Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von Aminotriazolobenzodiazepinen der Formel
EMI2.1
worin R Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe; R' und R" Ci- bis Cs-Alkylgruppen; Rt ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe; R2, Rs, R4 und R5 Wasserstoff- oder Halogenatome, Ci- bis C5- Alkylgruppen, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, Ci- bis Cs-Alkoxy- oder Alkylthiogruppen bedeuten, und der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2
mit Hydrazin in Äthanol in die entsprechende Verbindung der Formel
EMI2.3
überführt und diese mit einem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart eines Kondensationsmittels unter Alkylierung behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI2.4
worin R, R', R", Rr, R2, Rs, R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben, und der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel VIII herstellt und diese mit Diboran reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.5
mit einer ss-Phthalimidocarbonsäure der Formel
EMI2.6
worin R die zuvor genannte Bedeutung besitzt, und einem Dehydratisierungsmittel oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure behandelt und das erhaltene Kondensationsprodukt in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel VI erwämt.
Die erfindungsgemässen Verfahren sowie auch die Herstellung von Ausgangsverbindungen werden nachfolgend schematisch dargestellt.
EMI3.1
worin R Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe; R' und R" C1- bis C3- Alkylgruppen; R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe; und R2, R3, R4 und Rs Wasserstoffatome C1- bis C3- Alkylgruppen, Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl- C1- bis C3- Alkoxy oder-Alkylthiogruppen bedeuten.
Das nächstliegende Verfahren zur Herstellung von 1 Dialkylaminoäthyl-triazolobenzodiazepinen ist ein mehrstufiges Verfahren und ist im U. S. Patent Nr. 3,842,050 be schrieben. Dieses Verfahren ist nachfolgend schematisch dargestellt:
EMI3.2
EMI4.1
Die in den erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel VI können also erhalten werden, indem man eine Verbindung der weiter oben angeführten Formel V mit der beschriebenen ss-Phthalimidocarbonsäure bzw. einem reaktionsfähigen Derivat davon, z. B. dem Säurechlorid oder Säurebromid und einem Dehydratisierungsmittel, wie z. B. Carbonyldiimidazol, und Erwärmen des erhaltenen Produkts in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure, umsetzt, wobei die ent sprechende Verbindung der Formel VI erhalten wird.
Diese wird erfindungsgemäss mit Hydrazin in Äthanol behandelt, wobei eine Verbindung der Formel VII entsteht, welche zur Bildung einer Verbindung VIII alkyliert wird. Wenn R' und R" nicht identisch sind, wird diese Umsetzung vorzugsweise mit einem Äquivalent Aldehyd auf ein Äquivalent der Verbindung VII durchgeführt werden und, wenn ein Amin VIII mit zwei unterschiedlichen Alkylgruppen gewünsch wird, gewöhnlich mit einem anderen Aldehyd.
Die Verbindungen VIII werden mit Diboran reduziert, wobei die entsprechenden gesättigten Verbindungen der Formel IX erhalten werden
EMI4.2
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX fallen unter die Formel X
EMI4.3
worin R Wasserstoff die Methyl- oder Äthylgruppe; R' und R" Wasserstoffatome, Ci- bis Cs-Alkylgruppen; Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe; R2, Ra, R4 und R5 Wasserstoff- oder Halogenatome, C1- bis Ca-Alkyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Ci- bis C3-Alkoxy- oder -Alkylthiogruppen; und die Bindung zwischen dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom in 5- bzw. 6-Stellung eine Doppel- oder Einfachbindung bedeuten.
Diese Verbindungen X und deren pharmakologisch brauchbare Säureanlagerungssalze besitzen oral und parenteral eine Wirksamkeit als Sedntiva, Tranquilizer und Antidepressiva und können infolgedessen zur Tranquilisierung von Säugetieren als auch zur Bekämpfung von Angstzuständen und Depressionen verwendet werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren bevorzugten Verbindungen besitzen die allgemeine Formel XI
EMI4.4
worin Rs Wasserstoff, die Methylgruppe; R' undR" Cr-bisCa- Alkylgruppen; R2, Ri, R4 und Rs Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen bedeuten, sowie deren pharmakologisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren bevorzugtesten Verbindungen besitzen die allgemeine Formel XII
EMI5.1
worin R6 Wasserstoff, die Methylgruppe; R' und R" C1- bis Ca-Alkylgruppen; und R und R4 Wasserstoff- oder Chlor atome bedeuten, sowie deren pharmakologisch brauchbare
Säureanlagerungssalze.
Beispiele für C1- bis C3-Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppe.
Die Alkoxy- und Alkylthiogruppen umfassen nach den
Definitionen 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Unter dem Begriff Halogenatome werden insbesondere
Fluor-, Chlor- und Bromatome verstanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X, unter die die Verbindungen XI und XII fallen, und deren pharma kologisch brauchbare Säureanlagerungssalze zeigen eine sedative, tranquilisierende, muskelentspannende und anti depressive Wirksamkeit bei Säugetieren und Vögeln. Zur
Herstellung der pharmakologisch brauchbaren Säureanlage rungssalze der Verbindungen der Formeln X, XI und XII kann man diese Verbindungen mit einem Überschuss an der ausgewählten pharmakologisch brauchbaren Säure umsetzen.
Beispiele für derartige Säureanlagerungssalze sind die Hydro chloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate und dergleichen.
Durch nachfolgende Tests mit Mäusen wurden sedative
Wirkungen für die repräsentative Verbindung 1-(2-Amino- äthyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiaze pin nachgewiesen:
Kamintest: [Med. Exp., Bd. 4, Seite 11 (1961)J
Die wirksame intraperitoneale Dosis für 50 O/o der Mäuse (ED5o) betrug 40 mg/kg. Durch diesen Test wird die Fähig keit der Mäuse ermittelt, innerhalb von 30 Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und sich hieraus zu entfernen. Bei der wirksamen Dosis waren hierzu 50 O/o der
Mäuse unfähig.
Schalentest:
Unbehandelte Mäuse klettern in sehr kurzer Zeit aus
Petri-Schalen (Durchmesser: 10 cm; Höhe: 5 cm), welche teilweise in Holzspäne eingebettet sind. Wenn eine Maus in der Schale mehr als 3 Minuten bleibt, ist dies ein Anzeichen für Tranquilisierung. Der EDso-Wert ist die Dosis an der Testverbindung, bei der 50 o/o der Mäuse in der Schale bleiben; dieser Wert war (bei intraperitonealer Verabreichung) bei diesem Test 80 mg/kg.
Podesttest:
Eine unbehandelte Maus verlässt das Podest in weniger als einer Minute und klettert auf den Boden des Mäusekäfigs zurück. Hingegen verbleiben tranquilisierte Mäuse auf dem Podest mehr als eine Minute. Der EDso-Wert betrug (bei intraperitonealer Verabreichung) 100 mg/kg.
Nikotin-Antagonismus-Test:
Mäusen in 6er-Gruppen wird die Testverbindung, im vorliegenden Fall 1-(2-Aminoäthyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s- triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin, injiziert. 30 Minuten später wird den Mäusen, einschliesslich den unbehandelten Kontrolltieren, 2 mg/kg Nikofinsalicvlat injiziert. Die Kontrolltiere zeigten eine Überstimmulierung, d. h. (1) laufende Zuckungen, dann (2) tonische Streclunuskelkrämpfe und sodann (3) trat der Tod ein. Eine intraperitoneale Dosierung von 6,3 mg/kg der Testverbindung bewahrten 50 o/o der Mäuse vor (3).
Antidepressive Wirkung:
Die Hauptfunktion eines Antidepressivums ist die Rückführung des unter Depressionen stehenden Individuums zur Normalfunktion. Diese Tatsache sollte sorgfälltig unterschieden werden von der Wirkung psychischer Stimulantien, wie z. B. Amphetamine, welche beim normalen Individuum eine Überstimulierung hervorufen.
Es wurden und werden noch verschiedene Verfahren zur Ermittlung der antidepressiven Wirksamkeit verwendet. In der Regel handelt es sich hierbei um einen Antagonismus eines Depressivums, wie z. B. Reserpin oder Tetrabenazin, oder um eine synergistische Erhöhung der Toxizität verschiedener Verbindungen (wie z. B. Yohimbin oder 3,4-Dihydroxyphenalanin) und einen Vergleich der Arzneimittelwirkung der neuen Verbindung mit anderen bekannten Antidepressiva. Es kann nicht mit einem einzigen Test allein ermittelt werden, ob eine neue Verbindung ein Antidepressivum ist, jedoch kann eine gegebenenfalls vorhandene antidepressive Wirkung durch das sich bei verschiedenen Tests abzeichnende Wirkungsprofil nachgewiesen werden.
Nachfolgend wird eine Anzahl derartiger Tests angeführt:
Hypothermie-Tests mit Oxotremorin, d. i. 1- [4-(Pyrroli- dinyl)-2-butinylj-2-pyrrolidinon.
Oxotremorin (ebenso wie Apomorphin und Tetrabenazin) ruft bei Mäusen hypothermische Reaktionen hervor. Diese Reaktion wird durch Anticholinergika und Antidepressiva, wie z. B. Atropin und Imipramin, blockiert.
Oxotremorin ruft eine sehr ausgesprochene Hypothermie hervor, welche ein Maximum 60 Minuten nach Verabreichung erreicht.
Bei 0,6 mg/kg wird die Körpertemperatur einer Maus um etwa 7,2oC (130F) gesenkt, wenn die Maus bei Raumtemperatur gehalten wird. Dieser Temperaturabfall wird durch Antidepressiva, wie z. B. Desipramin, Imipramin, Doxepin und andere antagonisiert, wie aus nachfolgender Tabelle I ersichtlich ist.
