-decahydro-3-phen-

oxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin.

Der Ausdruck «pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze» betrifft alle nichttoxischen anorganischen oder organischen Säureadditionssalze der durch Formel I wiedergegebenen basischen Verbindungen. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Mono-, Di- und Tricarbon-säuren. Zu solchen Säuren gehören beispielsweise Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Schwefelsäure sowie Methansulfonsäure und 2-Hydroxäthansulfonsäure. Aufgrund der Tatsache, dass die Triazolocycloalkylthiadiazine relativ schwache organische Basen sind, lassen sich die durch Zugabe einer starken anorganischen Mineralsäure sich bildenden Salze leichter isolieren und stellen die bevorzugten Salze der Erfindung dar. Ausser in ihrer Salzform können die freien erfin-dungsgemässen Basen entweder in einer hydratisierten oder einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Allgemein ausgedrückt können die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline Stoffe sein, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind und im Vergleich zu ihrer Form als freie Basen im allgemeinen einen höheren Schmelzpunkt und erhöhte chemische Stabilität aufweisen.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien werden nach üblichen oder bekannten spezifischen Verfahren hergestellt. So lassen sich im allgemeinen die 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiole der vorstehenden Formel II durch Umsetzung von Thiocarbohydrazid mit einer entsprechenden Carbonsäure oder substituierten Carbonsäuren nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

NH2-NH-C-NH-NH2 + RsCOOH

(VI) (VII) . /

h2n

(IO

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Wenn Rs Phenyl bedeutet, kann das Verfahren des Beispiels 2 angewendet werden.

Im allgemeinen werden diese Reaktionsteilnehmer zusammen auf etwa 100 bis etwa 160°C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels etwa 1 bis 12 Stunden lang erhitzt. Das dabei entstehende Triazol kann dann nach üblichen Methoden gewonnen werden.

Die 2-Halocycloalkanone der vorstehenden Formel III sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich im allgemeinen leicht mit Hilfe der Halogenierung ihrer entsprechenden Cyclo-alkanone herstellen. Geeignete Halogenierungsmittel sind Brom, Chlor, Cupribromid und Sulfurylchlorid. Die 1,3-Diketone, die zur Herstellung der Triazolocycloalkylthiadiazin-9-one der Formel I verwendet werden, lassen sich üblicherweise durch Halogenierung von Dimethyldihydroresorcin herstellen unter Verwendung von Halogenierungsmitteln, wie Chlor oder Brom, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Essigsäure. Beispiele für die so hergestellten Diketone sind 2-Bromcyclohexan-l,3-dion und 2-Chlor-5,5-dimethyl-cyclohexan-l,3-dion. Die 2-Jodcycloalkanone und die 2-Jod-cycIoalkan-l,3-dione lassen sich normalerweise durch Behandlung der entsprechenden 2-Chlor- oder 2-Bromcycloalkanone oder 1,3-dione mit Natrium- oder Kaliumjodid in Aceton herstellen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind leicht erhältlich durch Kondensieren der vorstehend beschriebenen Triazole II mit den Ketonen III in Lösung bei erhöhten Temperaturen. Wenn entweder einer oder beide der Reaktionsteilnehmer flüssig sind, kann die Kondensation durch einfaches Vermischen und Erhitzen durchgeführt werden. Wahlwiese kann die Reaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel stattfinden. Zu den geeigneten nicht reaktionsfähigen Lösungsmitteln gehören die Niederalkanole, Chloroform, Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan,

Heptan, Benzol und Toluol. Zu den ausgewählten Lösungsmitteln gehören die Niederalkanole mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol und n-Hexanol, wobei Äthanol das bevorzugte Lösungsmittel ist.

Die Temperaturen, bei denen die Kondensation stattfinden kann, schwanken zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 150°C. Vorzugsweise wird die Kondensation bei Temperaturen zwischen etwa 60 und etwa 100°C durchgeführt, um maximale Ausbeuten zu erzielen. Bequemerweise wird die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs im allgemeinen angewandt.

