CH622780A5 - - Google Patents

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CH622780A5
CH622780A5 CH1002076A CH1002076A CH622780A5 CH 622780 A5 CH622780 A5 CH 622780A5 CH 1002076 A CH1002076 A CH 1002076A CH 1002076 A CH1002076 A CH 1002076A CH 622780 A5 CH622780 A5 CH 622780A5
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CH
Switzerland
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hydrogen atom
formula
carbon atoms
radical
phenyl
Prior art date
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CH1002076A
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Derek Victor Gardner
Original Assignee
Beecham Group Ltd
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    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
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Description

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel II und deren Salzen
55
ïL
VIII
60
65
(II)
0r.
mit einer veräthernden Verbindung der Formel QR* oder deren Säureadditionssalz umsetzt, wobei R2 nach Anspruch 1 definiert und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist.
in der R, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl-
3
622780
rest oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, R2 ein Rest, der Formel f9 fio /RÉ
ch - chn\
oder
PRS
-CHoCHCHgN
Für Ra in Formel II besonders geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Für R3 bevorzugt ist das W asserstoffatom.
• Für R4 besonders geeignet ist das Wasserstoff atom, ein 5 C1_4-Alkylrest oder ein Benzylrest.
Für R4 bevorzugt ist die Methylgruppe.
Für R5 besonders geeignet ist das Wasserstoffatom oder ein C1_4-Alkylrest. Bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
Für R2 besonders geeignet sind Reste der Formeln a bis d:
ist, in denen Rc das Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Tolyl-oder Benzylrest ist oder R0 und R7 miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, Rs ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder mit dem Rest R0 zu einem Morpholinring verbunden ist, R9 und R10 je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl-, Phenyl- oder Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Mit «gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest» ist ein Phenyl- oder Naphthylrest gemeint, der mit 1 oder 2 Halogenatomen, C^-Alkylresten, C1_4-Alkoxyresten, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbo-nyl-, Cyano-, Carboxamido-, Sulfonamido-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylthiogruppen oder mit einem Acylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Der Ausdruck «Arylalkylrest» bedeutet einen Benzyl-oder Benzhydrylrest, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Halogenatomen, C1_4-Alkylresten, C^-Alkoxyresten, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Cyanogruppen substituiert ist.
Für R1 in Formel II geeignet ist ein Phenylrest, der mit einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder mit einer Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, oder ein Naphthyl- bzw. Phenylrest ist.
Für R2 geeignet sind Reste der Formeln
-CH2—CH2—N
ch3 ch3
-ch2—ch2—nh—ch3 -ch,—choh—ch-,—n ;
CH,
ch,
20
—CH»—CHOH—CH2—NH—CH,
(a)
(b)
(c)
(d)
r/
- cht2 - ch2n oder
"r
7
r
-ch2ch.
ch2n in denen R,; und R7 wie in Formel II definiert sind.
Für R(i geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Für R7 geeignet ist das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel III, IV, V und VI sowie deren Salze
25
(HI)
35
40
^0CH2CH2N ,
/CH3 "r12
50
(IV)
OH
I
0CH2CHCH2N
(v)
55 R13-N
60
65
OCH2CH2N
(VI)
Oft
OCH CH 'CH2N-
' CH-,
v, 2
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4
in denen Ru ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe ist und R12 und R13 je ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe sind.
Für Rla geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Trifluormethylgruppe.
Für Verbindungen mit appetitzügelnder Wirkung ist für Rn das 4-Fluor- oder 4-Chloratom oder die 4-Trifluormethyl-gruppe bevorzugt. Für Verbindungen mit antidepressiver Wirkung ist für R„ die 3-Trifluormethylgruppe bevorzugt.
Für R12 geeignet ist das Wasserstoff atom oder die Methylgruppe. Bevorzugt ist die Methylgruppe.