Tabelle I
Wirkung verschiedener Verbindungen auf eine durch Oxotremorin hervorgerufene Hypothermie bei Mäusen Verbindung Dosis, Absorptions- Veränderung der Körpertemperatur i. p., > zeit (Min.) (in OC) nach (mg/kg) 15 30 60 90
Min. Min. Min. Min.
Oxotremorin 0,6 -3,2 -6,4 -7,3 --4,4 (Kontrolle) Desipramin 25 30 -1,9 -1,9 -2,3 -2,0 Imipramin 25 30 -0,2 -1,8 -3,1 -3,5 Iprindol 25 30 -3,4 -6,5 -7,1 -6,6 Doxepin 25 30 -1,3 -3,9 -6,1 -6,8 Amitriptylin 25 30 +0,4 -1,3 -3,0 -3,7 Amphetamin 5 30 -0,8 -2,4 -2,4 -1,2
Die vorgenannte erfindungsgemäss hergestellte Verbindun wurde wie folgt getestet:
4 männlichen Mäusen vom Stamm CF (= Carworth Farms) mit einem Gewicht von 18 bis 22 g wurde intraperitoneal 1 mg Oxotremorin injiziert. Die Senkung der Körpertemperatur wurde rektal mit einem elektronischen Thermometer vor und 30 Minuten nach der Arzneimittelverabreichung gemessen. Nach Verabreichung des Arzneimittels wurden die Mäuse in Käfigen bei 19oC gehalten.
Eine Erhöhung von 2,20C (40F) über Oxotremorin-Körpertemperatur wurde als Anzeige einer antidepressiven Wirksamkeit genommen. Eine Dosierung von 4,4 mg/kg der zu testenden Verbindung führte zu dem gewünschten Ergebnis.
Potenzierung der Yohimbin-Aggregationstoxizität:
Die Toxizität LDso von Yohimbin-Hydrochlorid (im folgenden kurz als YCI bezeichnet) bei der Maus beträgt 45 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. Die Verabreichung von 30 mg/kg YC1 ist nicht lethal. Wenn ein Antidepressivum vor dem YC1 (30 mg/kg) verabreicht wird, steigt die Lethalität des YC1 an.
Als Kontrolle wurde 10 männlichen Mäusen vom Stamm CF mit einem Gewicht von 18 bis 22 g 30 mg/kg YCI in Kochsalzlösung injiziert. 30 Minuten vor Verabreichung der 30 mg/kg YCI wurden Gruppen von 10 Mäusen verschiedene Dosen des Antidepressivums injiziert. Nach 2 Stunden wurden die LD50-Werte ermittelt. Keine oder lediglich eine Maus wurde bei 30 mg/kg YCI getötet. In Gegenwart eines Antidepressivums wurde ein Ansteigen der Toxizität von YC1 gefunden. Der EDso-Wert der getesteten Verbindung betrug 50 mg/kg, wobei 50 o/o der Mäuse starben.
Potenzierung des durch Apomorphin verursachten Nagens:
Einer Gruppe von 4 Mäusen (männlich, Stamm CF, 18 bis 22 g) wurde die zu testende Verbindung intraperitoneal verabreicht, und zwar eine Stunde bevor 1 mg/kg Apomorphin-Hydrochlorid subkutan injiziert wurde. Die Mäuse wurden sodann in einen Kunststoffkasten (15,2 x 27,9 x12,7 cm) gebracht, der am Boden mit einem Filtrierpapier, welches eine untere Cellophanschicht aufwies, ausgekleidet war.
Der Beschädigungsgrad des Papiers am Ende von 30 Minuten wurde mittels einer von 0 bis 4 reichenden Skala bewertet.
Die Werte 3 und 4 gaben an, dass die Verbindung in diesem Versuch die Wirkung von Apomorphin potenzierte. Die zu testende Verbindung ergab einen positiven Test, wenn sie in einer Menge von 35 mg/kg verabreicht wurde.
Im gleichen Testsystem führten die Verbindungen 1-[2 (Dimethylamino)äthyl] -8 -chlor-6-phenyl-4H-s-triazolot4,3 -a] [1,4]-benzodiazepin-bis- cyclohexansulfamat (Verb. A) und 1-[2-Aminopropyll.8-chior-6-phenyl-4H-s-tnazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-bis-tosylat (Verb. B) zu folgenden Ergebnissen: Test A B Kamin 45 100 Schalen 36 > 100 Podest > 50 > 100 Nikotin (3) 4,5 32 Oxotremorin 12,5 4,4 Yohimbin > 50 21 Apomorphin > 50 25
Hieraus ist ersichtlich, dass die Verbindungen A und B im wesentlichen Antidepressiva mit einer geringen sedativen Wirksamkeit sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel X, einschliesslich derjenigen der Formel XI und XII, lassen sich in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwenden, welche zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung geeignet sind, wie z. B. Tabletten, Pulverpäcken, Cachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Streckmittel oder Trägerstoffe, wie z. B.
Kohlenhydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen, können als solche oder als Überzugsmittel benutzt werden.
Wasser und Öle, z. B. Kokosnussöl, Sesamöl, Safranblumen öl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl und dergleichen, können zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Arzneimittelwirkstoffs verwendet werden. Ferner können Süssungsund Färbungsmittel sowie Geschmackstoffe zugesetzt werden.
Für Säugetiere und für Vögel können Futter-Vorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dergleichen zubereitet werden.
Die Verbindungen der Formel X und deren Salze können als Antidepressiva und Tranquilizer in Dosen von 1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 20 mg/kg, in zuvor beschriebenen oralen oder injizierbaren Zubereitungen angewandt werden um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren und Vö1 geln zu lindern, wie sie z. B. beim Versand der Tiere auftreten können. Grössere Säugetiere mit einem Gewicht von über 10 kg werden bei den niederen Dosierungen tranquilisiert, während die kleinen Testtiere die grösseren Dosierungen pro kg benötigen.
Die Verbindungen der Formel X können auch in andere Säureanlagerungsalze übergeführt werden, wie z. B. in die Fluokieselsäure-Anlagerungssalze, welche als Mottenschutzmittel brauchbar sind, oder in die Trichloracetate, welche als Herbizide gegenüber Johnson-Gras, Cynodon dactylon, Setaria glauca und Agropyrum repens brauchbar sind.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI kann eine entsprechende ss-Phthalimidocarbonsäure [vgl. Chem.
Ber., Bd. 38, Seite 633 (1905); J. Am. Chem. Soc., Bd. 76, Seite 5651 (1954)] in situ in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äther, mit einer Verbindung wie Carbonyldiimidazol bei 0 bis 25oC vermischt werden. Dieses Gemisch wird sodann gewöhnlich 1 bis 2 Stunden stehen gelassen, und die entsprechende Verbindung der Formel V wird sodann zum Gemisch zugegeben, wonach man die Umsetzung vorzugsweise zwischen 0 bis 30oC innerhalb von 1 bis 18 Stunden ablaufen lässt. Das erhaltene Produkt kann sodann durch Abfiltrieren oder Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden, und das Rohmaterial wird gewöhnlich zwischen 100 bis 120 C 30 bis 60 Minuten in einem geeigneten Lösungsmittel erwärmt, z. B.
in Essigsäure, wobei die entsprechende Verbindung der For- mel VI erhalten wird, die nach herkömmlichen Verfahren, wie z. B. durch Extraktion, Chromatographie und Umkristallisieren, isoliert und gereinigt werden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden in Verbindungen der allgemeinen Formel VII übergeführt, indem man sie vorzugsweise mit Hydrazin oder Hydrazynhydrat erwärmt. Bei der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung bei 50 bis 78eC innerhalb von 1 bis 5 Stunden in Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, vorzugsweise jedoch Äthanol, durchgeführt. Das Produkt kann nach herkömmlichen Verfahren, wie z. B. durch Extraktion, Chromatographie und Kristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Die Alkylierung der Vebindungen VII kann durchgeführt werden, indem man die Verbindungen VII mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R7CHO in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid (NaBHsCN) umsetzt, wobei R7 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Athylgruppe bedeutet, und eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten wird.
Bei der bevorzugten Ausführungsform dieser Umsetzung werden eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in Lösung oder Suspension, wie z. B. in Acetonitril, ein Aldehyd R7CHO und eine organische Säure, wie z. B. Essigoder Propionsäure, auf 0 bis 50C abgekühlt und sodann mit Natriumcyanborhydrid behandelt. Man lässt das Gemisch bei niederen Temperaturen, vorteilhafterweise bei 0 bis 5 C, 15 bis 60 Minuten stehen und sich sodann auf Raumtemperatur (20 bis 30oC) erwärmen. Danach lässt man es 1 bis 4 Stunden stehen. Während der Umsetzung wird der pH-Wert auf etwa 7 eingestellt, indem man zusätzliche Säure periodisch zugibt. Das o erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VIII wird nach herkömmlichen Verfahren, wie z. B.
durch Einengen, Extraktion, Chromatographie und Kristallisation, isoliert und gereinigt.
Wenn pro Äquivalent der Verbindung VII zwei oder mehrere Äquivalente Aldehyd angewandt werden, kann eine Verbindung VIII erhalten werden, bei der R' = R" ist.
Wenn ein Äquivalent Aldehyd pro Äquivalent der Verbindung VII benutzt wird, kann eine Verbindung VIII erhalten werden, bei der R' eine Alkylgruppe und R" ein Wasserstoffatom ist. Eine derartige Verbindung kann nochmals mit einem Aldehyd behandelt werden, wobei ein Produkt VIII erhalten wird, bei dem jeder Substituent R' und R" eine Alkylgruppe ist, die verschieden sein können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können in solche der allgemeinen Formel IX übergeführt werden, indem man sie mit Bor- oder Aluminiumhydrid reduziert.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 N-[2-(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzo diazepin- l-yl) -äthyl]-phthalimid und sein Athylacetatsolvat.