Die Reaktionszeit ist zum Teil eine Funktion der angewandten Temperatur und zum Teil eine Funktion des Aus-masses der sterischen Hinderung. Ausserdem kann die Art der verschiedenen Substituenten die Einstellung der Reaktionszeit notwendig machen. Eine Reaktionszeit von etwa 1 bis etwa 12 Stunden reicht im allgemeinen für die Kondensation aus. Vorzugsweise wird die Reaktion etwa 1 bis 2 Stunden lang durchgeführt, um jeglichen thermischen Abbau, der auftreten könnte, auf ein Minimum herabzusetzen.

Die gewünschten erfindungsgemäss herstellbaren Produkte werden im allgemeinen dadurch hergestellt, dass man das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem öligen oder festen Rückstand einengt. Dieser Rückstand kann dann in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid gelöst und mit einer wässrigen alkalischen Lösung, wie einer 5- oder 10%igen Natriumhydroxidlösung, extrahiert werden, um Verunreinigungen und nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien zu entfernen. Der organische Extrakt kann gewaschen, getrocknet und eingeengt werden, um das gewünschte Produkt als Rohmaterial zu erhalten. Diese Rohprodukte können leicht auf übliche Weise durch Umkristalli-sation aus üblichen Lösungsmittelgemischen einschliesslich Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Methylenchlorid, Hexan

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und Pentan gereinigt werden. Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze lassen sich durch Umkristallisation der basischen Verbindung aus einem angesäuerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einer äthanolischen Chlorwasser-s stofflösung, herstellen. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Regel darin, sie direkt wie im Beispiel 7 beschrieben, herzustellen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre nichttoxischen pharmakologisch verträglichen Säureadditions-10 salze besitzen in der Regel wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen Magengeschwür hemmende und Magensaftsekretion hemmende Wirkungen bei Säugetieren auf, z. B. Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Wüstenmäusen, ls Frettchen, Hunden, Katzen, Kühen, Pferden und Menschen. Die Hemmwirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auf die Sekretionsgeschwindigkeit des Magensaftes und die Menge an insgesamt sezernierter Salzsäure wird bei Laboratoriumsratten mit Hilfe einer Modifizierung der 20 Standardtestmethode von Shay et al., Gastroenterology 5, 43-61 (1945) ermittelt.

Die CNS-beruhigenden Eigenschaften dieser Verbindungen sind als sedative Beruhigungswirkung gekennzeichnet und werden nach dem Verfahren von Kandel et al., Fed. Proc., 19, 2s 21 (1960) bestimmt. Die Verbindungen sind ausserdem als spasmolytische Antiangstmittel gekennzeichnet, wie durch eine modifizierte Methode von Metrazol-Antagonismus bei Mäusen veranschaulicht wird (Goodman et al., J. Pharm.

Exper. Therap., 108,168 (1953)).

30 Für pharmazeutische Zwecke lassen sich die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen an Warmblüter im allgemeinen peroral oder parenteral als Wirkstoffe in üblichen Dosierungseinheitspräparaten verabreichen. Diese Präparate bestehen im wesentlichen aus Dosierungseinheitsformen, die 35 den Wirkstoff und einen inerten pharmazeutischen Träger enthalten. Zu den vorgesehenen Dosierungseinheitsformen gehören in der Regel Tabletten, beschichtete Pillen, Kapseln, Dragees, Pastillen, Waffeln, Pulver, Elixiere, klare flüssige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und parenterale 40 Präparate, wie intramuskuläre, intravenöse oder intradermale Präparate. Die Menge an verabreichtem Wirkstoff in derartigen Dosierungsformen kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, der Grösse und dem Gewicht des jeweiligen zu behandelnden 45 Säugetieres und in Abhängigkeit davon, ob die Behandlung prophylaktisch oder therapeutisch durchgeführt werden soll. Im allgemeinen enthalten Dosierungseinheitsformen etwa 5 mg bis etwa 2,0 g des Wirkstoffs und werden üblicherweise 1 bis 4 mal täglich verabreicht. Im allgemeinen macht die therapeu-50 tisch wirksame Menge des Wirkstoffs etwa 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag aus.

