CH622005A5

CH622005A5 - Process for the preparation of novel benzanilide derivatives

Info

Publication number: CH622005A5
Application number: CH1054476A
Authority: CH
Inventors: Takashi Mori; Sakae Takaku; Nobuhiro Oi; Minoru Shindo; Takeaki Hirano; Shigeyuki Kataoka; Kouji Furuno
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-08-20
Filing date: 1976-08-18
Publication date: 1981-03-13
Also published as: NL7609208A; CS189026B2; AR210153A1; MX3756E

Description

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzanilid-Derivaten der Formel
EMI1.1
worin A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest ist, R1 oder R2 gleich oder verschieden sind und Niederalkylreste bedeuten oder mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher noch weitere Heteroatome aufweisen kann, und X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin X und Y weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
worin Hal Halogen bedeutet und A, Rl und R2 weiter oben definiert sind, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwei bis zwanzig Stunden lang bei einer Temperatur von 10 bis 1500C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion fünf bis zehn Stunden lang bei einer Temperatur von 30 bis 100 C ausgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton oder Mischungen der genannten Stoffe durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird, wie z.B. metallisches Natrium, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumalkoholat, metallisches Kalium, Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzanilid-Derivaten der folgenden Formel
EMI1.4
worin A ein geradkettiger, verzweigter Alkylenrest ist, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Niederalkylreste bedeuten oder mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher noch weitere Heteroatome aufweisen kann, und X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy stehen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.5
worin X und Y weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.6
worin A, R1 und R2 weiter oben definiert sind und Hal Halogen bedeutet, umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I sind neu und weisen die verschiedensten pharmakologischen Aktivitäten auf, wie z.B.

eine Aktivität zur Verhinderung oder zur Heilung von experimentell induzierten peptischen Geschwüren bei Testtieren, sie besitzen eine pheripherale vasodilatische Wirkung, eine hypotensive Wirkung sowie auch analgetische Aktivitäten und die genannten Verbindungen sind aus diesem Grund für eine Verwendung in der Medizin sehr nützlich.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neue Verbindungen und sie können z.B. nach dem folgenden Reaktonsschema hergestellt werden:
EMI2.1

worin die Substituenten X und Y oben definiert sind.

Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird in der Regel eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III normalerweise bei einer Temperatur von 10 bis 150"C umgesetzt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 30 bis 100"C. Bei dieser Umsetzung kann man z.B.

Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Aceton und andere Lösungsmittel, alleine oder in Mischung, als Lösungsmittel einsetzen. Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine Entfernung von Halogen-Wasserstoff dar und daher ist es von Vorteil, den freigesetzten Halogenwasserstoff aus der Reaktionsmischung zu entfernen, um die Umsetzung zu beschleunigen. Für diesen Zweck besteht die Möglichkeit, einen Überschuss an der Verbindung der Formel III einzusetzen. Ausserdem könnte man auch basische Zusatzstoffe zufügen, wie z.B. metallisches Natrium, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumalkoholat, metallisches Kalium, Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid usw.

Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und beträgt im allgemeinen zwei bis 20 Stunden, vorzugsweise fünf bis zehn Stunden. Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Base oder auch in Form von Säureadditionssalzen erhalten werden.

Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, diese Beispiele stellen aber keine Begrenzung des Bereiches der Erfindung dar.

Experiment
Einwirkung auf durch Stress induzierte Bildung von Geschwüren
Männliche Ratten der Art Sprague-Dawley mit einem Gewicht von 200 bis 250 g werden 24 Stunden lang nicht gefüttert und dann legte man sie mit dem Rücken auf eine Platte und fixierte ihre Körperglieder mit einer Schnur. Die befestigten Ratten wurden so tief mit ihren hinteren Beinen zuerst in das Wasserbad mit einer solchen Tiefe eingetaucht, dass ein Prozessus ensiformis eintreten konnte. 16 Stunden nach dem Eintauchen der Ratten nahm man diese aus dem Bad heraus und entfernte die Mägen der Ratten. Nach einer leichten Fixierung mit einer 1 %igen wässrigen Formalinlösung wurden die Mägen eines jeden Tieres bei der grösseren Kurvatur aufgeschnitten und man beobachtete eine gastrische Mukosa durch ein Selziermikroskop.

Das Geschwür wurde mit einem Geschwür-Index bewertet, den man nach der folgenden Gleichung berechnen konnte:
Geschwür-Index = a + b/10 worin a die Anzahl der grossen Geschwüre mit einem Durchmesser von mehr als 3 mm bedeutet und b die Anzahl der kleinen Geschwüre mit einem Durchmesser bis zu 3 mm darstellt.

