CH622505A5

CH622505A5 - Process for the preparation of 2-phenylindole derivatives

Info

Publication number: CH622505A5
Application number: CH880577A
Authority: CH
Inventors: Charles Pigerol; Paul De Cointet De Fillain; Yves Bazile
Original assignee: Labaz
Priority date: 1976-07-15
Filing date: 1977-07-15
Publication date: 1981-04-15
Also published as: DE2731455A1; FR2358396A1; SE7708185L; SE416548B; NL7707423A; JPS5337657A; BE856619A; FR2358396B1; GB1541958A

Description

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés du phényle-2 indole répondant à la formule générale suivante: .

/\—, . <*..

/ X _AV

V\n/

i

H

dans laquelle Ri représente un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 12 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle linéaire et contenant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comprenant de 5 à 7 atomes de carbone ou un îs radical aralkyle constitué par un noyau benzénique et une chaîne aliphatique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical — ORi.

Plusieurs méthodes de préparation de composés identiques ou analogues aux dérivés de formule I sont connues à l'heure actuelle, 20 mais elles se caractérisent toutes par des rendements relativement faibles, trop faibles en tout cas pour permettre la fabrication à l'échelle industrielle de ces composés.

Les deux méthodes de synthèse de dérivés d'indole les plus connues sont les synthèses de Fischer et de Bischler, décrites par 25 exemple dans le brevet français N° 2273841, mais également, et de manière plus complète, dans «Indoles», par Houlihan (John Wiley and Sons, N. Y. 1972).

La méthode de Fischer consiste essentiellement à faire réagir une acétophénone convenablement substituée avec de la phényl-30 hydrazine, puis à cycliser la phénylhydrazone de l'acétophénone obtenue au moyen d'un agent déshydratant tel que, par exemple, l'acide polyphosphorique, l'acide sulfurique, etc.

D'après le mécanisme proposé pour cette réaction par Robinson, dans l'ouvrage ci-dessus, on peut déduire que la 35 présence d'un groupement électrodonneur en position 4 de l'acétophénone a un effet négatif sur le rendement de la cyclisation. La présence d'un groupement hydroxy en position 4 de l'acétophénone, indispensable pour obtenir les composés de formule I, représente donc un handicap certain pour la préparation de ces 40 derniers composés par la méthode de Fischer.

Il en est de même pour la réaction de Bischler, qui consiste essentiellement à faire réagir un dérivé halogène d'une acétophénone convenablement substituée avec de l'aniline.

D'après le mécanisme proposé par Brown et Man pour la réaction de Bischler dans le même ouvrage que ci-dessus, on peut déduire, et l'expérience le confirme, que l'influence négative d'un groupement électrodonneur en position 4 de l'acétophénone sera plus importante encore que dans le cas de la cyclisation de Fischer. 50 Aucune de ces méthodes ne peut donc valablement être utilisée pour la préparation des dérivés de formule I.

Etant donné que les composés de formule I se sont révélés avoir une grande importance sur le plan industriel en tant qu'agents stabilisants des polymères et copolymères du chlorure de vinyle, il 55 était indispensable de mettre au point un nouveau procédé permettant d'obtenir ces composés, d'une manière industriellement rentable, c'est-à-dire en fait avec un rendement suffisamment élevé.

On a découvert d'une manière surprenante, et c'est là l'objet de l'invention, que les dérivés de formule I pouvaient être préparés en 60 faisant réagir un composé de formule générale:

45

/\

OCH.

\/\n/ i

H

(II)

2*k

3

622 505

dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et r4 représente un radical alkyle ou aryle tel que, par exemple, méthyle, phényle ou p-tolyle, avec du chlorhydrate de pyridine pour donner le composé de formule générale:

y\

vv oh

. -»os 02^

(III)

h rr dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et r4 prend les mêmes valeurs que ci-dessus, puis en faisant réagir le dérivé de formule III avec un composé de formule générale:

RiX

(IV)

dans laquelle Ri prend les mêmes valeurs que dans la formule I et X représente un atome d'halogène ou un radical sulfate, pour obtenir le dérivé de formule :

or

(V)

/--0S0A

r.

dans laquelle Ri et R2 prennent les mêmes valeurs que dans la formule I et R4 a la même signification que dans la formule II, et enfin en saponifiant en milieu alcalin le composé de formule V pour obtenir le dérivé voulu de formule I.

L'élément surprenant de ce nouveau procédé réside dans la bonne résistance du groupement sulfonyloxy en position 4' du phényl-2 indole à l'action du chlorhydrate de pyridine, alors qu'il est prouvé que ce groupement ne résiste pas à l'action des hydr-acides, des chlorure et bromure d'aluminium et, d'une façon générale, des acides de Lewis.

Ce point est important, car il permet en fait de bloquer la fonction hydroxy en position 4' du phényl-2 indole pendant que l'on éthérifie la position 3' de ce composé et, éventuellement, la position 5'. Il est notoire que les méthodes de préparation connues jusqu'à présent ne permettaient pas une telle éthérification sélective.