Die bei der Herstellung der pharmazeutischen Mittel verwendeten Exzipienten können entweder organisch oder anorganisch, fest oder flüssig sein. Geeignete feste Exzipienten ss sind Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Vaseline. Geeignete flüssige Exzipienten sind Wasser und Alkohole, wie Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenglykol, entweder mit oder ohne Zusatz eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels. Im allgemeinen gehören zu den bevorzugten flüssi-60 gen Exzipienten, die besonders für injizierbare Präparate geeignet sind, Salzlösungen, Dextrose und Glykollösungen, wie wässriges Propylenglykol oder eine wässrige Lösung von Polyäthylenglykol. Als sterile injizierbare Lösungen verwendbare flüssige Präparate enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 65 25 Gew.-% und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% des Wirkstoffs in Lösung.

Eine bevorzugte Methode der Verabreichung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist die perorale Methode,

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entweder in einer festen Dosierungsform, wie als Tablette oder Kapsel, oder in einer flüssigen Form, wie als orales Elixier, Suspension, Emulsion oder Sirup. Tabletten, die den Wirkstoff enthalten, werden durch Vermischen eines inerten Verdünnungsmittels, wie Lactose, in Gegenwart eines Sprengmittels, z. B. Maisstärke, und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, hergestellt. Derartige Tabletten können gegebenenfalls mit enterischen Überzügen unter Anwendung bekannter Methoden versehen werden, wie beispielsweise die Verwendung von Celluloseacetatphthalat. In ähnlicher Weise können entweder Hart- oder Weichgelatinekapseln eine Verbindung der Formel I mit oder ohne zusätzliche Exzipienten enthalten und nach üblichen Methoden hergestellt werden. Ausserdem können gegebenenfalls solche Kapseln mit enterischen Überzügen nach bekannten Methoden versehen werden. Tabletten und Kapseln können zweckmässigerweise etwa 25 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten. Andere weniger bevorzugte Präparate zur oralen Verabreichung sind wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe. Gewöhnlich beträgt der Wirkstoff in solchen Präparaten etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%. Der pharmazeutische Träger ist im allgemeinen wässrig, wie beispielsweise aromatisches Wasser, ein Sirup auf Zuckerbasis oder ein pharmazeutischer Schleim. Für unlösliche Verbindungen können ausserdem Suspendiermittel sowie Mittel zum Steuern der Viskosität zugesetzt werden, wie beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Ferner können Puffermittel, Konservierungsmittel, Emulgiermittel und andere bekannte Exzipienten zugesetzt werden.

Für die parenterale Verabreichung, wie beispielsweise intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Verabreichung, beträgt der Mengenanteil an Wirkstoff im allgemeinen etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% des flüssigen Präparats. Um Reizungen an der Injektionsstelle auf ein Minimum herabzusetzen oder auszuschalten, können derartige Präparate ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel mit einem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an oberflächenaktiven Mitteln in derartigen Formulierungen beträgt in der Regel von etwa 5 bis etwa 15 Gew.- %. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges oberflächenaktives Mittel mit dem vorstehend angegebenen HLB oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Bestandteilen mit dem gewünschten HLB sein. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die sich für parenterale Formulierungen eignen, ist die Klasse der Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, und die hochmolekularen Addukte von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch Kondensation von Propylenoxid und Propylenglykol gebildet wurden. Die Konzentration an Wirkstoff in diesen verschiedenen parenteralen Dosierungseinheitsformen schwankt normalerweise innerhalb eines weiten Bereiches und macht etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% der Gesamtformulierung aus, wobei die restliche Komponente oder Komponenten aus den vorstehend genannten flüssigen pharmazeutischen Exzipienten bestehen.