Als Testverbindung verabreichte man auf oralem Weg eine Suspension einer Verbindung in einer 1 %igen wässrigen Lösung von Gummi arabicum, 10 Minuten bevor der Aussetzung zu dem beschriebenen Stress. Die erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

TABELLE
Hemmende Wirkung auf die durch Stress induzierte Geschwürbildung
Anzahl der Dosis Dosis Anzahl Geschwüre/Magen Geschwürindex + Standard % der Testverbindung mg/kg der Tiere bis 3 mm oder mittlerer Wert Abweichung Inhibition zu 3 mm grösser Kontrolle - 10 46 1,3 6,1 + 2,3 Dimethyl- 30 5 23 0,6 2,8 + 0,8*** 54 aminopropoxy)- 45 6 17 0,2 2,0 + 0,6*** 67 2,4 bis (2"methyl 67 6 9 0,2 1,0 + 0,9*** 84 benzamidobenzol 100 5 4 0 0,4 + 0,5*** 93 Dimethyl- 30 5 21 0,5 2,6 + 2,1* 57 aminopropoxy)- 45 6 9 1,0 2,0 + 1,7** 67 2,4 bis (3"methyl 67 6 7 0,8 1,5 + 2,7** 75 benzamidobenzol 100 5 11 0,8 2,0 + <RTI

ID=3.12> 2,1** 67 Dimethylaminopropoxy2,4-bis (2"- 100 4 13 0,5 1,8 i 2,4* 71 methoxybenzamido)-benzol Diäthylamino Propoxy) 2,4-bis (4"- 100 4 17 1,3 3,0 + 0,8* 52 methylbenzamido)benzol Dimethylaminobutoxy)2,4-bis (3"- 100 6 8 0,5 1,2 + 1,6** 82 methylbenzamido)benzol * P < 0.05 ** P < 0,01 ort < P 0,001
Beispiel 1
0,46 g metallisches Natrium wurden in 20 ml sekundärem Butanol gelöst und zu der erhaltenen Lösung gab man 3,9 g 2,4-Bis-(2'-methoxybenzamido)-phenol, gefolgt von der Zugabe von 15 g 3-Dimethylamino- 1 -chlorpropan-hydro- chlorid und 0,002 g Kupferpulver. Dann wurde die erhaltene Mischung unter Erhitzung am Rückfluss 6 Stunden lang gerührt.

Man wusch die Benzolschicht mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd und anschliessend mit Wasser und schliesslich wurde sie getrocknet und kondensiert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silikagel-Kolonne gereinigt (das Eluiermittel war Benzol-Methanol), und schliesslich aus Benzol-Hexan umkristalli siert. Man erhielt 2,4 g an l-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4- -bis-(2"-methoxybenzamid)-benzol. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 128 bis 129 C.

Analyse für: C27H3,N,305: berechnet: C 67,9 H 6,5 N 8,8 gefunden: C 68,1 H 6,6 N 8,9
Beispiel 2
Eine Mischung aus 3,8 g des Natriumsalzes von 2,4-Bis -(2'-Methylbenzamido)-phenol, 20 ml Aceton und 1,4 g 3-Di äthylamino-l-chlorpropan wurde 6 Stunden lang gerührt, indem man auf Rückflusstemperatur erhitzte. Die gerührte Mischung wurde abgekühlt, und dann nach dem Verfahren von Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhielt 2,1 g 1-(3'-Diäthyl aminopropoxy)-2,4-bis(2"-methylbenzamido)-benzol. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 99 bis 100"C.

Analyse für: C29H3sN303 berechnet: C 73,5 H 1,5 N 8,9 gefunden: C 73,4 H 7,6 N 8,9
Beispiel 3
Nach einem Verfahren, welches demjenigen von Beispiel 1 entspricht, setzte man 2,4-Bis-(3'-methylbenzamido)-phenol mit 4-Dimethylamino-l-chlorbutan um. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Benzoldiäthyläther erhielt man 1-(4'-Dimethylaminobutoxy)-2,4-bis(3"-methyl- benzamido)-benzol. Die Ausbeute betrug 49% und das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 1050 bis 107"C.

Analyse für: C2SH33.N3,O3 berechnet: C 73,2 H 7,2 N 9,1 gefunden: C 73,1 H 7,3 N 9,2
Beispiel 4
Man löste 3,3 g 2,4-Bis-(benzamido)-phenol in 20 ml Dimethylformamid, gefolgt von der Zugabe von 0,24 g Natriumhydrid und 1,4 g 3-Diäthylamino-l-chlor-propan. Die erhaltene Mischung wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur geriihrt und dann zwei Stunden lang bei einer Temperatur von 50 bis 60"C. Anschliessend liess man die Reaktionsmischung abkühlen. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Benzol extrahiert und dann wurde die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.