Für Ria geeignet ist die Methyl- oder Äthylgruppe. Bevorzugt ist die Methlygruppe.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel II können in verschiedenen Stereoisomeren vorkommen. Die Erfindung betrifft daher sowohl die reinen Stereoisomeren wie auch deren Gemische.
Da die erfindungsgemäs erhaltenen Verbindungen der Formel II stickstoffhaltige Basen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Im allgemeinen sind dies Salze mit pharmakologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Ölsäure, Glutarsäure, Glukonsäure, Methansulfon-sure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VIII oder deren Salz
(IX)
(VIII)
OCH
in der R,, Ra, R4 und RB wie in Formel II definiert sind, mit einer veräthernden Verbindung der Formel QR2 oder deren Säureadditionssalz umsetzt, wobei Ra wie in Formel II definiert und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist.
Für Q geeignet sind Reste, die durch nucleophile Gruppen leicht ersetzt werden können, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome und mit Säure veresterte Hydroxylgruppen, z.B. mit Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Für Q besonders geeignet ist das Jodatom.
Die Verätherung erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie in Kohlenwasserstoffen, z.B. Toluol oder Xylol, Äthern, wie Dimethoxymethan oder Tetrahydrofuran, Ketonen, wie Aceton, oder Alkoholen, wie Äthanol.
Gegebenenfalls kann man das Anion der Verbindung der Formel VIII vor der Verätherung oder in situ durch Umsetzen mit einer Base, wie Natriumhydrid, herstellen.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei nicht extremen Temperaturen. Bei höheren Temperaturen ist die Reaktion jedoch in kurzer Zeit beendet. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei etwa 0 bis 180°C, vorzugsweise 50 bis 120°C.
Die Verbindungen der Formel VIII können durch Abspalten der Methylgruppe aus der entsprechenden Verbindung der Formel IX hergestellt werden ls in der R,, R3, R,, und R5 wie in Formel II definiert sind.
Diese Reaktion erfolgt durch Behandeln mit einer starken Säure, wie Bromwasserstoffsäure.
Verbindungen der Formel II, in der R„ und/oder R7 Al-kyIreste sind, können durch Alkylierung der entsprechenden 20 Verbindung der Formel II, in der R0 ein Wasserstoff atom und R7 ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest ist, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in der R4 ein Alkylrest ist, können durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung 25 der Formel II, in der R4 ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden.
Diese Aîkylierungen werden in herkömmlicher Weise durchgeführt, z.B. durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels. So kann man 30 Verbindungen der Formel II, in der R4, R„ und/oder R7 Methylgruppen bedeuten, durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch .Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Wasserstoff und einem Übergangsmetallkatalysator herstellen. 35 Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei nicht extremen Temperaturen, wie —10 bis 120°C, z.B. 10 bis 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel.
Einige Verbindungen der Formel II kann man in der op-40 tisch aktiven Form herstellen durch Aufspalten einer Verbindung der Formel IX und Umwandeln der einzelnen isomeren Formen in. eine Verbindung der Formel II.
Die Verbindungen der Formel IX kann man dadurch aufspalten, dass man eine Verbindung der Formel IX, in der 45 R., ein Wasserstoffatom ist, mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, z.B. mit (+1- oder (—)-Weinsäure oder (+)- oder (-)-DibenzoylWeinsäure, und das so gebildete optisch aktive Salz mit einer Base in die optisch aktive Form der Verbindung der Formel IX umwandelt.
50 Die Umsetzung der Verbindung der Formel IX mit einer optisch aktiven Säure erfolgt im allgemeinen in einem geeigneten wässrigen oder organischen Lösungsmittel, z.B.
einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, bei nicht extremen Temperaturen, wie —10 bis 100°C, z. B. 55 Raumtemperatur.
Die Umwandlung des optisch aktiven Salzes in die optisch aktive Verbindung der Formel IX erfolgt im allgemeinen mit der Lösung einer anorganischen Base, wie Carbönät oder Hydroxid, in Wasser bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 60 Raumtemperatur.