Milch und Milchfeststoffe sind in der Regel eine wertvolle Hilfstherapie bei der Behandlung von peptischen Ulcera, und die erfindungsgemäss herstellbaren Präparate können flüssige und feste Präparate auf der Basis von Milch und Milchfeststoffen einschliessen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen oder die dieselben enthaltenden Präparate können gegebenenfalls mit anderen verträglichen pharmakologischen Wirkstoffen kombiniert werden. So können beispielsweise Antacide und saure Adsorbentien, wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumtrisilikat, ebenfalls in den Präparaten zur oralen Verabreichung enthalten sein, um eine sofortige antacide Wirkung hervorzurufen. Andere pharmakologische Wirkstoffe, die mit den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kombiniert werden können, sind Verbindungen, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, wie beispielsweise lang und kurz wirkende Sedativa, wie Barbiturate, Antihistaminika, Antiemetika, wie Cyclisin und Diphenhydramin, und Anticholinergika, wie Atropin.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol 600 ml Essigsäure wurden mit 50 g Thiocarbohydrazid versetzt und 30 bis 45 Minuten lang in einem offenen Kolben auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft bis weisse Kristalle erschienen. Das Reaktionsgemisch wurde zum Sieden erhitzt, um eine Auflösung zu erzielen, wonach es beim Abkühlen kristallisierte. Das so gebildete Triazol wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 °C in einem Vakuumofen getrocknet, wobei man eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 211 ° C (Zers.) erhielt.

Wenn man im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren verfuhr, jedoch die Essigsäure durch Ameisensäure, Hexansäure, Trifluoressigsäure, Cyclohexylcarbonsäure, Äthoxy-methylessigsäure oder Phenoxypropylessigsäure ersetzte, erhielt man folgende Triazole:

4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5-hexyI-4H-l,2,4-triazol-3-thioI,

4-Amino-5-trifluor-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5-cyclohexyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiolbzw.

4-Amino-5-phenoxypropyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol.

Beispiel 2

4-Amino-5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol 30,0 g Benzoylhydrazid wurden in 90 ml Äthanol suspendiert, dem 22,3 g Schwefelkohlenstoff und eine Lösung aus 15 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser unter Rühren und Kühlen zugesetzt wurde. Nach 30minütigem Rühren erstarrte das Reaktionsgemisch, wonach 19 ml Wasser zugesetzt wurden. 33,0 g Methyljodid wurden tropfenweise unter Fortsetzen des Rührens zugesetzt. Nach etwa 10 Minuten kristallisierte der Methylester und wurde durch Zugabe von 200 ml Wasser ausgefällt. Das rohe Methyl-2-benzoyldithiocarbazinat wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 17 g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 1680 C erhielt.

20 ml einer 85 %igen Hydrazinhydratlösung, 20 g Methyl-2-benzoyldithiocarbazinat und 80 ml Äthanol wurden unter Rühren etwa 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen wurden 200 ml Wasser und anschliessend 50 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das gewünschte 4-Amino-

5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol wurde abfiltriert und aus 50%iger wässriger Äthanollösung umkristallisiert, wobei man eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201 °C erhielt.

Beispiel 3 2-Brom-3-methylcyclohexanon 22,4 g 3-Methylcyclohexanon in 250 ml Chloroform und 50 ml Äthylacetat wurden zum Sieden erhitzt. Ein Gemisch aus 98,3 g Cupribromid und 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und erhitzt, um die Entfernung von Bromwasserstoff aufrechtzuerhalten. Nachdem der gesamte Bromwasserstoff entwichen war, wurde das Gemisch auf Rückflusstemperatur 15 Minuten lang erhitzt, filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Tonerdesäule gegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Nach dem Verdampfen des Eluats erhielt man 35,5 g des rohen 2-Brom-

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3-methylcyclohexanons, das sich zur Kondensation mit den Triazolen der Beispiele 1 oder 2 eignete.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

3.4-Dipropylcyclopentanon,

5.5-Dimethylcyclopentanon,

4,5,5-Trimethylcyclohexanon, 5-Äthyl-3,4-dimethylcycloheptanon,

4,5-Diäthylcyclooctanon,

Cyclooctanon,

3-Butylcyclodecanon,

Dodecanon und

3,4,5,5-Tetramethylcyclododecanon anstelle von 3-Methylcyclohexanon erhielt man

2-Brom-3,4-dipropylcyclopentanon,

2-Brom-5,5-dimethylcyclopentanon,

2-Brom-4,5,5-trimethylcyclohexanon,

2-Brom-5-äthyl-3,4-dimethylcycloheptanon,

2-Brom-4,5-diäthylcyclooctanon,

2-Bromcyclooctanon,

2-Brom-3 -butylcyclodecanon,

2-Bromdodecanon bzw.

