CH620773A5

CH620773A5 -

Info

Publication number: CH620773A5
Application number: CH437977A
Authority: CH
Inventors: Charles Lewis Sieglaff; Charles Joseph Hora; Joseph P Tiefenbach
Original assignee: Diamond Shamrock Corp
Priority date: 1976-04-07
Filing date: 1977-04-06
Publication date: 1980-12-15
Also published as: PL108215B1; GB1543535A; AR222961A1; US4128318A; IL51835A; YU39282B; JPS5724892B2; FR2347403B1; BR7702164A; NL7703730A; BE853294A; MX144328A; SE7704028L; CS216245B2; NO149096C; ATA232477A; ZA772063B; CA1097859A; FR2347403A1; IL51835A0

Description

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de lentilles de contact souples.

Depuis longtemps, on sait fabriquer des lentilles de contact à partir de matériaux rigides tels que le verre et des plastiques transparents, par exemple des polymères principalement hydrophobes du type acrylique tels que le polyméthacrylate de méthyle et autres. Bien qu'ils se manipulent et qu'ils soient utilisés avec plus de sécurité que le verre, de tels matériaux plastiques hydrophobes ont été employés modérément comme lentilles de contact car ils sont trop durs et ils sont inconfortables pour l'utilisateur. Plus récemment, on a développé des compositions pour lentilles de contact à partir de polymères du type hydrophile qui sont plus mous et en général qui sont plus facilement supportés par l'œil. Ainsi, l'utilisation de compositions pour lentilles en polymère hydrophile a une importance croissante en ophtalmologie.

Des polymères hydrophiles que l'on utilise comme lentilles de contact souples sont de manière typique des copolymères faiblement réticulés dérivant de un ou de plusieurs monomères contenant des groupes hydroxyle. A l'état hydraté, ces polymères sont en général connus dans l'art antérieur sous le nom d'«hydrogels». On définit précisément des hydrogels comme étant des structures de polymères tridimensionnels ou des réseaux cohérents qui ont la capacité d'absorber ou de s'imbiber de grandes quantités d'eau sans se dissoudre. A présent, la classe particulière d'hydrogels polymères qui est devenue particulièrement importante du point de vue commercial pour les lentilles de contact souples est la classe de polymères dérivant d'esters acryliques. Les brevets américains n" 2 976 576 et n" 3 220 960 publiés le 28 mars 1961 et le 30 novembre 1965, sont les premiers brevets décrivant l'utilisation d'hydrogels à base d'esters acryliques employés pour la fabrication de lentilles de contact souples. De nombreux brevets postérieurs aussi bien que d'autres articles techniques se rapportent à la préparation d'un grand nombre d'autres hydrogels du type ester acrylique qui diffèrent tout d'abord dans la sorte et/ou dans le pourcentage de co-monomères qu'ils contiennent.

Principalement, les hydrogels à base d'esters acryliques dérivent tous par copolymérisation d'une quantité importante de mono-ester soluble dans l'eau d'acide acrylique ou méthacrylique dans lesquels la partie ester contient au moins un groupe hydrophile et une quantité faible d'un diester bifontionnel d'acide acrylique ou méthacrylique qui réticule le monomère contenant le groupe hydrophile quand il se polymérise.

Bien que les lentilles de contact utilisées à présent et fabriquées à partir d'hydrogels polymères soient beaucoup plus souples que les lentilles de contact dures de l'art antérieur et qu'elles soient supportées par l'utilisateur avec une gêne relativement faible, elles ont cependant des propriétés désavantageuses et de plus n'ont pas donné complètement satisfaction. Des lentilles à base d'hydrogel favorisent la croissance de bactéries et de champignons pathogènes sur leurs surfaces. Si on ne lave pas et si on ne stérilise pas régulièrement les lentilles ou si on les range dans des solutions contaminées, les pathogènes peuvent être facilement absorbés par le matériau de la lentille à cause de sa structure de polymère hydrophile flexible. De plus, des résidus chimiques endommageant la cornée provenant de lavages et/ou de stérilisations impropres peuvent être introduits de cette manière dans le matériau de la lentille. En outre, à cause de la structure polymère hydrophile flexible de la lentille, des protéines et d'autres substances normales se trouvant dans l'environnement de l'oeil peuvent être facilement diffusées à travers la lentille pendant son utilisation. L'accumulation de telles substances dans la lentille provoque sa coloration et la rend opaque au cours des lavages et des stérilisations répétés qu'effectue l'utilisateur. De plus, les lentilles peuvent perdre des quantités importantes d'eau pendant leur utilisation, ce qui affecte leur stabilité dimensionnelle et leurs propriétés optiques tout en nuisant à la santé de l'utilisateur.

