CH622529A5 - Process for the preparation of anthracycline glycosides and optically active anthracyclinones - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinglycosiden der allgemeinen Formel
0 OH
15
20
(I)
worin a) R2 Wasserstoff ist und Ri und R3 gleich sind und Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten,
b) Ri und R3 beide Wasserstoff darstellen und R2 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeutet oder c) Ri und R2 Wasserstoff sind und R3 eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Ausgehend von einem racemischen Aglycon der allgemeinen Formel
OH
GOCH
V" 3
lVvK>H
(II)
worin Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und unter der Massgabe, dass das 7,9-Diol cis-Konfiguration aufweist, ist in der BE-PS Nr. 830 090 ein Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinglycosiden der allgemeinen Formel (I) sowie der allgemeinen Formel
GOCH
3
(III)
zusammen mit deren ß-Anomeren beschrieben, wobei das racemische Aglycon der Formel (II) mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxohexopyranosyl-chlorid in einem wasserfreien Lösungsmittel in Anwesenheit von Quecksilberoxyd und/oder Quecksilberbromid und eines Molekularsiebes kondensiert wird. Nach Abtrennung von ihren ß-Anomeren durch Chromatographie werden die Verbindung (I) (nämlich a-(-)-Daunosaminyl-(+)-anthracyclinon, worin das (+)-Anthracyclinon 7S:9S-Konfiguration aufweist) und die Verbindung (III) (nämlich a(-)-Daunosaminyl-(-)-anthracyclinon, worin das (-)-Anthracyclinon 7R:9R-Konfigu-ration aufweist, auch 7,9-bis-Epi-anthracyclinon genannt) als eine Mischung erhalten.
Die Trennung dieser sehr ähnlichen diastereomeren Substanzen ist jedoch als ein sehr langwieriger Vorgang und, um diese Trennung zu vermeiden, wurde ein Alternativverfahren entwickelt, welches in der AT-PS 346 838 beschrieben ist. Dieses Alternatiwerfahren beschreibt eine Gesamtsynthese von optisch aktiven Anthracyclinonen mit (7S:9S)- und (7R:9R)-Konfiguration, die anschliessend mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosyIchlo-rid kondensiert werden, wobei direkt Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) oder (III) in reiner Form erhalten werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, dass die Kondensation von 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido~4-0-trifluorace-tyl-a-L-lyxohexopyranosylchlorid mit einem racemischen Aglycon der allgemeinen Formel (II) in einem aprotischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes, nämlich Silbertrifluormethansulfonat (AgSCbCFs), in wenigen Minuten eine 50:50-Mischung der geschützten (7S:9S)-a-Glycoside der Formel (IVa) und (7R:9R)-ß-Glycoside der Formel (Va) ergibt:
R 0 OH
GOCH
COCF3 II
COC-H,
COCF3 H
622529
4
Das heisst mit anderen Worten, der 7S:9S-Teil der racemischen Aglycone reagiert mit dem Zucker in stereospezifischer Weise, wobei ausschliesslich die a-Glycoside (IVa) erhalten werden, wogegen der 7R:9R-Teil ausschliesslich die ß-Glyco-side (Va) ergibt.
Diese Glycoside werden jedoch besser isoliert als die N-Monotrifluoracetate der Formeln (IVb) und (Vb).
Für den Fachmann ist es nun ersichtlich, dass, während die in der BE-PS Nr. 830 090 beschriebene Synthese mit einer Mischung von a-Glycosiden der enantiomeren Alkohole der allgemeinen Formeln (I) und (III) mit sehr ähnlichen Eigenschaften und daher einer schwierigen und zeitraubenden Trennung endete, das erfindungsgemässe Verfahren mit einer Mischung des a-Glycosids des einen Enantiomers und des ß-Glycosids des anderen Enantiomers endet. Da die physikalischen Eigenschaften der a- und ß-Glycoside sehr unterschiedlich sind, ist es leicht, die beiden Glycoside (IVb) und (Vb) entweder durch Kristallisation oder durch Chromatographie zu trennen.