2-Brom-3,4,5,5-tetramethylcyclododecanon.

Beispiel 4 4-t-Butyl-2-chlorcyclohexanon 154,3 g 4-t-Butylcyclohexanon wurden in 11 Benzol gelöst, dem eine Spur Ferrichlorid zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde erhitzt, und 148,5 g Sulfurylchlorid wurden tropfenweise in periodischen Teilmengen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf seine Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur solange gehalten, bis keine Chlorwasserstoffentwicklung mehr beobachtet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer kleinen Menge Heptan gelöst. Die Lösung wurde durch eine Tonerdesäule geführt und das Eluat unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 167,6 g des rohen 4-t-Butyl-

2-chlorcyclohexanons erhielt.

Nach im wesentlichen den gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

3-Butylcyclopentanon,

4-Propylcyclohexanon,

3-Äthyl-5,5 -dimethylcyclohexanon,

4-Isopropylcycloheptanon,

3,4,5,5-Tetraäthylcycloheptanon,

3,5-Diäthylcyclooctanon,

3-t-Butyl-5,5-dimethylcyclooctanon,

5-Isobutyl-3-äthylcyclononanonoder 3-Äthyl-5,5-dimethylcycloundecanon anstelle des vorstehenden 4-t-Butylcyclohexanon erhielt man

3-Butyl-2-chlorcyclopentanon,

2-ChIor-4-propylcyclohexanon,

2-Chlor-3-äthyl-5,5-dimethylcyclohexanon,

2-Chlor-4-isopropylcycloheptanon,

2-Chlor-3,4,5,5-tetraäthylcycloheptanon,

2-Chlor-3,5-diäthylcyclooctanon,

3-t-Butyl-2-chlor-5,5-dimethylcyclooctanon, 2-ChIor-5-isobutyl-3-äthylcyclononanonbzw. 2-Chlor-3-äthyl-5,5-dimethylcycloundecanon.

Beim Erhitzen der so erhaltenen 2-Chlorcycloalkanone mit einer Lösung von Natriumjodid in Aceton auf Rückflusstemperatur bildeten sich die entsprechenden 2-Jodcyclo-alkanone.

Beispiel 5 2-Brom-1,3-cyclohexandion 100,0 g 1,3-Cyclohexandion, die durch Zugabe einer kleinen Menge einer 20%igen Natriumchloridlösung stabilisiert worden waren, wurden in 11 mit Kohlenwasserstoff stabilisiertem Chloroform gelöst, und wasserfreies Magnesiumsulfat wurde zugesetzt, um Wasser zu entfernen. Die dabei entstehende Lösung wurde filtriert und in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer, einem mit einem Calcium-chloridtrockenrohr verschlossenen Kühler und einem Tropf-trichter ausgestattet war. Eine Lösung von 32 ml Brom wurde in 150 ml Chloroform gelöst und tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wobei das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt wurde. Das Reaktionsprodukt wurde filtriert, mit kaltem Chloroform gewaschen und aus einem Äthanol/Wassergemisch umkristallisiert, wobei man 70,1 g 2-Brom-1,3-cyclohexandion mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154°C erhielt.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Äthyl-1,3-cyclopentandion, 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion, 4,5-Diäthyl-l,3-cyclohexandion, 4,5-Diäthyl-l,3-cycloheptandion, 4-Propyl-5,5-diäthyl-l,3-cycloheptandion,

4-Propyl-5,5 -diäthyl-1,3 -cyclooctandion,

4-t-Butyl-l ,3-cyclooctandion,

4,5-Dimethyl-l,3-cyclodecandion oder 4,5,5-Trimethyl-1,3-cyclododecandion anstelle des 1,3-Cyclohexandions erhielt man 2-Brom-4-äthyl-1,3-cyclopentandion, 2-Brom-5,5-dimethyl-l,3-cyclohexandion, 2-Brom-4,5-diäthyl-1,3-cyclohexandion, 2-Brom-4,5-diäthyl-l,3-cycloheptandion, 2-Brom-4-propyl-5,5-diäthyl-1,3 -cycloheptandion, 2-Brom-4-propyl-5,5-diäthyl-l,3-cyclooctandion, 2-Brom-4-t-butyl-l,3-cyclooctandion, 2-Brom-4,5-dimethyl-l,3-cyclodecandionbzw.