Die 3-Phthalimidopropionsäure wurde durch Erwärmen von ss-Alanin mit Phthalsäureanhydrid hergestellt [vgl. Ann., Bd. 542, Seite 274 (1939)]. Ein gerührtes Gemisch aus 2,41 g (0,011 Mol) dieser Säure in 20 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1,78 g (0,011 Mol) Carbonyldiimidazol umgesetzt. Man liess die Mischung 1 Stunde und 12 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen, kühlte abermals auf einem Eisbad ab und behandelte mit 7-Chlor 2-hydrazino-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin (2,85 g, 0,01 Mol) und Tetrahydrofuran (25 ml).
Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 4,40 g rohes 2-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-hydrazid der 3-Phthalimidopropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 145,5 bis 170 C erhalten wurden. Durch Aufarbeitung des Filtrats wurden weitere 0,224 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 216oC (Zers.) erhalten.
Ein gerührtes Gemisch aus 2 g dieses Rohproduktes und 20 ml Essigsäure wurde unter Stickstoff 42 Minuten in einem Ölbad auf 117 C gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand mit Wasser und Chloroform gewaschen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfeiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Äthyl- acetat (unter Entfärbung mit Aktivkohle) kristallisiert, wobei 1,93 g N-[2-(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4] benzodiazepin-1-yl)-äthylj-phthalimid als Äthylacetatsolvat erhalten, welches bei 133 bis 1340C unter Rauchentwicklung schmilzt, sich wieder verfestigt und sodann bei 2250C schmilzt. Eine analytische Probe, welche aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat kristallisiert worden war, zeigte einen Schmelzpunkt von 130,5 bis 133,50C (unter Rauchentwicldung) bzw. 224 bis 2260C.
Analyse (für C26Hi8ClN5O2 - Das02)
C 0/o H O/o C1 O/o N 0/o ÄthOAc /o ber.: 64,81 4,71 6,38 12,59 15,84 gef.: 64,39 4,81 6,31 12,49 18,40
Das unsolvatisierte Produkt kann durch Erwärmen vorgenannten Materials auf 140 bis 1500C im Vakuum erhalten werden.
Beispiel 2 1-(2-Arninoäthyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin
Ein gerührtes Gemisch von 37,6 g (0,0675 Mol) N-[2 (8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1 yl)-äthyl]-phthalimid-Athylacetatsolvat und 340 ml absolutem Äthanol wurde mit 7,43 g Hydrazinhydrat behandelt und unter Stickstoff in einem Ölbad während 65 Minuten auf 750C erwärmt; das Bad wurde weitere 55 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde sodann in einem Eisbad gekühlt, und der Feststoff wurde abfiltriert und mit absolutem Äthanol und Methylenchlorid gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde mit eiskaltem Salzwasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfeiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde an 1 kg Silikagel mit Methanol chromatographiert, und das erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther kristallisiert, wobei 5,29 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196,50C (Zers.) erhalten wurden. Eine analytische, aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisierte Probe wies einen Schmelzpunkt von 205 bis 2070C auf.
Beispiel 3
1- [2- (Dimethylamino) äthyl] -8-chlor-6-phenyl-4H-s- triazolo-[4,3-a]ll 1,4]benzodiazepin-bis-cyclohexan-sulfamat
Ein gerührtes Gemisch von 1,69 g (0,005 Mol) 1-(2 Aminoäthyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-S-triazolot4,3-a][1,4] benzodiazepin und 30 ml Acetonitril wurde nacheinander mit 2 ml einer 370/oigen wässrigen Formaldehydlösung und 0,29 ml Essigsäure behandelt und in einem Eisbad gekühlt.
Dieses Gemisch wurde mit 500 mg (0,008 Mol) Natriumcyanborhydrid versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoff 35 Minuten in dem Eisbad und 2 Stunden 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gehalten. Während des letzteren Zeitraums wurde, um den pH-Wert auf etwa 7 zu halten, 4 Tropfen Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde in kaltes Wasser gegossen; die Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfeiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wurde an 100 g Silikagel mit Methanol chromatographiert, wobei 1,20 g 1-[2-(Dimethylamino)äthyl]-8- chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a]{1,4]benzodiazepin als Öl erhalten wurden. Die Lösung dieses Öls in Athylacetat wurde mit dem gleichen Gewicht (1,2 g) Cyclohexansulfamsäure in Methanol behandelt, und das erhaltene Salz wurde kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren dieses Materials aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat erhalten; sie wies einen Schmelzpunkt von 132 bis 139oC auf.
Analyse (für C H4FClN7PeS2) CO/o HO/o Cl O/o N /0 S0lo ber.: 53,06 6,40 4,89 13,54 8,85 gef.: 52,73 6,70 4,61 13,31 8,84
Beispiel 4
1-[2-(Dimethylamino)äthyl]-8-chlor-5,6-dihydro-6-phenyl- 4H-s-triazolo[4,3-a]i 1,4]benzodiazepin
Ein gerührtes Gemisch von 3,66 g (0,01 Mol) 1-[2 (Dimethylamino)äthyl]-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt und mit 20 ml einer 1 m Lösung Boran in Tetrahydrofuran behandelt. Man liess sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur (22 bis 250C) erwärmen und liess es 18 Stunden stehen.
Es wurde sodann eine Stunde unter Rückfluss erwärmt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 3 ml 6 n Salzsäure behandelt. Dieses Gemisch wurde 3 Stunden unter Destillation zum Sieden erwärmt. Während dieses Zeitraums wurde Methanol zugegeben, so dass das Volumen des Gemischs etwa konstant blieb.
Das Gemisch wurde sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 70 ml Metha nol gelöst, mit 42 ml einer 250/oigen wässrigen Athylen- diaminlösung vermischt und 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde zur Entfernung von Methanol eingeengt, mit Salzwasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol über 200 g Silikagel chromatographiert.
Das so erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch von Athylacetat und isomeren Hexanen (Skellysolve B) kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 1370C erhalten wurde.
Beispiel 5
1-[2-(Diäthylamino)äthyl]-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [14]benzodiazSpin
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde ein Gemisch von 1-(2-Aminoäthyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin, Acetaldehyd und Essigsäure in Acetonitril mit Natriumcyanborhydrid behandelt, und der erhaltene Borkomplex wurde mit wässriger Äthylendiaminlösung erwärmt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 6
1- [2-(Dipropylamino) äthylj -8-chlor-6 -phenyi4H-s-tnazo- lo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde ein Gemisch von 1-(2-Aminoäthyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin, Propionaldehyd und Essigsäure in Tetrahydrofuran mit Natriumcyanborhydrid behandelt und der erhaltene Borkomplex wurde mit einer wässrigen Äthylendiaminlösung erwärmt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 7 N-[2-(8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-al[1,4]benzo- diazepin-l-yl)propyl]-phthalimid und sein Methanolsolvat
Ein gerührtes Gemisch von 12,82 g (0,055 Mol) 3-Phthalimidobuttersäure [vgl. J. Amer. Chem. Soc., Bd. 76, S. 5651 (1954)] und 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff in einem Eisbad abgekühlt und mit 8,96 g (0,055 Mol) Car bonyldiimidiazol behandelt. Man liess sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen; es wurde 11/4 Stunden stehen gelassen. Sodann wurde es in einem Eisbad gekühlt und mit 14,24 g (0,05 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin und 100 ml Tetrahydrofuran behandelt. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur (22 bis 250C) gerührt.
Der erhaltene, feinteilige weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 25 g des 2-(7-Chlor-5 phenyl-3H-1 ,4-b enzodiazepin-2-yl)-hydrazids der 3-Phthalimidobuttersäure erhalten wurden. Dieses wurde unter Rühren während 5 Minuten mit 250 ml Essigsäure, welche 30 Minuten auf 97oC erwärmt worden war, vermischt, gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform und Wasser vermischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol aufgelöst mit Aktivkohle entfärbt und aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei 17,17 g der gewünschten Verbindung in Form ihres Methanolsolvats mit einem Schmelzpunkt von 237,5 bis 2410C erhalten wurden; eine zweite Ausbeute von 0,99 g wies einen Schmelzpunkt von 237 bis 237,50C auf. Eine analytische Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 237,5 bis 2390C.
Analyse (für C27H20ClNsO2 ' 1/2CH3OH)
C / H O/o Cl O/o N 0/0 MeOH 0/0 ber.: 66,33 4,45 7,12 14,06 3,22 gef.: 66,88 4,59 7,17 13,80 3,13
Beim Kristallisieren dieses Produkts aus absolutem Äthanol wurde die reine unsolvatisierte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 240,50C erhalten.
Beispiel 8 1-(2-Aminopropyl)-8-chlor-6-phenyl-4Hs-triazolo [4,3 a-] [1,4]-benzodiazepin-bistosylat-hydrat
Eine gerührte Suspension von 4,82 g (0,01 Mol) N-[2 (8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1-yl propyl]-phthalimid und 50 ml absolutes Äthanol wurde mit 0,75 g (0,015 Mol) Hydrazinhydrat behandelt und in einem Ölbad auf 770C 2 Stunden und 20 Minuten erwärmt. Wäl- rend dieser Zeit löste sich das Ausgangsmaterial, und ein zweiter Feststoff begann sich zu bilden. Das Gemisch wurde eine Stunde auf etwa 770C gehalten, in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Äthanol und Methylenchlorid gewaschen, und das vereinte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde mit Wasser ver mischt und mit Chloroform extrahiert; der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde an 250 g Silikagel mit Methanol chromatographiert, wobei 1-(2-Aminopropyl)-8-chlor-6- phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin als Ö1 erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit einer Lösung von 2 Äquivalenten p-Tolouhulfon- säure in Methanol behandelt. Das erhaltene Salz wurde aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristalili- siert, wobei die gewünschte Verbindung in 3 Ausbeuten erhalten wurde: 0,312 g mit einem Schmelzpunkt von 228,5 bis 230oC; 1,429 g mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226,50C und 0,17 g mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228,50C.