Par conséquent, le but du procédé selon l'invention est de fournir une lentille de contact souple résistante à la diffusion et à l'accumulation intérieures de substances que provoqueraient son opacité et son changement de coloration pendant l'utilisation, le procédé est défini dans la revendication.

En général, on peut traiter avec succès selon la présente invention tous les hydrogels polymères qui contiennent un groupe fonctionnel polaire capable de réagir avec un groupe fonctionnel approprié du composé modifiant défini ci-après. Cependant, les hydrogels acryliques qui contiennent des groupes ester fonctionnels polaires sont couramment plus largement commercialisés. Par conséquent, dans la description qui suit, on fait référence plus particulièrement aux hydrogels d'ester acrylique.

On connaît depuis longtemps la préparation de polymères hydrophiles à base d'ester acrylique par copolymérisation, par exemple de méthacrylate d'hydroxyéthyle et de diméthacrylate d'éthylèneglycol, qui a été décrite dans les brevets américains mentionnés ci-dessus n° 2 976 576 et n° 3 220 960. Les derniers brevets concernant des modifications variées de copolymères de base donnés ci-dessus décrivent entre autres des copolymères de méthacrylate d'hydroxyalkyle avec la vinylpyrrolidone comme c'est décrit par exemple dans une série de brevets américains qui commence par le brevet n° 3 503 942. Cependant, on doit comprendre que comme de nombreux polymères hydrophiles

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adaptés pour la préparation de lentilles de contact souples contiennent des groupes fonctionnels polaires convenables et qu'ainsi ils peuvent être traités avec succès selon la présente invention, ni lesdits polymères hydrophiles en eux-mêmes, ni leur préparation et/ou leur transformation en lentilles ne consti- 5 tuent l'invention.

Pour effectuer la modification de structure désirée de l'hydrogel polymère, on emploie un composé ayant au moins un et de préférence deux groupes fonctionnels appropriés. De tels composés convenables comprennent, par exemple des mono- et m des polyurées et les thiourées analogues correspondantes, des diépoxydes, des aldéhydes et des dialdéhydes, des aminoalcools, des diols et des dithiols aliphatiques, des mono- et dihalogénu-res d'aryle et des aminés aliphatiques aussi bien que d'autres composés fonctionnels que l'on reconnaît facilement comme 1 s convenant bien pour la présente invention. Pour traiter des hydrogels d'ester acrylique, en particulier, on préfère actuellement des aminés à cause des ponts modifiants comparativement stables qui se forment entre le polymère et les groupes fonctionnels amine. zn

Des aminés qui conviennent sont soit des mono-amines soit des poly-amines dans lesquelles la partie organique contient de deux à douze atomes de carbone. De préférence, ces composés n'ont pas d'autre groupe fonctionnel. Des polyamines particulières qui conviennent ici sont celles de la série de l'éthylène-amine, par exemple l'éthylènediame, la diéthylènetriamine, la triéthylènetétramine, la tétraéthylènepentamine ou la penta-éthylènehexamine ; et des homologues élevés vendue dans le commerce desdites éthylèneamines tels que la propylènedi-amine (ou propane-1,2 diamine), le diamino-1,3 propane, la 3c tétraméthylènediamine, l'hexaméthylènediamine et autres. A cause de ses deux groupes fonctionnels et de sa réactivité comparativement élevée, on préfère l'éthylènediamine. Pour cette raison et aussi dans un but de commodité, on fait uniquement référence ci-après à l'éthylènediamine. Cependant, la 35 mention spécifique de cette amine ne limite en aucun cas l'invention à l'utilisation de seulement cette amine particulière.

Comme on l'a mentionné précédemment, le procédé de l'invention comprend la mise en contact d'un hydrogel polymère avec l'un quelconque des composés modifiants ci-dessus, par exemple une amine, pendant une période de temps suffisante pour faire la modification désirée du polymère.Pour effectuer le procédé, on immerge simplement le matériau de la lentille de contact souple dans le composé choisi et on l'y maintient à une température en général comprise entre la température ambiante45 et environ 100° C pendant une période de temps comprise entre environ 5 mn et environ 3 heures. Bien entendu, on doit comprendre que pour n'importe quel traitement modifiant particulier, le temps de réaction le plus satisfaisant est en général inversement proportionnel à la température, par exemple le temps nécessaire pour effectuer le degré désiré de modification est typiquement plus court quand la température de réaction est plus élevée.On obtient des résultats particulièrement satisfaisants quand on emploie des températures de réaction de 40-70° C pendant 1-2 heures. Quand on utilise l'éthylènediamine, on obtient des résultats maxima en employant une température de 60° C pendant une période de temps d'environ 2 heures

Selon les modes de réalisation préférés de l'invention qui 60 utilisent des aminés comme agents modifiants, la proportion d'amine utilisée par rapport au matériau polymère n'est pas particulièrement critique. Cependant, un excès d'amine est avantageux pour que la réaction désirée se fasse pendant le temps le plus court possible. En outre, on préfère employer une ft5 amine non diluée, bien que d'une autre manière on puisse utiliser des solutions aqueuses contenant au moins environ 15 parties en volumes d'amine par partie d'eau.