2-Brom-4,5,5-trimethyl-l,3-cyclododecandion.

Beispiel 6

3-Äthyl-6,7,8,8a-tetrahydro-s-triazolo-[3,4-b] [ 1,3,4]cyclopentathiadiazin 17,8 g 2-Chlorcyclopentanon, 21,6 g 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 250 ml absoluter Äthanol wurden etwa 3,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Einige ml methanolischer Chlorwasserstoff wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene rohe

3-Äthyl-6,7,8,8a-tetrahydro-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclo-pentathiadiazin wurde 2 mal aus Pentan umkristallisiert, wobei man 16,4 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85 °C erhielt.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der verschiedenen 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiole der Beispiele 1 und 2 und der verschiedenen 2-Chlor-cycloalkanone des Beispiels 4 anstelle des vorstehenden

4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols und des 2-Chlor-cyclopentanons erhielt man die entsprechenden s-Triazolo-[3,4-b][l,3,4]cycloalkathiadiazine.

Beispiel 7

6,7,8,9,10, lOa-Hexahydro-3-methyI-s-tri azolo-[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin-hydrochlorid 26,0 g4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 31,0 g 2-Chlorcycloheptanon und 500 ml absoluter Äthanol wurden bei ihrer Rückflusstemperatur etwa 4 Stunden lang unter

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wasserfreien Bedingungen gerührt (der Rückflusskühler war mit einem Calciumchloridtrockenrohr ausgestattet), worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem dunklen öl eingeengt wurde. Das Öl wurde in 100 ml Methanol gelöst, und es wurden 600 ml Äthylacetat zugesetzt, um die gewünschte Verbindung zum auskristallisieren zu bringen. Nach Umkri-stallisierung des Rohproduktes aus einer Methanol/Äthyl-acetatlösung erhielt man 22,6 g 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-

3-methyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171°C.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

4- Amino-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-phenoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiolbzw. 4-Amino-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols erhielt man die Hydrochloride folgender Verbindungen:

6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]-cycloheptathiadiazin (Fp. 173 bis 174°C), 3-Äthyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cycloheptathiadiazin (Fp. 143 bis 144°C), 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-propyl-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cycloheptathiadiazin (Fp. 123 bis 124°C),

3-Heptyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cycloheptathiadiazin (Fp. 96 bis 97°C), 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-phenoxymethyl-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin (Fp. 155 bis 157°C) bzw. 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-trifluormethyl-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin.

Beispiel 8

7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexylthiadiazin 32,0 g 4-Amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 28,0 g 2-ChlorcycIohexanon und 600 ml absoluter Äthanol wurden 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt. Dieses öl wurde in 400 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2 Portionen von je 100 ml 10%iger NaOH-Lösung extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSÖ4 getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingeengt.

Bei Zugabe von 100 ml einer gesättigten NaCl-Lösung erhielt man rohe ölige Kristalle des gewünschten Produktes, die gewaschen und mit Äther zerrieben wurden, wobei man 31,0 g 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin erhielt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan-Lösung erhielt man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63 °C.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

4-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5 -propyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-cyclopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-tridecyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-1,2,4-triazol-3 -thiol,

4-Amino-5-phenoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5-äthoxyäthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol oder

4-Amino-5-butyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methoxymethyl-4H-

l,2,4-triazol-3-thiol erhielt man folgende Verbindungen:

7,8,9,9a-Tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]-cyclohexylthiadiazin (Fp. 146 bis 147,5 °C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 103 bis 104°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-trifluormethyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 100 bis 101 °C), 3-Äthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 69 bis 70°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-propyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 73 bis 74°C), 3-Cyclopropyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 118 bis 119° C), 3-Heptyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 66 bis 67°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-tridecyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 84 bis 85°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-äthoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 78,5 bis 79,5°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-phenoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 116 bis 117°C), 3-Äthoxyäthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 78 bis 79°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-phenyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]-cyclohexylthiadiazin (Fp. 187 bis 188°C) bzw. 3-Butyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin als freie Basen.