Eine analytische Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 230 bis 2330C.
Analyse (für C3sHaGClNs07S2) C /0 H /0 Cd 0/0 NO/o So/o ber.: 55,49 5,08 4,96 9,80 8,99 gef.: 55,94 5,04 5,16 9,86 8,94
55,21 4,95 9,42
Beispiel 9
N-[2-[8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] tl,4] benzodiazepin-l-yl] -propyl] -phthalimid
Nach dem Beispiel 7 wurden 3-Phthalimidobuttersäure und Carbonylydiimidazol in Tetrahydrofuran umgesetzt. Dieses Gemisch wurde mit 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphe- nyl)-3H-1,4-benzodiazepin versetzt, wobei sich das 2-[7 chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-lv4-benzodiazepin-2-yl]-hydrazind der 3-Phthalimidobuttersäure bildete, weiches mit Essigsäure unter Bildung der gewünschten Verbindung erwärmt wurde.
Beispiel 10 1-(2-Aminopropyl)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl) -4H-s-tria- zolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 8 wurde eine Lösung von N-[2-[8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4J benzodiazepin-1-yl] -propyl] -phthalimid in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärmt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 11
1-[2-(Methylamino)propyl]-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin
Eine Lösung von 0,001 Mol 1-(2-Aminopropyl)-8-chlor 6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Acetonitril wurde nacheinander mit jeweils 0,001 Mol Formaldehyd, Essigsäure und Natriumcyanborhydrid bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit 5 ml einer 25 %eigen wässrigen Äthylendiaminlösung und 10 ml Methanol behandelt und sodann unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dieses Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden filtriert, eingedampft und unter Bildung der gewünschten Verbindung kristallisiert.
Beispiel 12 1- [2-(Dimethylamino)prophyl] -8-chlor-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde 1-(2-Aminopropyl)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin in Acetonitril mit einer 370/obigen wässrigen Formaldehydlösung, Essigsäure und sodann mit Natriumcyanborhydrid behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 13
1-[2-(N-Äthyl-N-methylamino)propyl] -8-chlor-6- (o-chlor- phenyl)-4H-s-triazoio [4,3-a] [1,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde 1-[2-Mehtyl- amino) -propyl] -8-chlor-6-(o-chlorphenyl) -4H-s-triazolo [4,3 -a] [1,4]-benzodiazepin nacheinander mit Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 14 N- [2- [8-Nitro-6-(o-chlorphenyl) 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1-yl] -butyl] -phthalimid
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 3-Phthalimi dovaleriansäure und Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran umgesetzt. Dieses Gemisch wurde mit 7-Nitro-2-hydrazino 5- (o-chlorphenyl)-3H- 1,4-benzodiazepin unter Bildung des 2-(7-}\litro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)- hydrazids der 3-Phthalimidovaleriansäure versetzt, welche mit Essigsäure unter Bildung der gewünschten Verbindung erwärmt wurde.
Beispiel 15
1-(2-Aminobutyl)-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [I,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Lösung von N-[2-[8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-yl]-butyl]-phthalimid in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärmt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 16 1-[2-(Diäthylamino)butyl]-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H- s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde 1-(2-Amino butyl)-8-nitro-6-(o-cilorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin in Acetonitril mit Acetaldehyd und Essigsäure und sodann mit Natriumcyanborhydrid behandelt, und der erhaltene Borkomplex wurde mit einer wässrigen .2ithylend diaminlösung erwärmt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
Beispiel 17 N- [2-[8-Chlor-6-(2,6-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-1-yl]-propyl]-phthalimid
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 3-Phthalimidobuttersäure und Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran umgesetzt. Dieses Gemisch wurde mit 7-Chlor-2-hydrazino- 5- (2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin unter Bildung des 2-[7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2- yl]-hydrazids der 3-Phthalimidobuttersäure versetzt, welche mit Essigsäure unter Bildung der gewünschten Verbindung erwärmt wurde.
Beispiel 18 1-(2-Aminopropyl)-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H- s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Lösung von N-[2-[8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1-yl]-propyl]-phthalimidäthanol mit Hydrazinhydrat unter Bildung der gewünschten Verbindung erwärmt.
Beispiel 19 N-[2- [8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-yl]-propyl] -phthalimid
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 3-Phthalimidopropionsäure und Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran umgesetzt. Dieses Gemisch wurde mit 2-Hydrazino 7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin versetzt, wobei sich das 2-[7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodia- zepin-2-yl]-hydrazid der 3 -Phthalimidopropionsäure bildete, welches unter Bildung der gewünschten Verbindung mit Essigsäure erwärmt wurde.
Beispiel 20 l-(2-Aminoäthyl)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4 ,3-a] [1,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde ein Gemisch von N-[2-[8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-1-ylj -äthyl]-phthalimid mit Hydrazinhydrat unter Bildung der gewünschten Verbindung erwärmt.
Beispiel 21 1-[2-(Dimethylamino)äthyl]-8-chlor-6-(o-chlorphenlyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde ein Gemisch von 1-(2-Aminoäthyl)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo.
[4,3-ai[1,4]benzodiazepin, 370/oiger wässriger Formaldehydlösung und Essigsäure in Acetonitril mit Natriumcyanborhydrid behandelt, und der erhaltene Borkomplex wurde mit wässriger Athylendiaminlösung unter Bildung der gewünschten Verbindung erwärmt.
Beispiel 22
1- [2-(Dipropylamino)äthyl] -8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H- s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde ein Gemisch aus 1-(2-Aminoäthyl)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazo- lo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin und Acetonitril mit Propionaldehyd und Essigsäure und sodann mit Natriumcyanborhydrid behandelt, und der erhaltene Borkomplex wurde mit einer wässrigen Äthylendiaminlösung unter Bildung der gewünschten Verbindung erwärmt.
Beispiel 23
N-[2-[8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] - benzodiazepin-1-yl]-propyl]-phthalimid
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 3-Phthali midobuttersäure und Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran umgesetzt. Dieses Gemisch wurde mit 7-Chlor-2-hydrazino
5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin versetzt, wobei sich das 2- [7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl] hydrazid der 3-Phthalimidobuttersäure bildete, welche mit
Essigsäure unter Bildung der gewünschten, Verbindung erwärmt wurde.
Beispiel 24 1-(2-Aminopropyl)-8-chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-tria- zolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Lösung von N-[2- [8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4j-benzodiazepin-1-yl]-propyl]-phthalimid in Äthanol mit Hydrazinhydrat unter Bildung der gewünschten Verbindung erwärmt.
Beispiel 25
1 -[2-(Dimethylamino)propyl] -8-chlor-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo [4,3 -a] [1,4] benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde 1-(2-Amino propyl)-8-chlor-6- (o-fluorphenyl) -4H-s-triazolo [4,3 -aJ [1 ,4J benzodiazepin in Acetonitril mit einer 37 %igen wässrigen Formaldehydlösung, Essigsäure und sodann mit Natriumcyanborhydrid behandelt, und der erhaltene Borkomplex wurde mit wässrigem Äthylendiamin erwärmt, wobei sich die gewünschte Verbindung bildete.
Beispiel 26
N- [2-(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzo diazepin-1-yl)-butyl] -phthalimid
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 3-Phthalimidovaleriansäure und Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran umgesetzt. Dieses Gemisch wurde mit 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin versetzt, wobei sich das 2-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-hydrazid der 3-Phthalimidovaleriansäure bildete, welche unter Bildung der gewünschten Verbindung mit Essigsäure erwärmt wurde.
Beispiel 27 1-(2-Aminobutyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] -benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde N-[2-(8 Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1-yl)- butyl]-phthalimid in Äthanol mit Hydrazinhydrat unter Bildung der gewünschten Verbindung erwärmt.
Beispiel 28 1 -(2-Aminopropyl) -8-chlor-5,6-dihydro-6-phenyi-4H-s- triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurde ein Gemisch von 1-(2-Aminopropyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin und Tetrahydrofuran mit Boran umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Nach dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele können andere Verbindungen der Formel X hergestellt werden, wie z. B.