Bien qu'on ne désire pas donner une théorie particulière, on pense que la modification du polymère effectuée selon le procédé de la présente invention est obtenue par la fixation de groupes fonctionnels fournis par le composé modifiant sur les chaînes polymères. En particulier, quand on traite un hydrogel à base d'ester acrylique avec une amine dans les conditions de réaction données ci-dessus, on croît qu'il se fait une réaction de préférence d'échange mutuel ester-amine, en formant des liaisons C-N covalentes dans la structure du polymère. Cette supposition dérive de l'étude de polymères traités qui indique que le polymère a été constamment modifié dans la réaction pour former de telles liaisons stables. D'autre part, une modification sur la liaison hydrogène formerait des liaisons primaires instables et il n'y aurait pas de modification permanente du polymère.

Après la fin de la réaction de modification, le matériau de la lentille en polymère traité est sorti du composé modifiant, par exemple une amine, et bien rincé à l'eau ou avec une solution saline (physiologique) à 1 % ou autre. Puis on l'équilibre pendant au moins 12 heures dans la solution saline (pH = 7,4) dans laquelle le matériau polymère regagne de manière typique la flexibilité qu'il a perdu pendant le traitement modifiant. Quand on emploie des aminés comme agents chimiques modifiants, on trempe finalement le polymère équilibré dans un milieu convenable, par exemple de l'eau ou une solution simulant les larmes humaines (à un pH physiologique) jusqu'à ce qu'il ne se lixivie plus d'amine. On comprend facilement que ledit procédé de lixiviation de la lentille est nécessaire pour enlever de celle-ci toute l'amine qui n'a pas réagi ou qui est résiduelle et qui peut irriter ou endommager l'œil.

On a établi que le procédé de la présente invention modifie en effet la surface du matériau de la lentille en lixiviant des matériaux polymères traités avec des aminés radio-actives comme on le montre par des exemple spécifiques. La capacité améliorée du polymère modifié d'inhiber la diffusion par exemple des protéines et des bactéries par rapport à des matériaux de lentilles non traités peut de plus être établie par l'étude de la diffusion des protéines en prolongeant l'imprégnation des lentilles traitées dans une solution simulant les larmes humaines ou dans un autre milieu convenable contenant des enzymes et/ou des protéines marqués.

En inhibant de façon significative la transmission des substances opacifiantes et/ou décolorantes dans les matériaux de lentilles de contact souples, le procédé de l'invention fournit des lentilles qui sont très améliorées par rapport à celles qui sont vendues dans le commerce. Les produits traités de l'invention restent clairs, transparents et profitent optiquement à l'utilisateur pendant une période de temps plus longue qu'il n'est possible avec les lentilles utilisées à présent et par conséquent ont besoin d'être remplacés beaucoup moins souvent. En outre, les produits modifiés pour lentilles de l'invention semblent retenir l'eau pendant leur utilisation de façon plus efficace que les lentilles utilisées aujourd'hui, en étant extrêmement résistantes au rétrécissement ou à d'autres modifications de dimensions et en fournissant une acuité optique maximum à l'utilisateur.

La description qui va suivre, en référence aux exemples indiqués à titre non limitatif, permettra de bien comprendre comment l'invention peut être mise en pratique.

Tous les pourcentages, les proportions et les quantités donnés dans ces exemples sont en poids à moins qu'on indique le contraire.

Exemple I

On prépare un hydrogel polymère d'ester acrylique en mélangeant d'abord ensemble dans 15 ml d'éthylèneglycol employé comme solvant, 15 ml d'un mélange de monomères contenant 95 % en poids de méthacrylate d'hydroxyéthyle (HEMA) et 5 % de diméthacrylate d'éthylèneglycol avec

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4

0.05 ml d'une solution aqueuse à 6% de persulfate d'ammonium et 0,05 ml d'une solution aqueuse à 12% de méta-bisulfite de sodium. Le mélange résultant est placé sur une plaque de verre à une épaisseur de 0,009 cm. La plaque est scellée avec une autre plaque et on la place dans un four sous vide dans lequel on 5 effectue la copolymérisation à approximativement 70° C pendant 12 heures. En refroidissant, on enlève la pellicule de copolymère HEMA résultante, on la pèse puis on la trempe dans une solution saline physiologique pendant 15 heures. On pèse à nouveau la pellicule séchée en surface et on détermine 10 qu'elle a absorbé 36,0% d'eau, ce qui est comparable au pourcentage d'eau absorbée par une lentille de contact souple en polymère HEMA vendue dans le commerce et testée de la même manière.