De plus, les composés de formule I, obtenus selon le procédé de l'invention, peuvent être transformés de manière pratiquement quantitative en dérivés de formule générale suivante:

(vi)

dans laquelle Ri et R2 prennent les mêmes valeurs que dans la formule I et Rô prend les mêmes valeurs que Ri, mais n'est jamais identique à celui-ci.

Cette éthérification de la fonction hydroxy en position 4' des composés de formule I s'effectue de la même manière que l'éthérification de la fonction en 3' (et éventuellement en 5').

Certains composés de formule VI se sont également révélés des stabilisants très intéressants pour les résines thermoplastiques.

Les composés de départ de formule II sont nouveaux et peuvent être préparés, d'une manière générale, par les méthodes de Fischer et de Bischler décrites ci-dessus.

Les composés de formule III dans laquelle r5 représente un atome d'hydrogène sont obtenus en faisant réagir le dérivé correspondant de formule II avec un excès de chlorhydrate de pyridine anhydre, pendant environ 3 h, la température étant maintenue 5 entre 160 et 180°C, et ce pour toutes les valeurs de r4.

Les composés de formule III dans laquelle R5 représente un radical hydroxy sont obtenus de la même façon, mais avec une quantité double de chlorhydrate de pyridine.

Les composés ainsi obtenus sont alors éthérifiés en deux étapes : 10 a) Sodation du dérivé de formule III au moyen de sodium, de méthylate ou d'éthylate de sodium, d'amidure de sodium anhydre ou encore, et c'est l'agent de sodation préféré, d'une suspension huileuse à 50% d'hydrure de sodium.

Pour cette opération, plusieurs solvants peuvent être utilisés: 15 benzène, toluène, éther diméthylique de l'éthylèneglycol, éther diméthylique du diéthylèneglycol, formamide ou, de préférence, N-N-diméthylformamide.

Cette réaction de sodation s'effectue à une température comprise entre 5 et 20° C.

20 b) Addition de l'halogénure de formule IV au milieu réactionnel, la température s'élevant à 60° C et étant maintenue à ce niveau pendant 2 à 6 h, suivant la réactivité de l'halogénure. Certains halogénures, comme le bromure de cyclohexyle, demandent un chauffage de plus longue durée (12 h) et une température plus 25 élevée (70 à 80° C). L'halogène peut être l'iode, le chlore ou le brome.

Il est entendu que le procédé selon l'invention peut très bien être utilisé pour la fabrication de dérivés d'indoles non compris dans la formule générale I.

30 Les exemples suivants illustrent le procédé de préparation selon l'invention :

Exemple 1 :

(Butyloxy-3' hydroxy-4' phényl)-2 indole.

35 a) Préparation de l'(hydroxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole

Dans un réacteur équipé d'une colonne à distillation, on introduit 700 g (6,1 mol) de chlorhydrate de pyridine et l'on chauffe à 210°C jusqu'à élimination des traces d'eau. On refroidit à 180°C 40 et, en agitant, on ajoute en 10 mn le (méthoxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole. La température s'abaisse à 165-167° C et on maintient cette température et l'agitation pendant 3 h. On refroidit ensuite à 80° C, on verse le milieu réactionnel dans l'eau et on extrait le dérivé indolique à l'éther. La phase éthérée est lavée 45 à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, puis concentrée sous pression réduite.

Le produit brut ainsi obtenu est purifié par Chromatographie sur colonne de silice, avec le dichloro-1,2 éthane comme éluant. On obtient l'(hydroxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole 50 avec un rendement de 50 à 55%.

Pf: 158° C.

Par la même méthode, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a également préparé :

S5 ( Tableau en tête de la page suivante)

b) Préparation du (butyloxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl) -2 indole.

On introduit dans un réacteur 70 ml de N,N-diméthylforma-60 mide et 18,25 g (0,05 mol) d'(hydroxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole. On refroidit le milieu à 10°C, puis, sous atmosphère d'azote, on ajoute en 10 mn 2,5 g (0,05 mol) d'une suspension huileuse à 50% d'hydrure de sodium. On maintient la température et l'agitation pendant 10 mn et on ajoute alors en 5 mn 6,75 g 65 (0,05 mol) de bromure de butyle. On laisse remonter progressivement la température et l'on chauffe ensuite le milieu réactionnel à 50-60° C pendant 3 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on

622 505

4

Composé _ Pf(°C) Rendement (%)

(Hydroxy-3' méthylsulfonyloxy-4' phényl)-2 indole 175 45

(Dihydroxy-3',5' benzènesulfonyloxy-4' phényl) 2 indole 182 36

extrait le dérivé indolique à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par Chromatographie sur colonne de silice, avec le benzène comme éluant, et est recristallisé dans le toluène

Composé

(Cyclohexyloxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole

(Isopropyloxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole

(Allyloxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole

(Propargyloxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole

(Dodécyloxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole (Benzyloxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole

(Propyloxy-3' méthylsulfonyloxy-4' phényl)-2 indole pour donner le (butyloxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole avec un rendement de 55%. Pf: 118°C.

io Par la même méthode, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a également préparé :

Pf(°C) Rendement (%)

147 20

(Toluène)

129 55

(Toluène)

119 70

(Toluène)

125 70

20 65

25

(Toluène) (Pas analysé)

155 (Toluène)

145

(Chromatographie sur colonne de silice avec le benzène comme éluant).

c) Préparation du (butyloxy-3' hydroxy-4' phényl)-2 indole

On introduit dans un réacteur 50 ml de méthanol et 4,6 g (0,1 mol) de potasse en pastilles et l'on agite jusqu'à dissolution totale. Puis, toujours sous agitation, on ajoute 8,4 g (0,02 mol) de (butyloxy-3' benzènesulfonyloxy-4' phényl)-2 indole et on chauffe au reflux pendant 1 h. On évapore alors le méthanol sous pression réduite et on verse ensuite le milieu réactionnel dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le dérivé indolique est extrait à

l'éther, la phase éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée, 35 puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par Chromatographie sur colonne de silice, avec le benzène comme éluant. Auprès recristallisation dans le toluène, on obtient le (butyloxy-3' hydroxy-4' phényl)-2 indole avec un rendement de 70%. Pf: 163°C.

40 Par la même méthode, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a également préparé:

Composé Pf (°C) Rendement (%)

(Isopropyloxy-3' hydroxy-4' phényl)-2 indole 121 70

(Toluène)

(Allyloxy-3' hydroxy-4' phényl)-2 indole 157 70

(Toluène)

(Propargyloxy-3'hydroxy-4'phényl)-2 indole 175 15

(Dichloro-1,2 èthane/toluène) (Dodécyloxy-3'hydroxy-4'phényl)-2 indole 110 50

(Toluène)

(Benzyloxy-3' hydroxy-4' phényl)-2 indole 175 50

(Toluène)

(Propyloxy-3' hydroxy-4' phényl)-2 indole 168 42

(Dichloro-1,2 éthane/toluène)

Exemple 2:

(Butyloxy-3' éthoxy-4' phényl)-2 indole.

On introduit dans un réacteur 30 ml de N,N-diméthylforma-mide, 1,23 g (0,022 mol) de potasse en pastilles et 5,62 g (0,02 mol) de (butyloxy-3' hydroxy-4' phényl)-2 indole préparé comme à l'exemple 1. On chauffe sous agitation à 50° C, puis on ajoute en une fois 3,43 g (0,022 mol) d'iodure d'éthyle. On maintient la température et l'agitation pendant 3 h, puis on verse le milieu réactionnel dans l'eau et on extrait le dérivé indolique à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, épurée jusqu'à neutralité, séchée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé brut ainsi obtenu est purifié par Chromatographie sur colonne de silice avec comme 65 éluant un mélange de benzène/heptane (90/10). Après recristallisation dans le mélange méthanol/dichloro-1,2 éthane, on obtient le (butyloxy-3' éthoxy-4' phényl)-2 indole avec un rendement de 40%. Pf: 139°C.

5

622 505

Composé

Pf(°C)

Rendement (%)

(Isopropyloxy-3' éthoxy-4' phényl)-2 indole

169

35

(Dichloro-1,2 éthane/méthanol)

(Allyloxy-3' éthoxy-4' phényl)-2 indole

167

40

(Dichloro-1,2 éthane/méthanol)

(Dodécyloxy-3' éthoxy-4' phényl)-2 indole

103-106

40

(Dichloro-1,2 éthane/méthanol)

(Benzyloxy-3' éthoxy-4' phényl)-2 indole

149

30

(Dichloro-1,2 éthane/méthanol)

Claims

622 505 revendications

1. Procédé de préparation des composés répondant à la formule générale :

OR.

CD

.-OH

\/\N/ \

I

H ""2

dans laquelle Ri représente un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 12 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle, linéaire et contenant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comprenant de 5 à 7 atomes de carbone ou un radical aralkyle constitué par un noyau benzénique et une chaîne aliphatique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical — ORi, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule générale:

OCH.

°s°2\

VV \

I

H

R„

dans laquelle r5 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R4 prend les mêmes valeurs que ci-dessus, puis en ce que l'on fait réagir le composé de formule III avec un composé de formule générale :

rix dans laquelle Ri prend les mêmes valeurs que dans la formule I et X représente un atome d'halogène ou un radical sulfate, pour obtenir le dérivé de formule générale :

OR.

H

R,

(II)

dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et r4 représente un radical alkyle ou aryle, avec du chlorhydrate de pyridine pour donner un composé de formule générale: -

oh cm)

-oso^

(iv)

(v)

dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes valeurs que dans la formule I et r4 a la même signification que dans la formule II, et enfin en ce que l'on saponifie en milieu alcalin le composé de formule v pour obtenir le dérivé voulu de formule I.

2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que r4 représente un radical méthyle.

3. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un radical phényle ou p-tolyle.

4. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome de brome.