CH621349A5 - - Google Patents

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CH621349A5
CH621349A5 CH1145576A CH1145576A CH621349A5 CH 621349 A5 CH621349 A5 CH 621349A5 CH 1145576 A CH1145576 A CH 1145576A CH 1145576 A CH1145576 A CH 1145576A CH 621349 A5 CH621349 A5 CH 621349A5
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CH
Switzerland
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compound
mol
acid
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carbon atoms
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CH1145576A
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Rolf Dr Banholzer
Rudolf Dr Bauer
Alex Heusner
Werner Dr Schulz
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Boehringer Sohn Ingelheim
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
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worin Ri eine /3-Hydroxy- oder /3-Halogenäthylgruppe bedeutet, sind auch neu.
Die Quarternierung kann in einem organisch inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Toluol Chloroform oder Aceton durchgeführt werden. Der geeignete Temperaturbereich liegt zwischen 0° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Zwischenprodukte der Formel II lassen sich herstellen durch Umsetzung von Benzilsäurenortropinester mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV
R-X
(IV),
worin R und X die oben angeführten Bedeutungen besitzen, unter den oben für die Quarternierung angegebenen Bedingungen. Gewünschtenfalls können auch hier wieder die ß-halogenäthylsubstituierten Verbindungen aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden. Sie lassen sich gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführen.
Der Benzilsäurenortropinester ist bekannt und kann nach dem Verfahren von Pfleger e. a. Arzneim. Forsch. 17, 719 (1967) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Besonders wirksam sind die Isomeren, worin R eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, und R' insbesondere eine /J-Fluoräthylgruppe bedeuten. Die Verbindungen sind besonders gut geeignet zur Behandlung von Spasmen und Bronchialspasmen sowie zum Einsatz bei überhöhter Magensekretion. Als Einzeldosis für die orale Anwendung kommt dabei eine Wirkstoffmenge von 5—350 mg in Betracht.
Die neuen Zwischenprodukte der Formel IIa sind ebenfalls wertvolle Pharmazeutika, insbesondere Spasmolytika.
Geeignete pharmazeutische Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, oder Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Cellulose-acetatphthalat, oder Polyvinylacetat, erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise
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in Dragéeûberziigen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten lrann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süs-sungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie 1-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Zur Behandlung bronchospasmolytischer Atemwegserkrankungen werden die Wirkstoffe in üblicher Weise zu Aerosolen verarbeitet und in Spraydosen (vorzugsweise mit Dosiereinrichtung) abgefüllt. Als therapeutische Einzeldosis kommt hier eine Menge von 5—300 y, vorzugsweise 20 bis 150 y in Frage, entsprechend einem Wirkstoffgehalt von 0,007—1,0 o/o. Als bevorzugter Wirkstoff kommt hier das Benzilsäure-N-/?-fluoräthylnortopinestermethobromid in Frage.
Folgende Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie in ihrem Umfang zu beschreiben.
1. Benzilsäure-N-/?-fluoräthyl-nortropinester-hydrochlorid
146,0 g (0,434 Mol) Benzilsäurenortropinester, 60,6 g (0,477 Mol) 2-Bromfluoräthan und 101,1 g (0,954 Mol) Natriumcarbonat werden in 1200 ml Acetonitril 10 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abdestillieren von Acetonitril wird der organisch-anorganische Rückstand in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen und die alkalische Wasserphase mit Methylenchlorid wiederholt extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Absaugen des Natriumsulfats wird mit Chlorwasserstoff wie üblich das Benzilsäure-N-ß-fluoräthyl-nor-tropinester-hydrochlorid hergestellt.
Ausbeute: 131,3 g (91,2 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Methanol-Äther), Schmp. 209° C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
2. Benzilsäure-N-/?-fluoräthylnortropinester-methobromid
109,9 g (0,287 Mol) Benzilsäure-N-/J-fluoräthylnortropin-ester (aus dem Hydrochlorid auf übliche Art und Weise hergestellt) werden in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 450 ml abs. Methylenchlorid und 300 ml abs. Acetonitril, gelöst und mit 136,1 g (1,433 Mol) Methylbromid bei Zimmertemperatur quarterniert.
Nach 3 Tagen wird das Kristallisat abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 50° C und einem Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 129,8 g (94,7 °/o d. Th.).