Exemple 2

On prépare de l'éthylènediamine radio-active en dissolvant 300 [iCi de 14C-éthylènediamine dans 50 ml d'éthylènediamine non marquée. On coupe en échantillons de 1,27 cm2 le matériau pour lentilles qui est l'hydrogel HEMA préparé dans l'exemple

1, puis on immerge ces échantillons dans 50 ml d'une solution d'éthylènediamine radio-active pendant 2 heures à température ambiante. Les échantillons de lentilles traités transparents et clairs sont enlevés et lavés dans l'eau distillée pendant 30 mn puis ils sont équilibrés dans une solution saline à 1% pendant approximativement 15 heures. Comparativement fragiles après le traitement à l'éthylènediamine, les échantillons de lentilles redeviennent flexibles après équilibration.

Les échantillons équilibrés sont placés dans un fluide à scintillement pour compter l'éthylènediamine marquée. On obtient une moyenne de 831 désintégrations par minute (dpm) corrigée pour base et on obtient un rendement de trempage, indiquant que la réaction a pris place et que la diamine a été incorporée dans le polymère.

Exemple 3

Cet exemple montre que la diamine a été liée chimiquement dans le matériau de la lentille polymère selon le procédé de l'invention. Une solution simulant les larmes humaines (pH physiologique) est préparée et contient les composants suivants pour 100 ml de solution aqueuse:

1,00% de chlorure de sodium 0,06% de lysozyme 0,06% d'albumine 0,04% d'urée 0,04% de Y-globuline 0,04% de a-globuline 0,004% de glucose

Les échantillons de lentilles équilibrés sont placés individuellement dans des fioles séparées contenant chacune 2,5 ml 50 de solution de larmes. Puis on place les fioles et on les laisse sur agitateur dans un bain d'eau pendant 24 heures à 37° C. A la fin de cette période de temps on compte la 14C-éthylènediamine se trouvant dans des prélèvements d'un ml de chaque échantillon de solution de larmes. Les échantillons de lentilles sont enlevés 55 des fioles et successivement nettoyés dans des solutions commerciales de nettoyage de lentilles et stérilisés en faisant bouillir une solution saline pendant 20 mn comme le fait normalement actuellement un utilisateur de lentilles de contact. On place quelques-uns de ces échantillons stérilisés dans un fluide à 6o scintillement et on compte la teneur en carbone marqué. On place les échantillons restants de lentilles stérilisés dans 2,5 ml de solution de larmes fraîche et on répète le procédé de stockage décrit ci-dessus à 37° C pendant 24 heures, puis on compte la I4C-éthylènediamine dans chaque solution de larmes, on nettoie 65 et on stérilise les échantillons de lentilles et on compte le carbone marqué dans quelques-uns de ceux-ci. Le même procédé est effectué au moins pendant 40 jours en employant une solution de larmes fraîche pour chaque cycle de lixiviation, et on nettoie et on stérilise les échantillons de lentilles après chaque cycle. En utilisant ce procédé, on compte la 14C-éthylènedi-amine restant dans les exemples de lentilles, ce qui donne les résultats rassemblés dans le tableau I de la page 16.

Les résultats de ce tableau montrent qu'une quantité importante de diamine libre n'ayant pas réagi est enlevée des échantillons de lentilles en trempant ceux-ci dans une solution saline jusqu'à 48 heures. Puis on enlève toute l'amine restante que l'on peut extraire lentement par lixiviation du matériau de la lentille pendant une période de plus de 12—13 jours. Après 15 jours au total de lixiviation, la teneur moyenne de la 14C-éthylènedi-amine des échantillons de lentilles est de 35 dpm par lentilles, cette moyenne restant constante ensuite quand on continue la lixiviation pendant 24 jours supplémentaires. Ce comptage représente la quantité de diamine liée en permanence dans le matériau de la lentille.