1 - [2- (Dimethylamino) äthyl] -6-(o-nitrophenyl)-8-trifluor- methyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
1 -(2-Aminoäthyl) -6-(m-bromphenyl) -7-äthoxy-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; 1-[2-(Dimethylamino)äthyl] -6-(p-fluorphenyl)-8-(äthyl- thio)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin; 1-[2-(Diäthylamino)propyl] -6-(2,4-dimethoxyphenyl)-9- brom-4Hzs-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
1 -(2-Pyrrolidinüthyl) -6-(m-nitrophenyl) -10-äthoxy-4H-s triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
1 -(2-Piperidinoäthyl)-6-(p-isopropoxyphenyl) -7-fluor-4Hs-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
; 1-(2-MorpholinoäthyD-6-(o-chlorphenyl)-8, 10-dichlor-4H s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin;
1- [2-(4-Methylpiperazino)äthyl] -6-(o-fluorphenyl)-7 (methylthio) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin; 1-(2-Aminoäthyl)-8 -nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-tria- zolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; 1-(2-Aminopropyl)-6- (4,6-dimethyloxyphenyl)-7-fluor- 4H-s-triazdo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; 1-[2-(Dimethylamino)propyl]-8-(propylthio)-7-chlor-6- (o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; 1-[2-(Diäthylamino)butyl] -8,10-difluor-6-phenyl-4H-striazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
;
1-[2-(N-Methyl-N-propylamino)äthyl]5,6-dihydro-6-(o- nitrophenyl)-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,45 benzo- diazepin; 1-[2-(Methylamino)äthyl]-5,6-dihydro-6-(m-bromphenyl)- 7-äthoxy-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
1[2-(Dimethylamino)äthyl]-5,6-dihydw-6-(p-fiuorphe- nyl)-8-äthylthio)-4H < -triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
1- [2-(Diäthylamino)propyl]-5,6-dihydro-6-(2,4-dime- thoxyphenyl)-9-brom-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin; 1-(2-Pyrrolidincäthvl)-5,6-dihydro-6-(m-nftrophenyD- 10-äthoxy-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
1- (2-Piperidinoäthyl)-5, 6-dihydro- 6-(p-isopropoxyphenyl) 7-fluor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
; 1-(2-Morpholinoäthyi)-5 ,6-dihydro-6-(o-chlorphenyl) - 8,10-dichlor-4H-s4riazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; 1- [2-(4-Methylpip erazino) äthyl] -5, 6-dihydro-6-(o-fluor phenyl)-7-(metylthio)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
1-(2-Aminoäthyl)-8-nitro-5,6-dihydro-(o-chlorphenyl) 4H-s-kiazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin;
1-(2-Aminopropyl)-5,6-dihydro-6-(4,6-dimethoxyphenyl)7-fluor-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
1-[2-(Dimethvlamino)propyl] -8-(propylthlo)-7-chlor-5,6- dihydro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; und
1-[3-(Diäthylamino)butyl]-8,10-difluor-5,6-dihydro-6- phenyl-4H-s-triazolo [4,3 -a] [1,4] benzodiazepin.
Die pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalze der Verbindung der allgemeinen Formel X (und damit auch derjenigen der Formel XI und XII) können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und isoliert werden, z. B.
durch Umsetzung einer Verbindung X mit einer ausgewählten pharmakologisch brauchbaren Säure. Beispiele für derartige Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Essig-, Wenn, Milch , Zitronen-, Apfel-, Malein-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Cyclohexansulfonsowie Toluolsulfonsäure. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol oder Äthylacetat durchgeführt; die Salze können durch Kristalli sieren, Ausfällen oder Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
The present invention relates to a method for
Preparation of aminotriazolobenzodiazepines of the formula
EMI2. 1
wherein R is hydrogen, the methyl or ethyl group; R 'and R "Ci to Cs alkyl groups; Rt is a hydrogen atom or the methyl group; R2, Rs, R4 and R5 are hydrogen or halogen atoms, Ci to C5 alkyl groups, nitro or trifluoromethyl groups, Ci to Cs alkoxy groups or alkylthio groups, and the pharmacologically acceptable acid addition salts.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula
EMI2. 2nd
with hydrazine in ethanol in the corresponding compound of the formula
EMI2. 3rd
transferred and treated with an appropriate aldehyde in the presence of a condensing agent with alkylation and optionally obtained compounds are converted into the corresponding acid addition salts.
Another method according to the invention relates to the preparation of compounds of the formula
EMI2. 4th
wherein R, R ', R ", Rr, R2, Rs, R4 and Rs have the meanings given above, and the pharmacologically acceptable acid addition salts of these compounds.
The process is characterized in that, first, as described above, a compound of the formula VIII is prepared and this is reduced with diborane and any compounds obtained are converted into the corresponding salts.
The compounds of formula VI can be prepared by using a compound of formula
EMI2. 5
with an ss-phthalimidocarboxylic acid of the formula
EMI2. 6
wherein R has the meaning given above, and treated with a dehydrating agent or with a reactive derivative of the acid and the resulting condensation product is heated in an organic solvent to form a compound of the formula VI.
The processes according to the invention and also the preparation of starting compounds are shown schematically below.
EMI3. 1
wherein R is hydrogen, the methyl or ethyl group; R 'and R "C1 to C3 alkyl groups; R1 is a hydrogen atom or the methyl group; and R2, R3, R4 and Rs are hydrogen atoms C1 to C3 alkyl groups, halogen atoms, nitro, trifluoromethyl- C1 to C3 alkoxy or- Alkylthio groups mean.
The closest process for the preparation of 1 dialkylaminoethyl-triazolobenzodiazepines is a multi-step process and is in the U. S. Patent No. 3,842,050. This procedure is shown schematically below:
EMI3. 2nd
EMI4. 1
The starting compounds of the formula VI used in the processes according to the invention can thus be obtained by combining a compound of the formula V mentioned above with the described ss-phthalimidocarboxylic acid or a reactive derivative thereof, e.g. B. the acid chloride or acid bromide and a dehydrating agent such as e.g. B. Carbonyldiimidazole, and heating the product obtained in an organic solvent, such as. B. Acetic acid, reacting, whereby the corresponding compound of formula VI is obtained.
According to the invention, this is treated with hydrazine in ethanol, a compound of the formula VII being formed, which is alkylated to form a compound VIII. If R 'and R "are not identical, this reaction will preferably be carried out with one equivalent of aldehyde to one equivalent of compound VII and, if an amine VIII with two different alkyl groups is desired, usually with another aldehyde.
The compounds VIII are reduced with diborane, the corresponding saturated compounds of the formula IX being obtained
EMI4. 2nd
The compounds of the general formulas VIII and IX fall under the formula X
EMI4. 3rd
wherein R is hydrogen the methyl or ethyl group; R 'and R "are hydrogen atoms, Ci to Cs alkyl groups; Ri is a hydrogen atom or the methyl group; R2, Ra, R4 and R5 are hydrogen or halogen atoms, C1 to Ca alkyl, nitro, trifluoromethyl, Ci to C3 alkoxy or alkylthio groups; and the bond between the nitrogen and carbon atom in 5- or 6-position mean a double or single bond.
These compounds X and their pharmacologically acceptable acid addition salts have an oral and parenteral activity as sedatives, tranquilizers and antidepressants and can consequently be used to tranquilize mammals and to combat anxiety and depression.
The preferred compounds which can be prepared by the processes according to the invention have the general formula XI
EMI4. 4th
wherein Rs is hydrogen, the methyl group; R 'and R "are Cr-bis-Ca alkyl groups; R2, Ri, R4 and Rs are hydrogen or halogen atoms, nitro or trifluoromethyl groups, and also their pharmacologically useful acid addition salts.
The most preferred compounds which can be prepared by the processes according to the invention have the general formula XII
EMI5. 1
wherein R6 is hydrogen, the methyl group; R 'and R "C1 to Ca alkyl groups; and R and R4 are hydrogen or chlorine atoms, and their pharmacologically useful
Acid addition salts.
Examples of C1 to C3 alkyl groups are the methyl, ethyl and propyl group.
The alkoxy and alkylthio groups include, according to
Definitions 1 to 3 carbon atoms.
The term halogen atoms in particular
Understand fluorine, chlorine and bromine atoms.
The compounds of the general formula X, to which the compounds XI and XII fall, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts show a sedative, tranquilizing, muscle-relaxing and anti-depressive activity in mammals and birds. To
Preparation of the pharmacologically acceptable acid plant, salts of the compounds of the formulas X, XI and XII can be reacted with an excess of the selected pharmacologically acceptable acid.
Examples of such acid addition salts are the hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, phosphates, cyclohexanesulfamates, methanesulfonates and the like.
Subsequent tests with mice were sedative
Effects demonstrated for the representative compound 1- (2-aminoethyl) -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiaze pin:
Chimney test: [Med. Exp. , Vol. 4, page 11 (1961) J
The effective intraperitoneal dose for 50 O / o of the mice (ED5o) was 40 mg / kg. This test determines the ability of the mice to climb a vertical glass cylinder within 30 seconds and to move away from it. At the effective dose, this was 50%
Mice unable.
Shell test:
Untreated mice climb out in a very short time
Petri dishes (diameter: 10 cm; height: 5 cm), which are partially embedded in wood shavings. If a mouse stays in the shell for more than 3 minutes, it is a sign of tranquilization. The ED 50 is the dose of the test compound at which 50% of the mice remain in the shell; this value was 80 mg / kg (in the case of intraperitoneal administration) in this test.
Podium test:
An untreated mouse leaves the pedestal in less than a minute and climbs back onto the floor of the mouse cage. In contrast, tranquilized mice remain on the pedestal for more than a minute. The ED 50 value was 100 mg / kg (with intraperitoneal administration).
Nicotine Antagonism Test:
Mice in groups of 6 are injected with the test compound, in the present case 1- (2-aminoethyl) -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine. 30 minutes later, the mice, including the untreated control animals, are injected with 2 mg / kg nicofin salicvlat. The control animals showed over-stimulation, i.e. H. (1) running twitches, then (2) tonic strep-muscle cramps, and then (3) death. An intraperitoneal dose of 6.3 mg / kg of the test compound saved 50% of the mice (3).
Antidepressant effect:
The main function of an antidepressant is to bring the individual under depression back to normal function. This fact should be carefully distinguished from the effects of psychological stimulants, such as: B. Amphetamines, which cause over-stimulation in the normal individual.
Various methods have been and still are used to determine the antidepressant activity. As a rule, this is an antagonism of a depressant, such as. B. Reserpine or tetrabenazine, or to synergistically increase the toxicity of various compounds (e.g. B. Yohimbine or 3,4-dihydroxyphenalanine) and a comparison of the drug effect of the new compound with other known antidepressants. It cannot be determined with a single test alone whether a new compound is an antidepressant, but an antidepressant effect which may be present can be demonstrated by the activity profile which is evident in various tests.