Weisse Kristalle (Acetonitril), Schmp. 192—193° C (Zers.). Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
3. Benzilsäure-N-/?-fluoräthylnortropinester-äthobromid
10,2 g (0,0266 Mol) Benzilsäure-N-^-fluoräthylnortropin-ester (aus dem Hydrochlorid auf übliche Art und Weise hergestellt) werden in 30 ml abs. Acetonitril unter anteilweiser Zugabe von 23,2 g (0,213 Mol) Äthylbromid unter Rückfluss erhitzt. Aus der Lösung fallen mit fortschreitender Umsetzung allmählich weisse Kristalle aus. Nach 14 Tagen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und bei 50° C und einem Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 9,2 g (70,2 o/o d. Th.).
Weisse Kristalle (Acetonitril-Äther), Schmp. 215—216° Celsius (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
4. Benzilsäure-N-/?-fluoräthyl-nortropinester-butobromid
6,7 g (0,0175 Mol) BenziIsäure-N-/?-fluoräthyI-nortropin-ester (aus dem Hydrochlorid auf übliche Art und Weise hergestellt) werden in 20 ml abs. Acetonitril mit 12,0 g (0,0875 Mol) n-Butyl-bromid unter Rückfluss erhitzt.
Innerhalb der dreiwöchigen Reaktionsdauer werden weitere 12,0 g (0,0875 Mol) n-Butylbromid zugegeben.
Nach beendigter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Acetonitril-Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g (25,3 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Acetonitril-Äther), Schmp. 201—202° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
5. Benzilsäure-tropinester-ß-fluoräthobromid
7,0 g (0,02 Mol) Benzilsäuretropinester und 2,8 g (0,022 Mol) 2-FluoräthyIbromid werden in 50 ml abs. Acetonitril unter Rückfluss erhitzt. Mit zunehmender Umsetzung fallen aus der Reaktionslösung Kristalle aus. Innerhalb der Reaktionsdauer von einer Woche werden weitere 2,8 g (0,022 Mol) 2-Fluoräthylbromid zugegeben. Nach beendigter Umsetzung werden die Kristalle abgesaugt und mit Methylenchlorid gewaschen.
Ausbeute: 8,1 g (85,0 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Methanol-Äther), Schmp. 242—243° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
6. Benzilsäure-N-äthylnortropinester-jö-fluoräthobromid
7,3 g (0,02 Mol) Benzilsäure-N-äthylnortropinester (ist literaturbekannt und kann analog Beispiel 3 bzw. Beispiel 10 hergestellt werden aus Benzilsäurenortropinester und Äthylbromid, Benzilsäure-N-äthyl-nortropinester-hydrochlorid Schmp. 228° C (Zers.), weisse Kristalle aus Acetonitril) und 2,8 g (0,022 Mol) 2-Fluoräthylbromid werden in 50 ml abs. Acetonitril unter Rückfluss erhitzt. Aus der entstehenden Lösung fallen mit fortschreitender Umsetzung Kristalle aus.
Innerhalb der Reaktionsdauer von 2Vä Wochen werden weitere 5,6 g (0,044 Mol) 2-Fluoräthylbromid zugegeben. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Methylenchlorid ge5
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waschen und bei 50° C im Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 6,7 g (68,1 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Äthanol), Schmp. 238—239° C (Zers.).
Ëlèmentaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser. Verbindung.
7. Benzilsäure-N-n-butylnortropinester-/?-fluoräthylbromid
7,9 g (0,02 Mol) Benzilsäure-N-n-butylnortropinester (ist literàturbekannt und kann analog Beispiel 3 bzw. Beispiel 10 hergestellt werden aus Benzilsäurenortropinester und n-Butyl-bromid, Benzilsäure-N-n-butylnortropinester Schmp. 105 bis 106° G, weisse Kristalle aus Acetonitril) und 2,8 g (0,022 Mol) -2-Fluoräthylbromid werden in 50 ml abs. Acetonitril unter Rückfluss erhitzt.
Innerhalb der Reaktionsdauer von zwei Wochen werden weitere 5,6 g (0,044 Mol) 2-Fluoräthylbromid zugegeben.