Auf diese Weise ist es daher möglich, die a(-)-Daunosami-nylderivate (IVb) der (7S:9S)-Anthracyclinone durch Verwendung von racemischen Anthracyclinonen in guten Ausbeuten zu erhalten. Die anschliessende milde alkalische Hydrolyse der Derivate (IVb) mit 0,1 N NaOH bei Raumtemperatur während 30 Minuten ergibt die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Dieses neue Verfahren kann zur Trennung der racemischen Aglycone der Formel (II) in ihre Enantiomeren durch eine sehr milde saure Hydrolyse der Glycosidbindung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IVb) und (Vb) verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1
a-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-daunomycin (IVb Ri = R2 = R3 = H) und ß-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycin (Vb; Ri = R2 = R3 = H)
Zu einer Suspension von 1 g racemischem 4-Demethoxy-daunomycinon (II; Rt = R2 = R3 = H) und 1,2 g 2,3,6-Tride-oxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxohexopyra-nosylchlorid in 150 ml Dichlormethan wurde während eines Zeitraumes von 10 Minuten im Dunkeln unter Rühren bei Raumtemperatur 1 g Silbertrifluormethansulfonat, gelöst in 20 ml Diäthyläther, zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde ein Überschuss an gesättigter Natriumbicarbonatlösung unter Rühren zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und 30 Minuten auf 50°C erhitzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der in Chloroform aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der auf einer kurzen Kieselsäuresäule chromatographiert wurde, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit einer Mischung aus 95 Teilen Chloroform und 5 Teilen Aceton (V:V) eluiert wurde.
Das erste Eluat ergab durch Kristallisation aus Chloroform 0,7 g a-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-daunomycin, Fp. 155 bis 158°C,
[ö]d = +196° (c = 0,1 in Dioxan).
Danach wurde ß-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycin eluiert und aus einer Mischung aus Tetrahydrofu-ran und Diäthyläther kristallisiert; Ausbeute 0,65 g, Fp. 165 bis 167°C,
[a]g> = -270° (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 2
4-Demethoxydaunomycin (I; Ri = R2 = R3 = H) 0,6 g a-N-Trifluoracetyl-4-demethoxydaunomycin (IVb; Ri = R.2 = R3 = H), hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden in 40 ml 0,1 N NaOH gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit HCl auf einen pH-Wert von 8 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der in ein wenig Chloroform/Methanol aufgenommen wurde.
Methanolische 0,1 N HCl wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 4,5 einzustellen, worauf ausreichend Diäthyläther zugesetzt wurde, dass 0,35 g 4-Demethoxydaunomycinhydro-chlorid ausfielen, Fp. 183 bis 185°C,
[a]g» = +210° (c = 0,1 in MeOH).
Beispiel 3
a-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-2,3-dimethyl-daunomycin (IVb; Ri = R3 = H; R2 = CH3) und ß-N-
Trifluoracetyl-4-demethoxy-2,3-dimethyI-7,9-bis-epi-daunomycin (Vb; Ri = R3 = H; R2 = CH3) Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch racemi-sches 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomyeinon (II; Ri = R3 = H; R2 = CH3) verwendet wurde, dabei wurden a-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-2,3-dimethyldaunomycin, Fp. 233 bis 235°C,
[a]£,0 = +181° (c = 0,1 in Dioxan), und ß-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-2,3-dimethyl-7,9-bis-epi-daunomycin erhalten.
Beispiel 4
4-Demethoxy-2,3-dimethyl-daunomycin (I; Ri = R3 = H; R2 = CHs)
Es wurde wie im Beispiel 2 verfahren, wobei a-N-Trifluor-acetyl-4-demethoxy-2,3-dimethyldaunomycin, hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet wurde; dabei wurde 4-Demethoxy-2,3-dimethyl-daunomycinhydrochlorid, Fp. 190 bis 192°C,
[<x]d° = +180° (c = 0,1 in MeOH), erhalten.
Beispiel 5
a-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-2,3-dichlor-daunomycin (IVb; Ri = R3 = H; R2 = Cl) und ß-N-
Trifluoracetyl-4-demethoxy-2,3-dichlor-7,9-bis-epi-daunomycin (Vb; Ri = Rs = H; R2 = Cl) Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch racemi-sches 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinon (II; Ri = R3 = H; R2 = Cl) verwendet wurde; dabei wurden a-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-2,3-dichlordaunomycin, Fp. 238 bis 240°C,
[®]d = +175° (c = 0,1 inCHCb), und ß-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-2,3-dichlor-7,9-bis-epi-daunomycin erhalten.
Beispiel 6 4-Demethoxy-2,3-dichlor-daunomycin (I; Ri = Rs = H; R2 = Cl)
Es wurde wie im Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch a-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-2,3-dichlordaunomycin, hergestellt wie im Beispiel 5 beschrieben, verwendet wurde; dabei wurde 4-Demethoxy-2,3-dichlor-daunomycinhydrochlorid; [ajg1 = +180° (c = 0,1 in MeOH), erhalten.
Beispiel 7 a-N-Trifluoracetyl-daunomycin (IVb; Ri = R2 = H; R3 = OCH3) und ß-N-Trifluoracetyl-7,9-bis -epi-daunomycin (Vb; Ri = R2 = H; R3 = OCH3) Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch racemi-sches Daunomycinon (Can. J. Chem. 51,466 (1973)) (II; Ri = R2 = H; R3 = OCH3) verwendet wurde; dabei wurde a-N-Trifluoracetyldaunomycin, Fp. 169 bis 171°C,
s
10
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[a]g1 = +220° (c = 0,1 in Dioxan), und ß-N-Trifluoracetyl-7,9-bis-epi-daunomycin erhalten.