A number of such tests are listed below:
Hypothermia tests with oxotremorine, i.e. i. 1- [4- (pyrrolidinyl) -2-butynyl-2-pyrrolidinone.
Oxotremorine (just like apomorphine and tetrabenazine) causes hypothermic reactions in mice. This reaction is caused by anticholinergics and antidepressants such as. B. Atropine and imipramine, blocked.
Oxotremorine causes very pronounced hypothermia, which reaches a maximum of 60 minutes after administration.
At 0.6 mg / kg, the body temperature of a mouse is reduced by approximately 7.2oC (130F) when the mouse is kept at room temperature. This drop in temperature is caused by antidepressants such as B. Desipramine, imipramine, doxepin, and others antagonize as shown in Table I below.
Table I
Effect of different compounds on oxotremorine-induced hypothermia in mice compound dose, absorption change in body temperature i. p. ,> time (min. ) (in OC) according to (mg / kg) 15 30 60 90
Min. Min. Min. Min.
Oxotremorine 0.6 -3.2 -6.4 -7.3 --4.4 (control) desipramine 25 30 -1.9 -1.9 -2.3 -2.0 imipramine 25 30 -0.2 -1.8 -3.1 -3.5 iprindole 25 30 -3.4 -6.5 -7.1 -6.6 doxepin 25 30 -1.3 -3.9 -6.1 -6.8 Amitriptyline 25 30 +0.4 -1.3 -3.0 -3.7 amphetamine 5 30 -0.8 -2.4 -2.4 -1.2
The aforementioned connection produced according to the invention was tested as follows:
4 male mice from the CF strain (= Carworth Farms) weighing 18 to 22 g were injected intraperitoneally with 1 mg of oxotremorine. The decrease in body temperature was measured rectally with an electronic thermometer before and 30 minutes after drug administration. After drug administration, the mice were caged at 19oC.
An increase of 2.20C (40F) above oxotremorine body temperature was taken as an indication of antidepressant activity. A dose of 4.4 mg / kg of the compound to be tested led to the desired result.
Potentiation of yohimbine aggregation toxicity:
The toxicity LDso of yohimbine hydrochloride (hereinafter referred to as YCI) in the mouse is 45 mg / kg when administered intraperitoneally. The administration of 30 mg / kg YC1 is not lethal. If an antidepressant is administered before YC1 (30 mg / kg), the lethality of YC1 increases.
As a control, 10 male CF strain mice weighing 18 to 22 g 30 mg / kg YCI were injected in saline. Thirty minutes before the 30 mg / kg YCI administration, groups of 10 mice were injected with different doses of the antidepressant. The LD50 values were determined after 2 hours. No mouse or only one mouse was killed at 30 mg / kg YCI. In the presence of an antidepressant, an increase in the toxicity of YC1 was found. The ED 50 value of the tested compound was 50 mg / kg, 50% of the mice died.
Potentiation of the gnaw caused by apomorphine:
A group of 4 mice (male, CF strain, 18-22 g) was intraperitoneally administered the compound to be tested one hour before 1 mg / kg of apomorphine hydrochloride was injected subcutaneously. The mice were then placed in a plastic box (15.2 x 27.9 x 12.7 cm) which was lined on the bottom with filter paper which had a lower cellophane layer.
The degree of damage to the paper at the end of 30 minutes was rated on a scale ranging from 0 to 4.
Values 3 and 4 indicated that the compound potentiated the action of apomorphine in this experiment. The compound to be tested gave a positive test when administered at 35 mg / kg.
In the same test system, the compounds 1- [2 (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolot4.3-a] [1,4] -benzodiazepine-bis-cyclohexanesulfamate (comp. A) and 1- [2-aminopropyll. 8-chloro-6-phenyl-4H-s-tnazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine bis-tosylate (Verb. B) to the following results: Test A B fireplace 45 100 trays 36> 100 pedestal> 50> 100 nicotine (3) 4.5 32 oxotremorine 12.5 4.4 yohimbine> 50 21 apomorphine> 50 25
It can be seen from this that the compounds A and B are essentially antidepressants with a low sedative activity.
The compounds of the formula X which can be prepared according to the invention, including those of the formulas XI and XII, can be used in pharmaceutical compositions which are suitable for oral, parenteral and rectal administration, such as, for. B. Tablets, powder packs, cachets, dragees, capsules, solutions, suspensions, sterile injectable forms, suppositories, bougies and the like. Suitable extenders or carriers, such as. B.
Carbohydrates (lactose), proteins, lipids, calcium phosphate, corn starch, stearic acid, methyl cellulose and the like can be used as such or as a coating agent.
Water and oils, e.g. B. Coconut oil, sesame oil, saffron flower oil, cottonseed oil, peanut oil and the like can be used to prepare solutions or suspensions of the active pharmaceutical ingredient. Sweeteners, colorants and flavors can also be added.
For mammals and for birds, feed premixes with starch, oatmeal, dried fish meat, fishmeal, flour and the like can be prepared.
The compounds of formula X and their salts can be used as antidepressants and tranquilizers in doses of 1 to 50 mg / kg, preferably 5 to 20 mg / kg, in previously described oral or injectable preparations in order to relieve tension and anxiety in mammals and birds to alleviate how z. B. can occur when shipping the animals. Larger mammals weighing over 10 kg are tranquilized at the lower doses, while the small test animals require the larger doses per kg.
The compounds of formula X can also be converted into other acid addition salts, such as. B. in the fluosilicic acid addition salts, which are useful as moth protection agents, or in the trichloroacetates, which are useful as herbicides against Johnson grass, Cynodon dactylon, Setaria glauca and Agropyrum repens.
A corresponding ss-phthalimidocarboxylic acid [cf. Chem.
Ber. , Vol. 38, page 633 (1905); J. At the. Chem. Soc. , Vol. 76, page 5651 (1954)] in situ in an organic solvent, such as. B. Tetrahydrofuran, dioxane or ether, are mixed with a compound such as carbonyldiimidazole at 0 to 25oC. This mixture is then usually left to stand for 1 to 2 hours and the corresponding compound of formula V is then added to the mixture, after which the reaction is preferably allowed to proceed between 0 to 30 ° C within 1 to 18 hours. The product obtained can then be isolated by filtration or evaporation of the solvent, and the raw material is usually heated between 100 to 120 C for 30 to 60 minutes in a suitable solvent, e.g. B.
in acetic acid, the corresponding compound of the formula VI being obtained by conventional methods, such as. B. can be isolated and purified by extraction, chromatography and recrystallization.
Compounds of the general formula VI are converted into compounds of the general formula VII by heating them preferably with hydrazine or hydrazine hydrate. In the preferred embodiment of the inventive method, the reaction at 50 to 78eC within 1 to 5 hours in solvents such as. B. Methanol, but preferably ethanol, carried out. The product can be prepared using conventional methods such as e.g. B. by extraction, chromatography and crystallization, isolated and purified.
The alkylation of compounds VII can be carried out by reacting the compounds VII with an aldehyde of the general formula R7CHO in the presence of sodium cyanoborohydride (NaBHsCN), where R7 is a hydrogen atom which means methyl or ethyl group and a compound of the general formula VIII becomes.
In the preferred embodiment of this reaction, a compound of general formula VII in solution or suspension, such as. B. in acetonitrile, an aldehyde R7CHO and an organic acid, such as. B. Acetic or propionic acid, cooled to 0 to 50C and then treated with sodium cyanoborohydride. The mixture is allowed to stand at low temperatures, advantageously at 0 to 5 C, 15 to 60 minutes and then warmed to room temperature (20 to 30 ° C). Then let it stand for 1 to 4 hours. During the reaction, the pH is adjusted to about 7 by adding additional acid periodically. The product of general formula VIII obtained is obtained by conventional methods, such as. B.
by concentration, extraction, chromatography and crystallization, isolated and purified.
If two or more equivalents of aldehyde are used per equivalent of compound VII, a compound VIII can be obtained in which R '= R ".
If one equivalent of aldehyde is used per equivalent of compound VII, compound VIII can be obtained in which R 'is an alkyl group and R "is a hydrogen atom. Such a compound can be treated again with an aldehyde to give a product VIII in which each substituent R 'and R "is an alkyl group, which may be different.
The compounds of the general formula VIII can be converted into those of the general formula IX by reducing them with boron or aluminum hydride.
The following examples serve to explain the invention in more detail.
Example 1 N- [2- (8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-yl) ethyl] phthalimide and its ethyl acetate solvate.
The 3-phthalimidopropionic acid was prepared by heating ss-alanine with phthalic anhydride [cf. Ann. , Vol. 542, page 274 (1939)]. A stirred mixture of 2.41 g (0.011 mol) of this acid in 20 ml of tetrahydrofuran was cooled in an ice bath and reacted with 1.78 g (0.011 mol) of carbonyldiimidazole. The mixture was left to stand at room temperature for 1 hour and 12 minutes, cooled again on an ice bath and treated with 7-chloro 2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine (2.85 g, 0.01 Mol) and tetrahydrofuran (25 ml).
The mixture was kept at room temperature for 18 hours. The solid obtained was filtered off, washed with tetrahydrofuran and dried, giving 4.40 g of crude 2- (7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl) hydrazide of 3-phthalimidopropionic acid with a melting point from 145.5 to 170 C were obtained. Working up the filtrate a further 0.224 g of the product with a melting point of 209 to 216oC (dec. ) receive.