Nach beendigter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Aceton versetzt, das entstehende Kristallisat mit Aceton gewaschen und bei 50° C im Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 7,3 g (69,9 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Äthanol), Schmp. 214—215° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
8. Benzilsäure-N-ß-hydroxyäthylnortropinester-hydrochlorid
44,9 g (0,12 Mol) Benzilsäurenortropinester-hydrochlorid, 15,0 g (0,12 Mol) Bromäthanol und 25,4 g (0,24 Mol) Natriumcarbonat werden in 200 ml Acetonitril unter Rühren und unter Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden Reaktionsdauer werden weitere 7,5 g (0,06 Mol) Bromäthanol zugegeben.
Nach einer Gesamtreaktionsdauer von 6 Stunden wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels der organisch-anorganische Rückstand in Wasser-Methylenchlorid aufgenommen und die alkalische Wasserphase mit Methylenchlorid wiederholt extrahiert.
Die vereinigten Methylchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet.
Das Natriumsulfat wird abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Destillationsrückstand kristallisiert und kann ohne Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet werden.
Ausbeute nahezu quantitativ.
Weisse Kristalle (Acetonitril), Schmp. 121—122° C.
Auf übliche Art und Weise kann das entsprechende Hydrochlorid hergestellt werden:
Weisse Kristalle (Methanol-Äther), Schmp. 203° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
9. Benzilsäure-N-p'-chloräthylnortropinester-hydrochlorid
11,0 g (0,026 Mol) Benzilsäure-N-yS-hydroxyäthyl-nor-tropinëster-hydrochlorid werden in 50 ml Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt.
Dänach wird das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand zur Hydrolyse mit 30 ml Wasser versetzt. Nach Stehen bei Zimmertemperatur über Nacht wird das Wasser im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand, der keine saure; Reaktion mehr zeigen darf, wird aus Aceton-Äther umkristallisiert und bei 50° C im Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 9,5 g (82,7 % d. Th.) Hydrochlorid.
Weisse Kristalle (Äthanol-Äther), Schmp. 227° C (Zers.).
10. Benzilsäure-N-ß-chloräthylnortropinester-methobromid
1,6 g (0,004 Mol) BenziIsäure-N-/j-chloräthylnortropin-ester (aus dem Hydrochlorid auf übliche Art und Weise hergestellt) werden in einer Lösung von 10 ml abs. Acetonitril mit 1,9 g (0,02 Mol) Methylbromid bei Zimmertemperatur quarterniert.
Nach 3 Tagen wird das Kristallisat abgesaugt, mit wenig Aceton, gewaschen und bei 50° C unter einem Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 1,8 g (90,9 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Acetonitril), Schmp. 194—195° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung
11. Benzilsäure-N - yS-hy droxy äthylnortropinester-methobromid
5,0 g (0,013 Mol) Benzilsäure-N-/Miydroxyäthylnortro-pinester werden in einer Lösung von 20 ml abs. Methylenchlorid und 15 ml abs. Acetonitril mit 6,2 g (0,065 Mol) Methylbromid bei Zimmertemperatur quarterniert.
Innerhalb von 4 Tagen werden weitere 6,2 g (0,065 Mol) Methylbromid als Acetonitrillösung zugegeben. Danach wird das Kristallisat abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und bei 50° C im Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 5,0 g (80,1 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Methanol-Äther), Schmp. 221—222° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
12. Benzilsäure-N-/3-hydroxyäthylnortropinester-äthobromid
10,0 g (0,0262 Mol) Benzilsäure-N-/?-hydroxyäthylnor-tropinester werden in 30 ml abs. Acetonitril mit 5,7 g (0,0524 Mol) Äthylbromid unter Rückfluss erhitzt. Aus der Lösung fallen mit fortschreitender Umsetzung Kristalle aus. Nach 3 Tagen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und bei 50° C im Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 6,1 g (47,4 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Acetonitril) Schmp. 212—213° C (Zers.)
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
13. Benzilsäure-N-/?-chloräthyl-nortropinester-äthobromid
2,0 g (0,0041 Mol) Benzilsäure-N-/j-hydroxyäthylnor-tropinester-äthobromid werden in 10 ml Thionylchlorid 15 Min. lang unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand zur Hydrolyse mit 50 ml Wasser versetzt. Nach Stehen über Nacht wird die saure Lösung mit Methylenchlorid extrahiert und die Wasserphase mit Kochsalz gesättigt, wobei allmählich Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abgesaugt und bei 50° C unter Vakuum bei 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 0,5 g (24,1 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Acetonitril), Schmp. 205—206° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
14. Benzilsäure-N-/j-hydroxyäthyl-nortropinester-n-butobromid "
9,5 g (0,0249 Mol) Benzilsäure-p'-hydroxyäthylnortropin-ester werden in 25 ml abs. Acetonitril mit 34,1 g (0.249 Mol) n-Butylbromid unter Rückfluss erhitzt.