Den erhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie an einer Silikagel-Kolonne unter Verwendung von Benzol-Methanol als Eluiermittel und kristallisierte dann aus Methanol-Wasser um. Man erhielt 2,2 g l-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis(benzamido)-benzol. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 139 bis 140"C.

Analyse für: C27H3,M303 berechnet: C 72,8 H 7,0 N 9,4 gefunden: C 72,6 H 7,2 N 9,5
Beispiel 5 2,4-Bis-(2'-methoxy-4' -methylbenzamido)-phenol wurde mit 3-Diäthylamino-1-chlorpropan umgesetzt und anschliesscnd behandelte man die erhaltene Reaktionsmischung wie es im Beispiel 1 beschrieben ist. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Methanol erhielt man 1-(3'-Di äthylbenzamidopropoxy)-2,4-bis(2' -methoxy-4"-methyl- benzamido)-benzol. Die Ausbeute betrug 51% und der Schmelzpunkt lag zwischen 127 und 1 290C unter Zersetzung.

Analyse für: C31HoNaO berechnet: C 69,8 H 7,4 N 7,9 gefunden: C 69,6 H 7,6 N 8,0
Beispiel 6 2,4-Bis-(2' ,3 '-dimethoxybenzamido)-phenol wurden mit 3-Dimethylamino-l-chlorpropan umgesetzt und man behandelte die erhaltene Reaktionsmischung auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4- -bis(2",3"-dimethoxybenzamido)-benzol. Die Ausbeute betrug 48% und das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 131 bis 132"C.

Analyse für: C29H3GN3OT berechnet: C 64,8 H 6,6 N 7,8 gefunden: C 64,5 H 6,9 N 7,7
Beispiel 7
2,4-Bis(3'-methylbenzamido)-phenol wurden mit 3-Dimethylamino-1-chlorpropan umgesetzt und man behandelte die erhaltene Reaktionsmischung auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 10 beschrieben ist. Durch Umkristallisation aus Benzol-Diäthyläther erhielt man 1-(3'-Dimethylamino propoxy)-2,4-bis(3"-methylbenzamido)-benzol. Die Ausbeute betrug 34% und das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 120 bis 121"C.

Analyse für: C27H3,N303 berechnet: C 72,8 H 7.0 N 9,4 gefunden: C 72,7 H 7,1 N 9,2
Beispiel 8
2,4-Bis-(2'-methylbenzamido)-phenol setzte man mit 3-Dimethylamino-1-chlorpropan um und behandelte die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 10 angegeben ist. Durch Umkristallisation aus Benzol-Diäthyl äther erhielt man 1-(3'-Dimethylamino-propoxy)-2,4-bis (2"-methylbenzamido)-Benzol. Die Ausbeute betrug 31% und das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 136 bis 137"C.

Analyse für: C27H'31N303 berechnet: C 72,8 H 7,0 N 9,4 gefunden: C 73,0 H 7,0 N 9,2

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzanilid-Derivaten der Formel EMI1.1 worin A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest ist, R1 oder R2 gleich oder verschieden sind und Niederalkylreste bedeuten oder mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher noch weitere Heteroatome aufweisen kann, und X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 worin X und Y weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel EMI1.3 worin Hal Halogen bedeutet und A, Rl und R2 weiter oben definiert sind, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwei bis zwanzig Stunden lang bei einer Temperatur von 10 bis 1500C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion fünf bis zehn Stunden lang bei einer Temperatur von 30 bis 100 C ausgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton oder Mischungen der genannten Stoffe durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird, wie z.B. metallisches Natrium, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumalkoholat, metallisches Kalium, Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzanilid-Derivaten der folgenden Formel EMI1.4 worin A ein geradkettiger, verzweigter Alkylenrest ist, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Niederalkylreste bedeuten oder mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher noch weitere Heteroatome aufweisen kann, und X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy stehen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.5 worin X und Y weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.6 worin A, R1 und R2 weiter oben definiert sind und Hal Halogen bedeutet, umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I sind neu und weisen die verschiedensten pharmakologischen Aktivitäten auf, wie z.B.

eine Aktivität zur Verhinderung oder zur Heilung von experimentell induzierten peptischen Geschwüren bei Testtieren, sie besitzen eine pheripherale vasodilatische Wirkung, eine hypotensive Wirkung sowie auch analgetische Aktivitäten und die genannten Verbindungen sind aus diesem Grund für eine Verwendung in der Medizin sehr nützlich.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neue Verbindungen und sie können z.B. nach dem folgenden Reaktonsschema hergestellt werden: **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.