CH622522A5

CH622522A5 -

Info

Publication number: CH622522A5
Application number: CH1572276A
Authority: CH
Inventors: Thomas Trefor Howarth; Irene Stirling-Loan
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-12-15
Filing date: 1976-12-14
Publication date: 1981-04-15
Also published as: US4088656A; GB1509400A; FR2335220A1; NL7613607A; FR2335220B1; BE849109A; SE7613998L; DE2655675A1; DK562076A; JPS5273892A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, einen ß-Lactamring enthaltender Verbindungen, die ß-Lacta-masen hemmen und auch einen gewissen Grad an antibakterieller Aktivität haben.

In der BE-PS 827 926 sind unter anderem Clavulansäure der Formel I, deren Salze und Ester beschrieben.

i

C02H

Clavulansäure hemmt die ß-Lactamase und ist auch ein antibakterielles Mittel.

Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen aufgefunden, die einige ß-Lactamasen, wie die aus gewissen Pseudo-monas-Stämmen, hemmt.

Die Erfindung betrifft daher die Herstellung von Verbindungen der Formel II, deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

H

i

C02H

Geeignete Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium- und herkömmlich substituierte Ammoniumsalze, wie Alkylamin-, Dialkylamin- und Trialkylaminsalze.

Besonders geeignete erfindungsgemässe Salze sind die Alkalimetallsalze, vorzugsweise das Natrium- und das Kaliumsalz.

Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Ester von Verbindungen der Formel II worin der Esterrest ein organischer Rest ist.

Für den Esterrest geeignet ist ein inerter organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoff atomen, insbesondere mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen, z.B. ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-oder Arylalkylrest, wobei jeder dieser Reste substituiert sein kann.

Geeignete Substituenten für den Esterrest sind Halogenatome, niedere Alkoxy-, Acyloxy- oder Aryloxyreste und Hydroxylgruppen.

Der Ausdruck «nieder» bedeutet, dass der Rest bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält.

Spezielle Beispiele für den Esterrest sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopen-tyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadie-nyl-, Methylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Benzyl-, Benzhy-dryl-, Phenyläthyl-, Naphthylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Propinyl-, Tolyl-, 2-Chloräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Acetylmethyl-, Benzoylmethyl-, 2-Methoxy-äthyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Chlorbenzyl-, 6-Methoxynaphthyl-2-methyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Methoxyphenylreste.

Für den Esterrest bevorzugt sind Reste der Formeln a bis d

CA1A2-X-CO-A3 (a)

-CH-Z

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

622 522

-CHA-tAs (c)

-A., (d)

in denen Ai ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Benzylrest, A3 ein niederer Alkyl- oder Alkyloxyrest, ein Aryl- oder ein Arylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Z ein divalenter organischer Rest, A4 ein Wasserstoffatom oder ein inerter Arylrest, As ein inerter Arylrest, Ab ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, niederen Alkyl- oder Acylresten oder mit nieder-verätherten oder acylierten Hydroxylgruppen substituiert ist.

Vorzugsweise bedeutet Ai ein Wasserstoffatom, A2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, A3 den Methyl-, Butyl- oder Phenylrest, X das Sauerstoffatom, Z den Äthylen-, Äthenylen-, o-Phenylen- oder 3,4-Dimethoxy-o-phenylen-rest, A4 das Wasserstoffatom, den Phenyl-, Tolyl-, Halogen-phenyl- oder Methoxyphenylrest, As den Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest und As einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Chlor-, Brom- oder Jodatomen, Trifluormethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Acetyl-, Benzoyl- oder Acetoxyresten substituiert ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, in der der Esterrest ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Jodatomen, Nitro-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppen substituierter Benzyl-, Naphthylmethyl- oder Benzhydrylrest ist.

Für den Esterrest bevorzugt ist der Benzyl- oder der p-Methoxybenzylrest.

Andere geeignete Esterreste sind in der BE-PS 827 926 beschrieben.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV, deren Salz oder Ester in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest mit bis zu 16 Kohlenstoff atomen ist, mit Ozon behandelt.

Im allgemeinen ist die Verbindung der Formel IV eine Verbindung der Formel V, deren Salz oder Ester.