Nach 10 Tagen wird das Lösungsmittel unter verminder5
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tem Druck abdestilliert, der Destillationsrückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Natriumcarbonat alkalisch gestelltem Wasser extrahiert.
Die mit Bromwasserstoff säure neutralisierten Wasserphasen werden gefriergetrocknet und das resultierende Pro- 5 dukt aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,0 g (23,2 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Isopropanol), Schmp. 102—103° C (Zers.). Enthält Kristallalkohol.
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen io dieser Verbindung.
15. Benzilsäure-N-^-chloräthylnortropinester-n-butobromid
4,8 g (0,0093 Mol) Benzilsäure-N-ß-hydroxyäthylnor-tropinester-n-butobromid werden in 30 ml Thionylchlorid 30 Min. unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abdestillieren von Thionylchlorid unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 20 ml Aceton auf und lässt zur Hydrolyse 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. 20 Man bringt dann mit Natriumcarbonat den pH-Wert auf 4—5 und destilliert das Aceton unter vermindertem Druck ab.
Die wässrige Lösung wird darauf mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten 25 Methylenchloridphasen über Natriumsulfat wird das Methylenchlorid abdestilliert. Der Destillationsrückstand kristallisiert durch Verreiben mit Aceton. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und bei 50° C im Vakuum von 12 mm Hg getrocknet. 30
Ausbeute: 3,1 g (62,4 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Isopropanol), Schmp. 205° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
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16. Benzilsäure-tropinester-/j-hydroxyäthobromid
12,0 g (0,0341 Mol) Benzilsäure-tropinester werden in 100 ml abs. Acetonitril mit 8,5 g (0,068 Mol) Bromäthanol unter Rückfluss erhitzt. Aus der Lösung fallen mit fortschreitender Umsetzung allmählich weisse Kristalle aus. Nach 40 6 Vs Stunden werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und bei 50° C unter einem Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 15,6 g (95,9 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Methanol), Schmp. 256—257° C (Zers.) 45
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
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17. Benzilsäuretropinester-/5-chloräthobromid
9,5 g (0,0193 Mol) Benzilsäuretropinester-/Miydroxy-ätherbromid werden in 70 ml Thionylchlorid 30 Min. unter Rückfluss erhitzt.
Danach wird das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand zur Hydro lyse mit 80 ml Wasser versetzt.
Nach 3V2Stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird nach Klärung mit Aktivkohle die saure Lösung mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 5—6 gebracht und dann gefriergetrocknet.
Der Rückstand wird mit abs. Äthanol zur Entfernung von 60 Natriumchlorid extrahiert. Durch Übersättigen mit Äther tritt Kristallisation ein.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit einem Äthanol-Äther-Gemisch gewaschen und bei 50° C unter einem Vakuum von 12 mm Hg getrocknet. 65
Ausbeute: 7,8 g (79,0 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Äthanol-Äther), Schmp. ~ 100° C.
Enthält Kristallalkohol.
Durch Auskochen mit Methylenchlorid Schmp. 154 bis 155° C.
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
18. Benzylsäure-N-äthylnortropinester-y?-hydroxyäthobromid
9,0 g (0,0246 Mol) Benzilsäure-N-äthylnortropinester (ist literaturbekannt und kann analog Beispiel 3 bzw. Beispiel 10 hergestellt werden, siehe Beispiel 8) werden in 50 ml abs. Acetonitril mit 6,2 g (0,0496 Mol) Bromäthanol unter Rückfluss erhitzt.
Nach 4 Tagen Umsetzungsdauer wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Destillationsrückstand mit Aceton aufgekocht. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und bei 50° C unter einem Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 6,2 g (51,3 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Äthanol), Schmp. 216—217° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
19. Benzilsäure-N-äthylnortropinester-/S-chloräthobromid
4,9 g (0,01 Mol) Benzilsäure-N-äthylnortropinester-/}-hydroxyäthobromid werden in 30 ml Thionylchlorid 30 Min. unter Rückfluss erhitzt.