Exemple 4

On prépare un polymère HEMA hydrophile légèrement réticulé selon une série d'expériences réalisées comme c'est mentionné en général dans l'exemple 1 ci-dessus. Cependant, dans ces réactions le mélange de monomères utilisé contient 15 ml de méthacrylate d'hydroxyméthyle à 99% et 1,5 ml de diméthacrylate d'éthylèneglycol. L'initiateur Redox nécessaire dans chaque cas est fourni par 0,2 ml de persulfate d'ammonium et 0,2 ml de méta-bisulfite de sodium sous forme de solutions comme on l'a décrit dans l'exemple 1. On fait chaque réaction de polymérisation pendant 7 heures à 65-75° C.

Après avoir été successivement séché pendant 2 heures à 45° C, taré puis équilibré dans une solution saline pendant 15 heures, le polymère hydrophile préparé est converti en un hydrogel polymère absorbant 35,9% d'eau. Une lentille de contact souple du commerce (Soflens, une lentille polymère du type HEMA fabriquée par la Société Bausch et Lomb) est de la même manière séchée, tarée et équilibrée dans une solution saline pour déterminer la quantité d'eau incorporée dans la lentille de contact souple du commerce. On a trouvé que ce matériau pour lentille absorbe 37,3% d'eau, ce qui est semblable à la quantité absorbée par l'hydrogel polymère de cet exemple.

Exemple 5

En suivant le procédé général tel qu'on l'a mentionné dans l'exemple 2 ci-dessus, on immerge des échantillons d'hydrogels de polymères HEMA de l'exemple 4 dans la solution d'éthylènediamine radio-active, pendant des temps variés, à des température différentes.

Après le traitement, on détermine les comptages de 14C-éthylènediamine pour des échantillons de matériaux de lentilles traités après avoir été équilibrés et bouillis dans une solution saline pendant 2 heures. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II de la page 16.

Puis on soumet les échantillons de lentilles traités à une lixiviation prolongée dans une solution simulant les larmes comme c'est décrit dans l'exemple 3. Pendant la période de lixiviation des prélèvement de solution de larmes sont comptés journellement pendant qu'on fait des comptages périodiques du matériau de la lentille. Après 15 jours de lixiviation on compte la 14C-éthyIènediamine dans le matériau comme c'est mentionné dans le tableu III de la page 16.

Des résultats du tableau III montrent que le polymère est modifié vraiment par le traitement avec l'amine et en outre que le plus grand degré de modification semble être effectué par un traitement avec l'amine à 60° C pendant approximativement 2 heures.

20

25

30

35

40

5

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Tableau I

120

56.082

N° de jours en

Moyenne des comptages du carbone

60

30

40.810

solution de larmes

14 dans l'échantillon de la lentille

60

52.316

(dpm)*

120

70.760

s 70

30

42.432

1

225

120

29.394

2

3

4

5

10 15 20 40

150 78 62 54 51 37

35

36

*dpm = désintégrations par mn.

Tableau II

Traitement de l'amine I4C Température ° C Temps

40

30 60

Moyenne des comptages du carbone 14 dans l'échantillon de la lentille (dpm)

20.338 31.019

Tabelau III

Traitement de I'amine14C io Température ° C Temps

40

60

70

20

30 60 120 30 60 120 30 120

Moyenne des comptages du carbone 14 dans l'échantillon de la lentille (dpm)

50 68 68 88 71 150 140 34

C

Claims

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1. Procédé de préparation de lentilles de contact souples-résistantes à la diffusion et à l'accumulation intérieures de substances qui provoqueraient leur opacité et leur changement de coloration pendant l'utilisation, ledit procédé comprenant le traitement d'un hydrogel polymère pour lentilles de contact souples par un composé modifiant, contenant au moins un groupe fonctionnel réagissant avec les groupes fonctionnels polaires dudit hydrogel, le traitement étant effectué pendant une période de temps suffisante pour modifier la structure d'une majeure partie des molécules de polymère, au moins sur les surfaces externes de l'hydrogel polymère, en incorporant à celui-ci ledit composé modifiant au moyen de ses groupes fonctionnels.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est réalisé à une température comprise entre la température ambiante et 100° C, pendant une période de temps comprise entre 5 mn et 3 heures.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est réalisé à une température de 40 à 70° C.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé modifiant le polymère est une amine aliphatique dans laquelle la partie organique contient de 2 à 12 atomes de carbone.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé parle fait que l'amine aliphatique est l'éthylène diamine.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'hydrogel polymère est un hydrogel à base d'ester acrylique.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'hydrogel à base d'ester acrylique est un copolymère légèrement réticulé formé par copolymérisation d'une quantité majeure de méthacrylate d'hydroxyéthyle avec une quantité mineure d'au moins un ester bifonctionnel de l'acide acrylique ou méthacrylique.

8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on emploie l'éthylènediamine à une température de 60° C pendant une période de temps de 2 heures.