Bei Verwendung von 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols und 2-Chlor-4-äthylcyclohexanons und 4-t-Butyl-2-chlorcyclohexanons anstelle des vorstehenden 2-Chlorcyclohexanons erhielt man 3,8-Diäthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 76 bis 79°C) bzw. 8-t-Butyl-3-äthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin (Fp. 130 bis 132°C).

Bei Verwendung von 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 2-Chlor-3-methylcyclohexanon anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols und des 2-Chlorcyclohexanons erhielt man 7,8,9,9a-Tetrahydro-3,7-dimethyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127 °C.

Die entsprechenden 2-Chlorcycloheptanone und 2-Chlor-cyclooctanone lassen sich anstelle der verschiedenen 2-Chlor-cyclohexanone dieses Beispiels verwenden, wobei man sie analog substituierten 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazine und 7,8,9,10,11,11a-Hexahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazine erhielt.

Beispiel 9

3,7,7-Trimethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-9-on 66,0 g 2-Bromdimedon, 39,0 g 4-Amino-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 1450 ml absoluter Äthanol wurden bei Rückflusstemperatur etwa 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 800 ml 5 %iger NaOH gelöst, filtriert und das Filtrat mit 5 %iger HCl angesäuert. Das dabei ausfallende gewünschte 3,7,7-Trimethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexathiadiazin-9-on wurde filtriert und 3mal aus

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Äthanol umkristallisiert, wobei man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 246°C erhielt.

Bei Verwendung von 4-Amino-5-trifhiormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 4-Amino-5-äthoxyäthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols erhielt man das entsprechende 7,8-DimethyI-7,8,9,9a-tetrahydro-3-trifluormethyl-6H-s-triazoIo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexathiadiazin-9-on (Fp. 225 bis 226°C) und 3-Äthoxyäthyl-7,7-dimethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-9-on (Fp. 206 bis 207 °C).

Bei Verwendung von 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-

3-thiols und 2-Brom-l,3-cyclohexandion anstelle des vorstehenden 2-Bromdimedons erhielt man 3-Äthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-9-on (Fp. 223 bis 224°C) bzw. 3-Äthoxymethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-9-on (Fp. 205 bis 207 °C).

Beispiel 10

7,8,9,10,11,1 la-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin-hydrochlorid 78 g4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 10,0 g

2-Chlorcyclooctanon und 300 ml absoluter Äthanol wurden bei Rückflusstemperatur etwa 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus einem Methanol/Äthylacetat-Gemisch kristallisiert, wobei man etwa 9,3 g 7,8,9,10,11,1 la-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C erhielt.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von

4-Amino~5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-Amino-5 -heptyl-4H-1,2,4-triazol-3 -thiol oder 4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-1,2,4-triazol-3 -thiol anstelle des 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols erhielt man

3-Äthyl-7,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-s-triazolof 3,4-b]-[l,3,4]cyclooctathiadiazin (Fp. 94 bis 95°C) als freie Base, 7,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-propyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclooctathiadiazin als Hydrochlorid

(Fp. 144 bis 145 °C),

3-Heptyl-7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin als Hydrochlorid (Fp. 119 bis 120°C) bzw.

3-Äthoxymethyl-7,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-6H-s-

triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin

(Fp. 93 bis 94° C) als freie Base.

Beispiel 11

7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-Decahydro-3-methyl-6H-

s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin 21,0 g 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 40,0 g 3-Bromcyclododecanon und 400 ml absoluter Äthanol wurden bei Rückflusstemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das

620 217

Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und der Rückstand in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde 2mal mit 100-ml-Portionen einer wässrigen 10%igen NaOH-Lösung und anschliessend mit 200 ml einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung extrahiert, über wasserfreiem MgSO getrocknet, zu etwa 100 ml eingeengt, worauf Hexan zugesetzt wurde und sich ein gelbes Pulver bildete. Nach Umkristalli-sation aus einer Methylenchlorid/Hexanlösung erhielt man 7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-Decahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139°C.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle des vorstehenden 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiols erhielt man 7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-Decahydro-3-äthyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin als Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C.