Danach wird das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand zur Hydrolyse mit einem Lösungsmittelgemisch von 100 ml Wasser und 20 ml Aceton versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Aceton, nachdem mit Natriumcarbonat ein pH-Wert von 4—5 eingestellt worden ist, unter vermindertem Druck abdestilliert und die trübe Lösung mit Natriumchlorid gesättigt, wobei sich Kristalle abscheiden.
Die Kristalle werden abgesaugt und bei 50° C im Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 4,6 g (90,6 °/o d. Th.).
Weisse Kristalle (Methanol-Äther), Schmp. 214—215° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
20. Benzilsäure-N-n-butylnortropinester-/j-hydroxyäthobromid
15,7 g (0,0399 Mol) Benzilsäure-N-n-butylnortropinester (ist literaturbekannt und kann analog Beispiel 3 bzw. Beispiel 10 hergestellt werden, siehe Beispiel 9) werden in 80 ml abs. Acetonitril mit 10,0 g (0,04 Mol) Bromäthanol unter Rückfluss erhitzt.
Nach 5 Tagen Umsetzungsdauer wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Destillationsrückstand mit Aceton aufgekocht. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und bei 50° C unter einem Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 12,5 g (60,4 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Äthanol), Schmp. 223—224° C (Zers.).
Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
21. Benzilsäure-N-n-butylnortropinester-/5-chloräthobromid
4,0 g (0,077 Mol) Benzilsäure-N-n-butylnortropinester-ß-hydroxyäthobromid werden in 20 ml Thionylchlorid 35 Min. unter Rückfluss erhitzt.
Danach wird das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand mit einem Lösungsmittelgemisch von 100 ml Wasser und 30 ml Aceton
621 349
6
versetzt. Nach 24stündigem Stehen wird das Aceton, nachdem mit Natriumcarbonat ein pH-Wert 4—5 eingestellt worden ist, unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Lösung, die mit Äther vorher extrahiert worden ist, mit Natriumchlorid gesättigt, wobei sich Kristalle abscheiden.
Die Kristalle werden abgesaugt und bei 50° C im Vakuum von 12 mm Hg getrocknet.
Ausbeute: 4,0 g (96,6 % d. Th.).
Weisse Kristalle (Äthanol-Äther), Schmp. 217° C (Zers.). 5 Elementaranalyse und Spektren bestätigen das Vorliegen dieser Verbindung.
M

Claims (4)

  1. 621349
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I
    X- CD,
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R' eine /3-Halogen- oder /3-Hydroxyäthylgruppe oder R eine ^-Halogen- oder /3-Hydroxyäthylgruppe und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X~ ein Anion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    10
    mit einer Verbindung der Formel III
    R—X (III)
    worin R' die oben angeführte Bedeutung hat und X ein Anion, beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest einer geeigneten Sulfonsäure, wie Toluol oder Methansulfonsäure, bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Verbindung erforderlichenfalls in ein Salz mit einem pharmakologisch verträglichen Anion überführt. Die Herstellung der Verbindungen, worin R' eine /?-Halogenäthylgruppe bedeutet, kann zweckmässigerweise auch durch Halogenierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen erfolgen.
    Die Zwischenprodukte der Formel IIa
    H2C— C—COO—CH H2C—
    OH
    -CH
    N-R
    I
    -CH
    CHa
    CD)
    CHa
    CUI) 25
    mit einer Verbindung der Formel III R'-X
    umsetzt und die so erhaltene Verbindung erforderlichenfalls in ein Salz mit einem pharmakologisch verträglichen Anion überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' eine ^-Halogen- oder /3-Hydroxyäthylgruppe und X~ ein pharmakologisch verträgliches Anion, vorzugsweise ein Halogenatom, bedeuten.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' eine /3-Fluoräthylgruppe und X" ein pharmakologisch verträgliches Anion bedeuten.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzilsäure-N-/3-fluoräthylnortropinester-metho-bromid herstellt.
    \
    O
    CHa-
    -CH-
    -CH2
    C-C-O-CH R'—N©—R
    S \
    OH
    CHa
    -k-
    -CHa worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R' eine /3-Halogen- oder /3-Hydroxyäthylgruppe oder R eine /3-Halogen- oder /3-Hydroxyäthylgruppe und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei X~ ein Anion, vorzugsweise ein pharmakologisch unbedenkliches Anion, insbesondere ein Halogenatom, darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
    (II)
    15
    (IIa),
    20
    30
    35
    40
    45
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