Beispiel 8
Daunomycin (I; Ri = R2 = H; R3 = OCH3) Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch a-N-Trifluoracetyl-daunomycin, hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, verwendet wurde; dabei wurde Daunomycinhy-drochlorid, Fp. 188 bis 189°C,
[a]^ = +240° (c = 0,1 in MeOH), erhalten.
Beispiel 9
4-Demethoxy-daunomycinon (II; Ri = R2 = R3 = H) 1,5 g a-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-daunomycin (IVb; Ri = R2 = R3 = H), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in 50 ml Aceton, das 50 ml 0,25 N HCl enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 50°C gehalten, worauf das Aceton im Vakuum abgedampft und die Lösung filtriert wurde; dabei wurde 4-Demethoxydaunomycinon, Fp. 185 bis 187°C,
[ajg1 = +168° (c = 0,1 in Dioxan), in 90%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 10 4-Demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycinon Es wurde wie im Beispiel 9 verfahren, wobei jedoch ß-N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycin (Vb;
Ri = R2 = R3 =H), hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, verwendet wurde; dabei wurde 4-Demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycinon erhalten, Fp. 185 bis 187°C,
[<x]d0 = -167° (c = 0,1 in Dioxan).
s
Beispiel 11
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung der geeigneten racemischen Aglycone wurden die folgenden Daunomycinanaloga erhalten:
10
a-N-Trifluoracetyl-2,3-dibrom-4-demethoxydaunomycin,
ß-N-Trifluoracetyl-2,3-dibrom-4-demethoxy-
7,9-bis-epi-daunomycin,
a-N-Trifluoracetyl-2,3-dimethoxy-4-demethoxydaunomycin, 15 ß-N-Trifluoracetyl-2,3-dimethoxy-4-demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycin, a-N-Trifluoracetyl-l-methoxydaunomycin, ß-N-Trifluoracetyl-l-methoxy-7,9-bis-epi-daunomycin, a-N-Trifluoracetyl-1,4-dichlor-4-demethoxydaunomycin, 20 ß-N-Trifluoracetyl-l,4-dichlor-4-demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycin,
a-N-Trifluoracetyl-1,4-dibrom-4-demethoxydaunomycin, ß-N-Trifluoracetyl-1,4-dibrom-4-demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycin, 25 a-N-Trifluoracetyl-1,4-dimethyl-4-demethoxy-daunomycin, ß-N-Trifluoracetyl-1,4-dimethyI-4-demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycin.
b
Claims (3)
- 622529
- 2. Verfahren zur Herstellung der (7S:9S)-a-Glycosidderi-vate der Formel IVb und der (7R:9R)-ß-Glycosidderivate der Formel Vb, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 das Gemisch der Verbindungen der Formeln IVb und Vb herstellt und dann dieses Gemisch durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung von Chloroform und danach einer Mischung von CMoroform/Aceton 95:5 (V:V) als Elutionsmittel auftrennt.3. Verfahren zur Herstellung von Daunomycin und dessen im Ring D modifizierten Analoga der FormelCOCH.(I)65dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Patentanspruch 1 die Verbindungen der Formeln IVb und Vb als Mischung herstellt und anschliessend diese Mischung durch Chromato-2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Gemischs von Verbin düngen der Formeln(IVb)C1 O OHCOCH.(Vb)3540worin a) R.2 Wasserstoff ist und Ri und R3 gleich sind und Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten,b) Ri und R3 beide Wasserstoff sind und R2 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellt oder c) Ri und R2 beide Wasserstoff bedeuten und R3 eine niedere Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein racemisches Aglycon der FormelOCH.(XI)worin Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxohexopyranosylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel und in Anwesenheit von Silbertrifluormethansulfonat (AgS03CF3) zu einer Mischung der geschützten (7S:9S)-cc-Glycoside (IVa) und (7R:9R)-ß-Glycoside (Va):COŒ.(IVa)NHCOCF.30(Va)NH o worin Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 eine Gruppe COCF3 bedeutet, kondensiert wird, aus welcher Mischling durch Behandlung in warmem Methanol die O-Trifluoracetylschutzgruppen im Zuckerteil entfernt werden.
- 3622529graphie auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung von Chloroform und danach einer Mischung von Chloroform/Aceton 95:5 (V:V) als Eluierungsmittel trennt, wobei die (7S:9S)-a-Glycoside der allgemeinen Formel (IVb) erhalten werden, aus welchen durch milde alkalische Hydrolyse mit 0,1 N NaOH bei Zimmertemperatur während 30 min die Endprodukte der allgemeinen Formel (I) gewonnen und als Hydro-chloride isoliert werden.
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