A stirred mixture of 2 g of this crude product and 20 ml of acetic acid was kept at 117 C in an oil bath under nitrogen for 42 minutes. The solution was concentrated in vacuo and the residue washed with water and chloroform, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
The residue was crystallized from a mixture of methylene chloride, methanol and ethyl acetate (with decolorization using activated carbon), 1.93 g of N- [2- (8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4.3 -a] - [1,4] benzodiazepin-1-yl) -ethylj-phthalimide obtained as ethyl acetate solvate, which melts at 133 to 1340C with smoke, solidifies again and then melts at 2250C. An analytical sample which had been crystallized from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate showed a melting point of 130.5 to 133.50 ° C. (with smoke development) or 224 to 2260C.
Analysis (for C26Hi8ClN5O2 - Das02)
C 0 / o H O / o C1 O / o N 0 / o ÄthOAc / o ber. : 64.81 4.71 6.38 12.59 15.84 found : 64.39 4.81 6.31 12.49 18.40
The unsolvated product can be obtained by heating the above-mentioned material to 140 to 1500C in vacuo.
Example 2 1- (2-Arninoethyl) -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
A stirred mixture of 37.6 g (0.0675 mol) of N- [2 (8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1 yl) - ethyl] phthalimide ethyl acetate solvate and 340 ml of absolute ethanol was treated with 7.43 g of hydrazine hydrate and heated under nitrogen in an oil bath to 750 ° C. for 65 minutes; the bath was kept at this temperature for a further 55 minutes. The mixture was then cooled in an ice bath and the solid was filtered off and washed with absolute ethanol and methylene chloride. The combined filtrate was mixed with ice-cold salt water and extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The residue was chromatographed on 1 kg of silica gel with methanol, and the product obtained was crystallized from a mixture of methylene chloride and ether, 5.29 g of the desired product having a melting point of 194 to 196.50C (dec. ) were obtained. An analytical sample crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate had a melting point of 205 to 2070C.
Example 3
1- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] ll 1,4] benzodiazepine bis-cyclohexane sulfamate
A stirred mixture of 1.69 g (0.005 mol) of 1- (2 aminoethyl) -8-chloro-6-phenyl-4H-S-triazolot4,3-a] [1,4] benzodiazepine and 30 ml of acetonitrile was added successively with 2 ml of a 370% aqueous formaldehyde solution and 0.29 ml of acetic acid were treated and cooled in an ice bath.
To this mixture was added 500 mg (0.008 mol) of sodium cyanoborohydride and the resulting mixture was kept under nitrogen in the ice bath for 35 minutes and at ambient temperature for 2 hours 10 minutes. During the latter period, to keep the pH at about 7, 4 drops of acetic acid were added. The mixture was poured into cold water; the solution was saturated with sodium chloride and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
The residue was chromatographed on 100 g of silica gel with methanol, 1.20 g of 1- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] {1 , 4] benzodiazepine were obtained as an oil. The solution of this oil in ethyl acetate was treated with the same weight (1.2 g) of cyclohexanesulfamic acid in methanol and the salt obtained was crystallized to give the desired compound.
An analytical sample was obtained by recrystallizing this material from a mixture of ethanol and ethyl acetate; it had a melting point of 132 to 139oC.
Analysis (for C H4FClN7PeS2) CO / o HO / o Cl O / o N / 0 S0lo calc. : 53.06 6.40 4.89 13.54 8.85 found : 52.73 6.70 4.61 13.31 8.84
Example 4
1- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-5,6-dihydro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] i 1,4] benzodiazepine
A stirred mixture of 3.66 g (0.01 mol) of 1- [2 (dimethylamino) ethyl] -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine in 100 ml of tetrahydrofuran was cooled in an ice bath under nitrogen and treated with 20 ml of a 1 m solution of borane in tetrahydrofuran. The mixture was allowed to warm to ambient temperature (22 to 250C) and left to stand for 18 hours.
The mixture was then heated under reflux for one hour, cooled in an ice bath and treated with 3 ml of 6N hydrochloric acid. This mixture was heated to boiling for 3 hours with distillation. Methanol was added during this period so that the volume of the mixture remained approximately constant.
The mixture was then concentrated in vacuo. The residue was mixed with water, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue obtained was dissolved in 70 ml of methanol, mixed with 42 ml of a 250% aqueous ethylene diamine solution and kept under reflux for 3 hours. The mixture was concentrated to remove methanol, diluted with salt water and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed with methanol over 200 g of silica gel.
The product so obtained was crystallized from a mixture of ethyl acetate and isomeric hexanes (Skellysolve B), whereby the desired compound having a melting point of 131 to 1370C was obtained.
Example 5
1- [2- (diethylamino) ethyl] -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [14] benzodiaz spin
Following the procedure of Example 3, a mixture of 1- (2-aminoethyl) -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine, acetaldehyde and acetic acid was added Acetonitrile was treated with sodium cyanoborohydride and the boron complex obtained was heated with aqueous ethylenediamine solution to obtain the desired compound.
Example 6
1- [2- (Dipropylamino) ethylj -8-chloro-6-phenyi4H-s-tnazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 3, a mixture of 1- (2-aminoethyl) -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine, propionaldehyde and acetic acid was added Tetrahydrofuran was treated with sodium cyanoborohydride and the boron complex obtained was heated with an aqueous ethylenediamine solution to obtain the desired compound.
Example 7 N- [2- (8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-al [1,4] benzodiazepin-l-yl) propyl] phthalimide and its methanol solvate
A stirred mixture of 12.82 g (0.055 mol) of 3-phthalimidobutyric acid [cf. J. Amer. Chem. Soc. , Vol. 76, p. 5651 (1954)] and 100 ml of tetrahydrofuran was cooled in an ice bath under nitrogen and treated with 8.96 g (0.055 mol) of car bonyldiimidiazole. The mixture was allowed to warm to ambient temperature; it was left to stand for 11/4 hours. It was then cooled in an ice bath and treated with 14.24 g (0.05 mol) of 7-chloro-2-hydrazino-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepine and 100 ml of tetrahydrofuran. This mixture was stirred at ambient temperature (22 to 250C) for 18 hours.
The fine white solid obtained was filtered off, washed with tetrahydrofuran and dried to give 25 g of 2- (7-chloro-5 phenyl-3H-1, 4-b enzodiazepin-2-yl) hydrazide of 3-phthalimidobutyric acid . This was mixed with stirring for 5 minutes with 250 ml of acetic acid, which had been heated to 97 ° C. for 30 minutes, cooled and concentrated in vacuo. The residue was mixed with chloroform and water, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
The residue obtained was dissolved in methanol, decolorized with activated carbon and crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate, 17.17 g of the desired compound being obtained in the form of its methanol solvate with a melting point of 237.5 to 2410 ° C .; a second yield of 0.99 g had a melting point of 237 to 237.50C. An analytical sample showed a melting point of 237.5 to 2390C.
Analysis (for C27H20ClNsO2 '1 / 2CH3OH)
C / H O / o Cl O / o N 0/0 MeOH 0/0 calc. : 66.33 4.45 7.12 14.06 3.22 found : 66.88 4.59 7.17 13.80 3.13
Crystallization of this product from absolute ethanol gave the pure unsolvated compound with a melting point of 238 to 240.50C.
Example 8 1- (2-aminopropyl) -8-chloro-6-phenyl-4Hs-triazolo [4,3 a-] [1,4] benzodiazepine bistosylate hydrate
A stirred suspension of 4.82 g (0.01 mol) of N- [2 (8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-yl propyl ] -phthalimide and 50 ml of absolute ethanol was treated with 0.75 g (0.015 mol) of hydrazine hydrate and heated in an oil bath at 770C for 2 hours and 20 minutes. During this time, the starting material dissolved and a second solid started to form. The mixture was kept at about 770C for one hour, cooled in an ice bath and filtered. The solid was washed with ethanol and methylene chloride and the combined filtrate was concentrated in vacuo.
The residue was mixed with water and extracted with chloroform; the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The residue was chromatographed on 250 g silica gel with methanol to give 1- (2-aminopropyl) -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine as oil . This product was dissolved in ethyl acetate and treated with a solution of 2 equivalents of p-tolouhulfonic acid in methanol. The salt obtained was recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate, the desired compound being obtained in 3 yields: 0.312 g with a melting point of 228.5 to 230 ° C .; 1.429 g with a melting point of 225 to 226.50C and 0.17 g with a melting point of 227 to 228.50C.
An analytical sample showed a melting point of 230 to 2330C.
Analysis (for C3sHaGClNs07S2) C / 0 H / 0 Cd 0/0 NO / o So / o calc. : 55.49 5.08 4.96 9.80 8.99 found : 55.94 5.04 5.16 9.86 8.94
55.21 4.95 9.42
Example 9
N- [2- [8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] tl, 4] benzodiazepin-l-yl] propyl] phthalimide
According to Example 7, 3-phthalimidobutyric acid and carbonylydiimidazole were reacted in tetrahydrofuran. This mixture was mixed with 7-chloro-2-hydrazino-5- (o-chlorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepine, the 2- [7 chloro-5- (o-chlorophenyl) -3H- lv4-benzodiazepin-2-yl] hydrazine which formed 3-phthalimidobutyric acid, which was heated with acetic acid to form the desired compound.
Example 10 1- (2-aminopropyl) -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 8, a solution of N- [2- [8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4J benzodiazepin-1-yl] -propyl] phthalimide in ethanol heated with hydrazine hydrate, whereby the desired compound was obtained.
Example 11
1- [2- (Methylamino) propyl] -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
A solution of 0.001 mol of 1- (2-aminopropyl) -8-chloro 6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine in acetonitrile was successively mixed with 0.001 mol Formaldehyde, acetic acid and sodium cyanoborohydride treated at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo, and the residue was treated with 5 ml of a 25% aqueous solution of ethylenediamine and 10 ml of methanol and then heated under reflux under nitrogen for 2 hours. This mixture was concentrated and the residue was mixed with water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were filtered, evaporated and crystallized to give the desired compound.