Beispiel 12 Antisekretorische Wirkung

200 bis 250 g schwere Sprague-Dawley-Ratten-Männchen liess man vor dem Test 48 Stunden lang fasten. Die ersten 24 Stunden lang wurde Wasser ad libitum verabreicht, wonach das Wasser durch eine wässrige Lösung von 10% Dextrose und 0,5 % Natriumchlorid ersetzt wurde. 6 Ratten je Verbindungsgruppe wurden wie nachstehend getestet.

Unter leichter Anästhesie wurde ein etwa 10 mm langer ventraler Medianschnitt unterhalb des Sternums gemacht. Der Duodenalbulbus wurde freigelegt und der Pylorusschliessmuskel mit Wundseite fest abgebunden, wobei man vorsichtig war, um die darumliegenden Blutgefässe nich zu zerreissen.

Die zu testende Verbindung, 7,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin,

wurde als Hydrochlorid verabreicht, indem man eine Injektion in das Duodenum distal zur Abbindung verabfolgte in einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht in einer wässrigen Suspension von 0,1 ml/100 g Körpergewicht, wobei diese Suspension 0,5 % Hydroxyäthylcellulose als Suspendiermittel enthielt. 4 ml Wasser wurden in den Magen in der Nähe des Pylorus-schliessmuskels injiziert, um eine gleichmässige Magenausdehnung zu erzielen, um den Maagenfluss auszulösen. Die Schnitte wurden geschlossen und die Ratten mit 2 ml physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal injiziert, um den Flüssigkeitsverlust, der während des chirurgischen Eingriffs erfolgte, auszugleichen.

Nach einer 4stündigen Erholungszeit wurden die Ratten getötet und ihr Mageninhalt entfernt. Der Mageninhalt wurde 10 Minuten lang bei 1500 UpM zentrifugiert und das Volumen und der pH-Wert aufgezeichnet. Kontrollgruppen mit einem mittleren Volumen von weniger als 8,0 ml zeigten einen Blindtest an. Der Mageninhalt der Kontroll- und Testgruppen der Tiere wurde gegen eine Standardlösung von 0,1 N Natriumhydroxid titriert.

Bei Anwendung dieses Verfahrens in drei getrennten Experimenten zeigte die Verbindung 7,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin eine Reduktion der gesamten gastrischen Acidität von 78%, 73 % und 72% verglichen mit den Kontrolltieren.

9

5

10

15

20

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30

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55

B

Claims

620 217
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl und A den Rest-(CH2)n- bedeuten, worin n die ganze Zahl 1 ist.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Triazolocycloalkylthia-diazinen der allgemeinen Formel

6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexylthiadiazin herstellt.

r4

ri

(I)

11

worin Ri, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,

R4 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 4

C-Atomen oder einen Oxorest,

R5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 15

C-Atomen, Trifluormethylrest, Cycloalkylrest mit 3 bis 6

C-Atomen, Phenylrest, Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder Phenoxyalkylrest mit 7 bis 10 C-Atomen,

A eine Sigma-Bindung oder den Rest-(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, bedeuten,

und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Amino-4H-l,2,4~

triazol-3-thiol der allgemeinen Formel hs n

V'

fi LI

y

(Ii)

\

h2n worin R5 vorstehende Bedeutung hat, mit einem 2-Halocyclo-alkanon der allgemeinen Formel

(iii)

worin Ri, R2, R3, R4 und A vorstehende Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zwischen Raumtemperatur und 150°Clbisl2 Stunden lang umsetzt, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A den Rest-(CH2)n- bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo-[3,4-b]-[l,3,4]cyclooctathiadiazin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-methyl-s-triazolo-[3,4-b]-[l,3,4]cycloheptathiadiazin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt.