CH622239A5 - - Google Patents

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CH622239A5
CH622239A5 CH611779A CH611779A CH622239A5 CH 622239 A5 CH622239 A5 CH 622239A5 CH 611779 A CH611779 A CH 611779A CH 611779 A CH611779 A CH 611779A CH 622239 A5 CH622239 A5 CH 622239A5
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nona
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CH611779A
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Colin Leslie Dr Hewett
David Samuel Dr Savage
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Akzo Nv
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer, tricyclischer Verbindungen, nämlich neuer Benzo-(b)-bicycîo-[3,3,l]-nona-3,6-(10a)-diene der allgemeinen Formel I:
in welcher
Rx ein Wasserstoffatom, eine (Q-C^-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-(Ct-C6)-alkylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom ist, und
X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, (C1-C6)-Alkyl-, (Q-QO-Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Acyloxygruppe bedeuten,
und deren Salzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Wirksamkeit, besonders anorektische Eigenschaften (Appetitzügler).
Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen Rt und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und/oder der Benzolring durch ein oder zwei Halogenatome (Cl oder Br) substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel I werden erhalten durch Reduktion der Iminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
[IV]
Y
in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine (Ci-C6)-Alk-
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xo
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oxy-, eine (Q-CJ-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-(Ci-C6)-alkylgruppe bedeuten, oder eines Salzes davon.
Die Reduktion des Imins IV wird mit Vorteil unter milden Bedingungen durchgeführt mit Hilfe von Standard-Verfahren zur Reduktion einer Iminogruppe. Zum Beispiel kann die Reduktion durchgeführt werden durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, Pt oder Pt02, mit einem Metallhydrid, besonders komplexen Metallhydriden, die abgeleitet sind von Aluminium oder Bor, wie Lithiumaluminiumhydrid, gelöst oder suspendiert in einer geeigneten Flüssigkeit, wie Äther, mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder einem Alkohol oder mit Natriumamalgam oder Zinkstaub in beispielsweise Natriumhydroxidlösung. Die Reaktion sollte bei der niedrigstmöglichen Temperatur durchgeführt werden, um eine Reduktion der isolierten Doppelbindung zu vermeiden.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung des Ketons der Formel II:
[II]
in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem primären Amin bzw. Hydroxylamin oder Hydroxyl-aminalkyläther der Formel III:
H2N-R3
[III]
worin R3 die angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon.
An die oben erwähnte Umsetzung zur Herstellung der Verbindungen der Formel K können sich weitere Reaktionen anschliessen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein funktionelles Derivat, wie ein Salz, oder zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere.
So ist es möglich, einen am Phenylring enthaltenen Substituenten in einen anderen entsprechend der Definition für X und/oder Y umzuwandeln. Zum Beispiel kann eine Methoxy-gruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, z. B. durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridin HCl in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr. Eine Hydroxygruppe kann umgewandelt werden in eine Alko-xygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe auf übliche Weise.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Amine, die am Stickstoffatom nicht substituiert oder monosubstituiert sind (Rj und/oder R2 = Wasserstoff), können (ar)-alkyliert werden auf übliche Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem (Ar)-Alkyl-halogenid oder durch Acylierung der Verbindung und anschliessende Reduktion der Carbonylgruppe.
Zur Einführung von Methylgruppen am Stickstoffatom sind die bekannten Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reaktion mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschliessende Reduktion mit beispielsweise Natriumcyanoborhydrid bevorzugt.
Ein Acylderivat der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann erhalten werden durch Acylierung der Verbin-5 dung auf übliche Weise, vorzugsweise unter Anwendung eines Säureanhydrides oder Säurehalogenides.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen sind bekannte Standard-Verfahren. Soweit im Zusammenhang mit diesen zusätzlichen Umsetzungen spezielle Reagenzien erwähnt sind, io können diese selbstverständlich auch durch andere in der organischen Chemie für diesen Zweck bekannte Substanzen ersetzt werden.
Bei der Herstellung des Ketons II, aus welchem die Ausgangssubstanz für die Synthese einer Verbindung der Formel 15 I hergestellt werden kann, erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus den beiden Enantiomeren der Formel II. Dieses racemische Gemisch II kann in das racemische Gemisch von Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, oder es kann auf übliche Weise in die einzelnen Enantiomere der 20 Formel II aufgetrennt werden und die einzelnen Enantiomere können in ein optisch aktives Endprodukt der Formel I umgewandelt werden.
Der Ersatz der Oxogruppe in 11-Stellung des Ketons der Formel II durch eine Aminogruppe ergibt ein weiteres Asym-25 metriezentrum, was zu einem Gemisch von zwei Diastereoisomeren der Formel I führt, bei denen die Aminogruppe sich in syn- oder anti-Stellung, bezogen auf den Benzolring, befindet. Die einzelnen diastereoisomeren Formen können aus dem Gemisch auf übliche Weise isoliert werden, z. B. durch Säulen-30 Chromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt worden ist, in 35 Form pharmazeutisch verträglicher Salze isoliert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base I mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2S04, H3P04, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malon-40 säure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, usw.
Der Ausdruck «Alkylgruppe», wie er bei der Definition von X, Y, Rj und R2 bei der allgemeinen Formel I verwendet wird, bedeutet einen gesättigten, verzweigten oder nicht-ver-45 zweigten Kohlenwasserstoffrest (einschliesslich cyclischem Kohlenwasserstoff) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclopropyl-, Methylcy-clopropyl-, Cyclobutyl-, Methylcyclobutyl-, Isopropyl-, Isobu-tyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Cyclopentyl- und Hexyl-50 gruppe. Das gleiche gilt für die Alkylgruppe bei dem Ausdruck «Alkoxygruppe», wie er zur Definition von X und Y angewandt wird.
Mit «Aryl-(C1-C6)-alkyIgruppe» ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Köhlenstoffatomen zu verstehen, die substituiert ist durch 55 mindestens eine aromatische Gruppe. Vorzugsweise ist eine Phenylalkylgruppe gemeint, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und in der der Phenylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen (1-4 C) substituiert ist, 60 wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, 1-Methyl-l-phenyl-äthyl-, o-, m- oder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlorbenzyl-, Veratryl-, o-, m- oder p-Hydroxy-phenyl-äthylgruppe, usw.
Unter «Acylgruppe» ist eine Gruppe zu verstehen, die ab-«5 geleitet ist von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Die aliphatischen Carbonsäuren umfassen Säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls einen carbocyclischen Ring enthalten können, und beson
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4
ders solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentan-carbonsäure und Cyclohexancarbonsäure. Die araliphatischen oder aromatischen umfassen gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Carbonsäure mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders die gegebenenfalls substituierten Phe-nylcarbonsäuren und die gegebenenfalls substituierten Phenyl-alkylcarbonsäuren, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gesättigt sowie ungesättigt sein kann, wie Benzoesäure, o-, m- oder p-Toluolsäure, o- oder p-Chlor-benzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Phe-nylpropionsäure, Zimtsäure, Phenylbuttersäure, p-Methylphe-nylessigsäure, usw.
Die Acylgruppe im Ausdruck «Acyloxygruppe», wie er für die Definition von X und Y verwendet wird, hat eine ähnliche Bedeutung.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze besitzen, wie bereits erwähnt, wertvolle anorektische Eigenschaften. Zum Beispiel ist 8-Chlor-11 -aminobenzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-nona-3,6a-( 1 Oa)-dien • HCl ein wertvoller Appetitzügler für verschiedene Tierarten. Im Gegensatz zu verschiedenen bekannten Appetitzüglern führt eine lang andauernde orale Verabreichung der Verbindung nicht zur Gewöhnung.
Ferner zeigt das gesamte pharmakologische Profil der neuen Verbindungen eine antidepressive Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können oral oder parenteral in einer täglichen Dosis von 0,005 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsmitteln und/oder Trägersubstanzen können die Verbindungen der Formel I zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten und Dragées, gepresst oder in Kapseln eingefüllt werden.
Bei Anwendung geeigneter flüssiger Träger können die Verbindungen I auch als injizierbare Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verarbeitet werden.
Ausgangssubstanzen
Die Herstellung von Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(lOa)-dien-ll-on wird ausgehend von /?-Tetraion beschrieben. Andere Verbindungen der Formel II können auf ähnliche Weise hergestellt werden.
A. /3-Tetralon-pyrrolidin-enamin
Ein Gemisch von 500 g/3-Tetralon, 3 Liter Benzol und 400 ml Pyrrolidin wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Dean-und-Stark-Wasserabscheider angewandt wurde, um das entstehende Wasser zu sammeln. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei am Ende der Destillation Stickstoff darübergeleitet wurde. Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 680 g (87%) /3-Tetralon-pyrroli-din-enamin. Schmelzpunkt: 80 bis 83°C.
B. 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonen-ll-on
B.l) Eine Suspension von 100 g/3-Tetralonpyrroli-din-enamin in 700 ml über Natrium getrocknetem Äther wurde unter Stickstoff auf —7± 2° C abgekühlt und eine Lösung von 50 ml Acrolein in 50 ml trockenem Äther innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur innerhalb von 45 Minuten auf 0 ± 2° C stieg.
Es wurden weitere 25 ml, 15 ml und 10 ml Acrolein in gleichen Volumina Äther in Intervallen von 1 Stunde zugegeben, wobei jede Zugabe 20 Minuten dauerte, und die Temperatur wurde während des gesamten Verfahrens auf 0 ± 2 ° C gehalten. Nach 5 Stunden wurden 200 ml Wasser zugetropft,
wobei die Temperatur auf 0 bis 5° C gehalten wurde. Nach einer weiteren halben Stunde wurden 100 ml 5n-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 bis 6 zugetropft, wobei die Temperatur auf 5 ±2° C gehalten wurde. Das Produkt wurde in zweimal 5 250 ml Methylenchlorid extrahiert und der Auszug mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und durch Silikagel filtriert.
Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther erhielt man 50 g 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonen-ll-on io als Gemisch der 4-exo- und -endo-Hydroxy-epimeren.
Die Verbindung B wurde folgendermassen hergestellt:
B.2) 100 g ß -Tetralon-pyrrolidin-enamin wurden unter Rühren zu einer frisch hergestellten Lösung von 55 ml Acrolein in 1 Liter Methylenchlorid bei -55 bis -60° C zugegeben.
is Nach 30 Minuten langem Rühren bei -60° C wurde die Temperatur der Lösung auf-12 ±2° C innerhalb von 30 Minuten erhöht. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionstemperatur innerhalb weiterer 30 Minuten (Gesamtreaktionszeit 2 Stunden) auf -5° C erhöht und 100 ml Wasser zugegeben. Die organi-20 sehe Schicht wurde abgetrennt und mit dreimal 250 ml In Salzsäure auf zweimal 250 ml Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Auszüge wurden eingeengt, mit Äther gelöst und das rohe Produkt (76 g) aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 54 g 4-exo-25 Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonen-ll-on. Schmelzpunkt: 149 bis 152° C.
C. Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-ll-on
Eine Lösung von 100 g B, 4-exo- und 4-endo-Hydroxy-
30 benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonan-ll-on in 250 ml Pyridin wurde unter Rühren auf 5 ± 2° C abgekühlt und 78 ml Me-thansulfonylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur unter 10° C gehalten wurde. Es wurde weitere 30 Minuten bei 5 bis 10° C gerührt und das Reaktionsgemisch ungefähr 72 Stunden 35 bei dieser Temperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde auf 8 Liter Eis gegossen und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Filtrat wurde abfiltriert und in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abtrennen des überschüssigen Wassers wurde die Lösung getrocknet und zur Trockene einge-40 dampft (140 g). Beim Umkristallisieren aus Methylenchloridäther erhielt man 120 g des Mesylates als Prismen. Schmelzpunkt: 106 bis 107° C.
120 g des oben angegebenen Mesylates wurden in 350 ml Collidin gelöst und das Gemisch destilliert, bis die Temperatur 45165 bis 170° C erreichte. Es wurde weitere 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und die Lösung nach dem Abkühlen in ein Gemisch von 5 Liter Eis und 300 ml 5n Salzsäure gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und in 250 ml Äther gelöst. Die Lösung wurde bis zur Neutralität mit Wasser so gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-11-on. Schmelzpunkt: 144° C/2 mm Hg.
55 D. Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-
dien-ll-on (Tosyloxy-Verfahren)
175 g Toluol-sulfonyl-chlorid wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 150 g B, 4-exo- und 4-endo-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-60 dien-11-on in 300 ml trockenem Pyridin bei 5±2° C zugetropft. Nach 30 Minuten liess man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und die Reaktion weitere 3 Tage ablaufen. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, das Produkt abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst, mit In Salzsäure und Wasser 65 bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft (260 g). Beim Umkristallisieren aus Methylenchloridäther ergab eine Probe des reinen Tosylates einen Schmelzpunkt von 150 bis 151°C. 260 g Lithiumcarbo-
5
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nat und 55 g Lithiumbromid wurden zu einer Lösung von 260 g des Tosylates in 2,5 Liter Dimethylacetamid gegeben und das Gemisch langsam innerhalb von 2 Stunden destilliert, wobei ungefähr 2 Liter Destillat aufgefangen wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Eis gegossen und über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther verrührt und der anorganische Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser auf einen pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 105 g Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(lOa)-dien-ll-on. Schmelzpunkt: 130 bis 140°C/1 mm Hg.
Beispiel 1
ll-Amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl.
Ein Gemisch aus 0,6 g Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6-(10a)-dien-l 1-on, 1,5 g Hydroxylaminhydrochlorid, 18 ml Natriumhydroxid-Lösung (5%) und 6 ml Äthanol wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die ölige Phase wurde von der wässerigen Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen.
Die erhaltene ölige Substanz (das Oxim) wurde dann in fsopropanol gelöst und anschliessend vorsichtig und in einzelnen Anteilen 2 g Natrium zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis das Natrium vollständig gelöst war, und dann 1 weitere Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden gesammelt und getrocknet und der Äther abgedampft, wobei man eine ölige Substanz erhielt, bestehend aus einem Gemisch der syn- und anti-Aminoverbindung. Die ölige Substanz wurde durch Destillation im Vakuum weiter gereinigt.
Das erhaltene gereinigte Öl wurde in Äther gelöst und mit gesättigter HCl in Äther behandelt, wobei man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. Das erhaltene HCl-Salz wurde durch vorsichtige fraktionierte Kristallisation abgetrennt, wobei man die HCl-Salze der 11-anti- und 11-syn-Amino-diastereo-isomeren in reinem Zustand erhielt, Smp. 265°C (Subì.) bzw. >280° C.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
8-Methoxy-l l-syn-amino-benzo-(b)-bicycIo-[3,3,1]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Methoxy-l l-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,1 ]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 8-ChIor-ll-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 8-Chlor-ll-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 8,9-Dimethoxy-ll-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl, 8,9-Dimethoxy-ll-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Methyl-l 1 -syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1 ]-
nona-3,6a-(10a)-dien • HCl,
8-Methyl-l l-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl.
Beispiel 2
ll-syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCI und Trennung der optischen Enantiomere.
Eine Lösung von 2,1 g ll-syn-Amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien in einem Gemisch von 2,4 ml Ameisensäure und 1,7 ml Formalin wurde 1 Stunde auf 90 bis 100° C erwärmt, mit Wasser und einem geringen Überschuss Kaliumhydroxidlösung verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 2,1 g ll-syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien als Öl.
Beim Behandeln mit Chlorwasserstoff und Umkristallisieren des Produktes aus Methanol/Äther erhielt man 1,6 g 11-5 syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l ]-nona-3,6a-(lOa)-dien-hydrochlorid. Schmelzpunkt: >230° C.
Das racemische Gemisch (freie Base), das wie oben erhalten worden war, wurde auf übliche Weise mit Hilfe von L-Weinsäure bzw. D-Weinsäure aufgetrennt, wobei man die (-) io und (+) Form von ll-syn-Dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien erhielt. Die optischen Enantiomere wurden in ihre HCl-Salze umgewandelt, um kristalline Verbindungen zu erhalten.
is Beispiel 3
8-Methoxy-l l-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo [3,3,1]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl.
2,0 g 8-Methoxy-l l-syn-amino-benzo-(b)-bicyelo-[3,3,1]-nona-3,.6a-(10a)-dien-hydrochlorid wurden mit Natriumhy-20 droxidlösung behandelt und das freie Amin isoliert und mit Ameisensäure und Formaldehyd, wie in Beispiel 10 beschrieben, behandelt. Bei Behandlung des isolierten Produktes mit gesättigtem Chlorwasserstoff in Äther erhielt man 1,7 g 8-Methoxy-l l-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,1]-25 nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid. Schmelzpunkt: >205°C (Zersetzung).
Auf die gleiche Weise wurde die 11-anti-Dimethylamino-verbindung als Hydroehlorid hergestellt. Schmelzpunkt: 260 bis 261 °C.
30 Beispiel 4
ll-syn-N-Cyclopropylmethylamino-benzo-(b)-bicycIo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl.
6,85 g ll-syn-Amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10'a)-dien in 35 ml Toluol wurden mit 7,8 g Natriumbi-35 carbonai und anschliessend einer Lösung von 4,0 g Cyclopro-pancarbonsäurechlorid in 35 ml Toluol behandelt und das Gemisch 6 Stunden gerührt, anschliessend in Wasser gegossen,
I Stunde stehengelassen und das Produkt mit Hilfe von Methylenchlorid isoliert. Man erhielt 7,2 g 11-syn-CycIopropan-
40 carboxämido-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien. Eine Suspension von 1,6 g LiAlH4 in 30 ml trockenem Te-trahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 7,2 g des oben angegebenen Produktes in 60 ml warmem Tetrahy-drofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden ge-45 rührt, dann abgekühlt, 6 ml Wasser, 6 ml 4n Natriumhydroxidlösung und 18 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und das Produkt durch Extrahieren mit Äther isoliert. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand gelöst und über Kieselsäure chromatogra-50 phiert.
Bei Behandlung des Rückstandes nach Entfernung des Lösungsmitteis mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhielt man 11-syn-N-cyclopropylmethylamino-ben-zo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl. Schmelzpunkt: >230° C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Chlor-ll-anti-N-cyclopropylmethylamino-benzo-60 (b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl. 8-Chlor-ll-anti-N-äthylamino-benzo-(b)-bicyclo-
[3,3,1 ]-nona-3,6a-( 10a)-dien-hydrochlorid.
8-Methoxy-l 1 -syn -N-cyclopropylmethylamino-
benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl. 651 l-syn-N-p-Methoxyphenäthylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl.
II -anti-N-p-Hydroxyphenäthylamino-benzo-(b)-
bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl.
622 239
6
8-Chlor-l 1 -anti-N-p-methoxyphenäthylamino-
benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien • HCl.
Beispiel 5
8-Hydroxy-11 -syn-dimethylamino-benzo- (b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-HCl.
11g 8-Methoxy-l 1-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid wurden mit 87 g geschmolzenem Pyridinhydrochlorid auf 170 bis 220° C während 15 Minuten unter Stickstoff erhitzt und das Gemisch anschliessend abgekühlt und Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf 12
eingestellt und das Produkt mit Hilfe von Methylenchlorid isoliert und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Methylenchlorid behandelt. Man erhielt 8-Hydroxy-ll-syn-dimethylamino-benzo-(b)-bicyclo-[3,341-nona-3,6a-(10a)-5 dien-HCl. Schmelzpunkt: >240° C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
8-Hydroxy-ll-syn-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid.
io 8-Hydroxy-l l-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dien-hydrochlorid.

Claims (6)

  1. 622 239
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher X und Y Chlor oder Brom bedeuten oder einer dieser Substituenten Chlor oder Brom, der andere Wasserstoff bedeuten.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-(b)-bicy-clo-[3,3,l]-nona-3,6a-(10a)-dienen der allgemeinen Formel I
    8
    in welcher
    Rj ein Wasserstoffatom, eine (Q-Q^-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe bedeutet,
    R2 ein Wasserstoffatom ist, und
    X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, (C1-C6)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Acyloxygruppe bedeuten,
    und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Imin-gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
    [IV]
    NR
    Y
    in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine (Cj-Cy-Alk-oxy-, eine (Q-QO-Alkyl- oder gegebenenfalls eine substituierte Aryl-(Ci-C6)-alkylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon reduziert und anschliessend die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in die einzelnen Diastereoisomeren und/oder Enantiomeren auftrennt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher X und/oder Y eine Methoxygruppe ist, hydrolysiert zu der entsprechenden Verbindung, in welcher X und/oder Y eine Hydroxygruppe ist.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R2 eine Acylgruppe bedeutet, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herstellt und die erhaltene Verbindung acyliert und gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R2 eine (Ci-C6)-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-(Ci-C6)-alkylgruppe bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herstellt und die erhaltene Verbindung alkyliert oder aralkyliert und gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
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