Example 12 1- [2- (Dimethylamino) prophyl] -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 3, 1- (2-aminopropyl) -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine in acetonitrile with a 370 / Above aqueous formaldehyde solution, acetic acid and then treated with sodium cyanoborohydride to obtain the desired compound.
Example 13
1- [2- (N-ethyl-N-methylamino) propyl] -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazoio [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
According to the procedure of Example 3, 1- [2-methyl amino) propyl] -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] - benzodiazepine successively treated with acetaldehyde and sodium cyanoborohydride to obtain the desired compound.
Example 14 N- [2- [8-Nitro-6- (o-chlorophenyl) 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-yl] butyl] phthalimide
Following the procedure of Example 1, 3-phthalimidovaleric acid and carbonyldiimidazole were reacted in tetrahydrofuran. This mixture was quenched with 7-nitro-2-hydrazino 5- (o-chlorophenyl) -3H- 1,4-benzodiazepine to form 2- (7 -} \ litro-5- (o-chlorophenyl) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-yl) - hydrazide of 3-phthalimidovaleric acid, which was heated with acetic acid to form the desired compound.
Example 15
1- (2-aminobutyl) -8-nitro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 2, a solution of N- [2- [8-nitro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-yl ] -butyl] -phthalimide in ethanol heated with hydrazine hydrate, whereby the desired compound was obtained.
Example 16 1- [2- (diethylamino) butyl] -8-nitro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 3 was 1- (2-amino butyl) -8-nitro-6- (o-cilorphenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine in acetonitrile with acetaldehyde and acetic acid and then treated with sodium cyanoborohydride, and the boron complex obtained was washed with an aqueous. 2ithylenediamine solution heated to obtain the desired product.
Example 17 N- [2- [8-chloro-6- (2,6-fluorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-yl] propyl] - phthalimide
According to the procedure of Example 1, 3-phthalimidobutyric acid and carbonyldiimidazole were reacted in tetrahydrofuran. This mixture was quenched with 7-chloro-2-hydrazino-5- (2,6-difluorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepine to form 2- [7-chloro-5- (2,6-difluorophenyl) -3H -1,4-benzodiazepin-2-yl] hydrazide of 3-phthalimidobutyric acid was added, which was heated with acetic acid to form the desired compound.
Example 18 1- (2-aminopropyl) -8-chloro-6- (2,6-difluorophenyl) -4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 2, a solution of N- [2- [8-chloro-6- (2,6-difluorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1 -yl] -propyl] -phthalimidethanol heated with hydrazine hydrate to form the desired compound.
Example 19 N- [2- [8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-yl] propyl] phthalimide
Following the procedure of Example 1, 3-phthalimidopropionic acid and carbonyldiimidazole were reacted in tetrahydrofuran. This mixture was mixed with 2-hydrazino 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepine, the 2- [7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-yl] hydrazide of 3-phthalimidopropionic acid was formed, which was heated with acetic acid to form the desired compound.
Example 20 l- (2-aminoethyl) -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4, 3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 2, a mixture of N- [2- [8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine-1- ylj-ethyl] phthalimide with hydrazine hydrate to form the desired compound.
Example 21 1- [2- (Dimethylamino) ethyl] -8-chloro-6- (o-chlorophenlyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 3 was a mixture of 1- (2-aminoethyl) -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo.
[4,3-ai [1,4] benzodiazepine, 370% aqueous formaldehyde solution and acetic acid in acetonitrile were treated with sodium cyanoborohydride, and the resulting boron complex was warmed with aqueous ethylene diamine solution to give the desired compound.
Example 22
1- [2- (Dipropylamino) ethyl] -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H- s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
According to the procedure of Example 3, a mixture of 1- (2-aminoethyl) -8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazo-lo- [4,3-a] [1,4] Benzodiazepine and acetonitrile were treated with propionaldehyde and acetic acid and then with sodium cyanoborohydride, and the resulting boron complex was heated with an aqueous solution of ethylenediamine to give the desired compound.
Example 23
N- [2- [8-chloro-6- (o-fluorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] - benzodiazepin-1-yl] propyl] phthalimide
According to the procedure of Example 1, 3-phthali midobutyric acid and carbonyldiimidazole were reacted in tetrahydrofuran. This mixture was treated with 7-chloro-2-hydrazino
5- (o-fluorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepine are added, the 2- [7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2-yl] hydrazide of the 3rd -Phthalimidobutyric acid formed with
Acetic acid was heated to form the desired compound.
Example 24 1- (2-aminopropyl) -8-chloro-6- (o-fluorophenyl) -4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 2, a solution of N- [2- [8-chloro-6- (o-fluorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4j-benzodiazepin-1-yl ] -propyl] phthalimide in ethanol heated with hydrazine hydrate to form the desired compound.
Example 25
1 - [2- (Dimethylamino) propyl] -8-chloro-6- (o-fluorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 3, 1- (2-aminopropyl) -8-chloro-6- (o-fluorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-aJ [1,4J benzodiazepine in acetonitrile with a 37% aqueous formaldehyde solution, acetic acid and then treated with sodium cyanoborohydride, and the boron complex obtained was heated with aqueous ethylenediamine to form the desired compound.
Example 26
N- [2- (8-Chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo diazepin-1-yl) butyl] phthalimide
Following the procedure of Example 1, 3-phthalimidovaleric acid and carbonyldiimidazole were reacted in tetrahydrofuran. This mixture was mixed with 7-chloro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine, the 2- (7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl ) -hydrazide of 3-phthalimidovaleric acid formed, which was heated with acetic acid to form the desired compound.
Example 27 1- (2-aminobutyl) -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Following the procedure of Example 2, N- [2- (8 chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-yl) butyl] phthalimide in ethanol heated with hydrazine hydrate to form the desired compound.
Example 28 1 - (2-aminopropyl) -8-chloro-5,6-dihydro-6-phenyi-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
According to the procedure of Example 4, a mixture of 1- (2-aminopropyl) -8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine and tetrahydrofuran was reacted with borane, whereby the desired compound was obtained.
Other compounds of formula X can be prepared by the method of the preceding examples, such as e.g. B.
1 - [2- (dimethylamino) ethyl] -6- (o-nitrophenyl) -8-trifluoromethyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
1 - (2-aminoethyl) -6- (m-bromophenyl) -7-ethoxy-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; 1- [2- (dimethylamino) ethyl] -6- (p-fluorophenyl) -8- (ethyl-thio) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; 1- [2- (diethylamino) propyl] -6- (2,4-dimethoxyphenyl) -9- bromo-4Hzs-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
1 - (2-pyrrolidinüthyl) -6- (m-nitrophenyl) -10-ethoxy-4H-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
1 - (2-piperidinoethyl) -6- (p-isopropoxyphenyl) -7-fluoro-4Hs-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
; 1- (2-MorpholinoethyD-6- (o-chlorophenyl) -8, 10-dichloro-4H s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
1- [2- (4-Methylpiperazino) ethyl] -6- (o-fluorophenyl) -7 (methylthio) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; 1- (2-aminoethyl) -8-nitro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; 1- (2-aminopropyl) -6- (4,6-dimethyloxyphenyl) -7-fluoro-4H-s-triazdo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; 1- [2- (dimethylamino) propyl] -8- (propylthio) -7-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; 1- [2- (diethylamino) butyl] -8,10-difluoro-6-phenyl-4H-striazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
;
1- [2- (N-Methyl-N-propylamino) ethyl] 5,6-dihydro-6- (o-nitrophenyl) -8-trifluoromethyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,45 benzodiazepine; 1- [2- (methylamino) ethyl] -5,6-dihydro-6- (m-bromophenyl) - 7-ethoxy-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
1 [2- (dimethylamino) ethyl] -5,6-dihydw-6- (p-fiuophenyl) -8-ethylthio) -4H <-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
1- [2- (diethylamino) propyl] -5,6-dihydro-6- (2,4-dimethoxyphenyl) -9-bromo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; 1- (2-Pyrrolidincäthvl) -5,6-dihydro-6- (m-nftrophenyD-10-ethoxy-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
1- (2-piperidinoethyl) -5,6-dihydro-6- (p-isopropoxyphenyl) 7-fluoro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
; 1- (2-Morpholinoethyl) -5,6-dihydro-6- (o-chlorophenyl) - 8,10-dichloro-4H-s4riazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; 1- [2- (4-Methylpip erazino) ethyl] -5,6-dihydro-6- (o-fluorophenyl) -7- (methylthio) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine;
1- (2-aminoethyl) -8-nitro-5,6-dihydro- (o-chlorophenyl) 4H-s-kiazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
1- (2-aminopropyl) -5,6-dihydro-6- (4,6-dimethoxyphenyl) 7-fluoro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
1- [2- (Dimethvlamino) propyl] -8- (propylthlo) -7-chloro-5,6-dihydro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine; and
1- [3- (diethylamino) butyl] -8,10-difluoro-5,6-dihydro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
The pharmacologically acceptable acid addition salts of the compound of general formula X (and thus also those of formula XI and XII) can be prepared and isolated by conventional methods, e.g. B.
by reacting a compound X with a selected pharmacologically acceptable acid. Examples of such acids are hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, vinegar, if, milk, lemon, apple, maleic, methanesulfonic, benzenesulfonic, cyclohexanesulfonic and toluenesulfonic acid. Conveniently, the reaction in an organic solvent such as. B. ether, dioxane or tetrahydrofuran, ethanol, methanol or ethyl acetate; the salts can be obtained by crystallization, precipitation or evaporation of the solvent.