Für X geeignet ist das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest der Formel e

-0-C0-CH-(CH:)n-R: (e)

L

in der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, Ri das Wasserstoffatom, ein Phenyl- oder Phenoxyrest und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel CO2R3 ist, in der R3 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

Für X besonders geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, bevorzugt ist die Hydroxylgruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, bei erniedrigter Temperatur, z.B. -10 oder -90° C, insbesondere-30 bis-80°C, vorzugsweise-50 bis -70°C, durchgeführt.

Das entstandene Produkt wird in herkömmlicher Weise gereinigt, z.B. durch Chromatographie oder Destillation eines nicht festen Produkts oder durch Umkristallisieren eines Feststoffs. Besonders geeignet ist die Säulenchromatographie über Kieselgel.

Der Carboxylrest in Stellung 2 der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II kann in herkömmlicher Weise in eine andere Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine freie Carboxylgruppe in Stellung 2 kann in einen Esterrest umgewandelt werden durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel AOH, in der A ein organischer Rest ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid,

oder durch Umsetzen mit einer Diazoverbindung, wie Diazo-methan. Man kann die freie Carboxylgruppe aber auch in deren Salz umwandeln durch Behandeln mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat.

Ein erfindungsgemässes Salz der Formel II kann man durch herkömmliche nucleophile Substitutionsreaktion in einen Ester umwandeln, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel AQ, in der A ein organischer Rest und Q ein leicht verdrängbarer Rest, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-sulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe, ist.

Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II, deren Salz oder Ester als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind, können hergestellt werden.

Die Arzneipräparate werden an Mensch und Säugetiere zur Behandlung von Infektionen der Harnwege verabreicht.

Die Arzneipräparate können als Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Trockenpräparate, die vor der Verwendung mit Wasser verdünnt werden, oder in sterilen Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind, vorliegen, und enthalten herkömmliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel.

Die Arzneipräparate können die Verbindungen der Formel II als einzigen Wirkstoff oder aber in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie einem Penicillin oder Cephalosporin, enthalten. Für diesen Zweck geeignete Penicilline oder Cephalosporine sind Carbenicillin, Ticarcillin, deren Salze und in vivo hydrolysierbare Ester, wie der Phenyl-, Tolyl- und Indanylester.

Das Verhältnis von Verbindung der Formel II zu Penicillin oder Cephalosporin im erfindungsgemässen Arzneipräparat beträgt dann z.B. 10:1 bis 1:3, zweckmässigerweise 5:1 bis 1:2, z.B. 3:1 bis 1:1.

Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis beträgt normalerweise 250 bis 5000 mg, vorzugsweise 1000 bis 3000 mg.

Im allgemeinen werden täglich 500 bis 10 000 mg, insbesondere 1000 bis 5000 mg Wirkstoff verabreicht. Bei schweren systemischen Infektionen oder Infektionen mit besonders resistenten Organismen können jedoch höhere Dosen verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

622522

Beispiel 1

4-Oxa-3,7-dioxo-l-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzylester

CH20H

EtOAc

C02CH2C6H5

(1)

^°2CH2C6H5

(2)

Eine Lösung von Clavulansäure-benzylester (1) in Äthyl-acetat wird bei -60°C mit Ozon behandelt. Nach beendeter Reaktion (1,5 Stunden) wird durch die Lösung Stickstoff geleitet, die Temperatur steigt langsam auf Raumtemperatur. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt durch Chromatographie über Kieselgel und Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt (2) als kristallinen Feststoff in 65 %iger Ausbeute, Fp. 57°C.

IR(Nujol): 1820,1785,1760 cm"1.

NMR (CDCb) ô : 3,22 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 1Hz, 6ß-H); 3,68 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 3Hz, 6a-H);

4,92 (1H, s, CHCO2CH2C0H5);

20 5,23, (2H, s, CO2CH2C6H5);

5,77 (1H, dd, J = 3Hz, J' = 1Hz, 5-H) und 7,36 (5H, s, CfiHs).

Das Massenspektrum zeigt ein Molekularion bei 261 25 (berechnet für CoHi 1NO5: 261).

•CH20H

Beispiel 2

3,7-Dioxo-l-aza-4-oxabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-p-brombenzylester

EtOAc, -60

<C02CH2C6H4-p-Br

' C02CE2C6H4-p-Br

150 mg Clavulansäure-p-brombenzylester werden in Äthyl-acetat gelöst und bei -60°C mit Ozon behandelt. Nach 1 Stunde ist das Ausgangsmaterial verschwunden (Dünnschichtchromatographie), die Lösung ist mit Ozon gesättigt. Durch die Lösung wird Stickstoff geleitet, dann wird sie mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der entstandene weisse Feststoff wird aus Dichlormethan/Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert, man erhält farblose Nadeln in 71 %iger Ausbeute, Fp. 105,5 bis 106°C.

1R (Nujol): 1810 bis 1790,1665 cm-1.

40 NMR (CDCb) Ô: 3,23 (1H, dd, J = 17,5Hz, J' = 1Hz, 6ß-H); 3,63 (1H, dd, J = 17,5Hz, J' = 3Hz, 6a-H);

4,88 (1H, s, CHC02CH2CftH4-p-Br);

5,16 (2H, s, CTfcC&H-t-p—Br);

5,73 (1H, dd, J = 3Hz, J' = 1Hz, 5-H);

45 7,18,7,48 (4H, AB-Quartett, J = 9Hz, aromatisches H).

Das Massenspektrum zeigt ein Molekularion m/e bei 338,97435 (berechnet für Cj3Hio79BrN05: 338,97428).

[<x]os = + 141°(C = 1,1 in Methanol).

Beispiel 3

3,7-Dioxo-l-aza-4-oxabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-kaliumsalz

? 0

(1) [H]/1Q# Fd /G/THF

(2) KEH

7>

VC02GH2C6H5

200 mg Ester werden in 10 ml trockenem zweimal destilliertem Tetrahydrofuran gelöst und bei Normaltemperatur und Normaldruck mit 70 mg 10%igem Palladium/Kohle 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wird sofort abfiltriert, das Filtrat wird mit einem Val Äthylhexancarbonsäure-kaliumsalz in

Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Zugabe von Äther fällt das 6s Kaliumsalz des bicyclischen Lactons aus. Nach einer weiteren Behandlung mit Äther und Abdekantieren des Äthers erhält man das gewünschte Produkt in 62%iger Ausbeute als weiss-lichen Feststoff.

5 622522

IR (KBr): 2900 bis 3600 (breit), 1750 bis 1810 (breit), 1560 IR (Nujol): 2500 bis 3700 (breit), 1740 bis 1815 (breit), 1560 bis 1650 (breit) cm-1. bis 1680 (breit) cnr1.

Beispiel 4 3,7-Dioxo-l-aza-4-oxabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäuremethylester

25 IR (Film): 1800 (breit), 1750 cm"1.

NMR (CDCb) ò: 3,26 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 0,9Hz, 6ß-H); 3,67 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 3Hz, 6a-H);

3,81 (3H, s, CO2CH3);

4,88 (1H, s, CHCO2CH3);

30 5,77 (IH, d, J = 3Hz, 5-H).

Das Massenspektrum zeigt ein Molekularion bei m/e = 185 (berechnet für C7H7NO5: 185).

Zu bemerken ist, dass in dem Tetrahydrofuran vor der Veresterung die freie Säure vorhanden war.

261 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Benzylesters in 10 ml Tetrahydrofuran werden bei Normaltemperatur und Normaldruck mit 80 mg 10%igem Palladium/Kohle 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, man erhält ein Öl, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt wird. Man erhält das gewünschte Produkt als farbloses öl in 40%iger Ausbeute.

Beispiel 5 3,7-Dioxo- l-aza-4-oxabicyclo-[3,2]-heptan-2-carbonsäure-3-phthalidylester

Br 0

w

50 mg des nach Beispiel 3 hergestellten Kaliumsalzes werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 3-Bromphtha-lid versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 10 ml Äthylacetat, 5 ml Cyclohexan und 10 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt,

50 mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben gummiartigen Produkt eingedampft. Ausbeute: 50%.

IR (Film): 1730,1760,1810 cm-'.

B

Claims

622 522
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V, deren Salz oder Ester

CH„X

i

C02I1

mit Ozon behandelt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, deren Salze und Ester

H

C02H

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, deren Salz oder Ester,

H

i

ào2H

in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen ist, mit Ozon behandelt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Lithium-, Kalium-, Natrium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Alkylammonium-, Dialkylammonium- und Trialkylam-moniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure mit einer entsprechenden Base umsetzt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Estern von Verbindungen der Formel II, wobei der Esterrest ein organischer Rest, vorzugsweise ein Benzyl- oder p-Meth-oxybenzylrest ist.