Die Reste R„ R,„ R7 und RK der Verbindungen der Formel II können in andere Reste R4, R,;, R7 und Rs in herkömmlicher Weise umgewandelt werden.
Die erfindiingsgemässen Verbindungen der Formel II be-65 einflussen das zentrale Nervensystem. Abhängig von der Dosis haben einige Verbindungen der Formel II bei Menschen und Säugetieren appetitzügelnde Wirkung, andere stimmungs-verändernde Wirkung.
5
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Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II oder deren Salz als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind, können hergestellt werden.
Im allgemeinen werden die Arzneipräparate für die orale Verabreichung an Menschen konfektioniert, obwohl auch eine parenterale Verwendung möglich ist.
Am geeignetsten sind Einzeldosen, wie Tabletten, Kapseln und Briefchen, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthalten. Diese Einzeldosen enthalten im allgemeinen 0,05
bis 200 mg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg, Wirkstoff und können je nach gewünschter Dosis einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener 0,5 bis 500 mg Wirkstoff täglich.
5 Wird das Arzneipräparat als appetitzügelndes Mittel eingesetzt, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis, die 0,5 bis 200 mg, z.B 1 bis 100 mg, Wirkstoff enthält, verabreicht.
Soll das Arzneipräparat als stimmungsveränderndes Mit-10 tel wirken, so wird es als feste Einzeldosis, die 0,05 bis 50 mg, z.B. 1 bis 25 mg, Wirkstoff enthält, verabreicht.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
0
R'
MeO
i
R Li
->
0)
OMe
OH
1 ) HCl/ EtOH 2) NaBH^
R
R'
R
(5)
a) 2-substituiertes-7-Methoxy-2,3-dihydro-4-(lH)-isochinolin 65 (1)
wird gemäss dem Verfahren von G. Grethe, H.C. Lee, M. Uskovic und A. Brossi in «J. Org. Chem.» Band 33, Seite 491 (1968) hergestellt.
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b) 7-Methoxy-2-methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-l,2,3,4-
-tetrahydro-4-isochinolinol (2, R=Me, R'=4-CFsPh).
Eine Lösung von 6,46 g 2-Methyl-7-methoxy-2,3-dihydro-
-4-(lH)-isochinolon (1, R=Me) in 50 ml trockenem Tetra-hydrofuran wird tropfenweise unter Stickstoffschutz zu einer Lösung von 4-Trifluormethylphenyl-lithium, hergestellt aus 15,0 g 4-Brom-benzotrifIuorid und 28,5 ml (2,4n) n-Butyl-lithium, in trockenem Tetrahydrofuran bei —70°C zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung auf Raumtemperatur angewärmt und über Nacht gerührt Die Lösung wird tropfenweise mit 50 ml Wasser versetzt, das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung, die ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wird.
Entsprechend werden Verbindungen (2) mit folgenden Substituenten hergestellt:
R=Me R1 = Phenyl R=Me R1=2-Naphthyl
R=Me R1==4-Cl-Phenyl R=H R1=Phenyl R=Me R1=3-CF3-Phenyl R=Benzyl R1=Phenyl c) 7-Methoxy-2-methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-l,2,3,4-
-tetrahydroisoquinolin (3, R=Me, R1==4-CF3-Phenyl)
Das nach b) hergestellte rohe Öl (2, R=Me, R1=4-CF13r
-Ph) wird in 100 ml mit. Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Methanol gelöst und . portionsweise mit 7 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten stehengelassen, dann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das in Äther aufgenommen und mit 2n Salzsäure extrahiert wird. Die wässrige Phase wird mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält die gewünschte Verbindung.
x (CDC1S): 7,63 (3H, s), 7,55-6,85 (2H, m), 6,35 (2H, s), 6,25 (3H, s), 5,75 (1H, t), 3,5-3,1 (3H, m), 2,75-2,35 (m).
Entsprechend werden hergestellt:
(3, R=Me, R1—Phenyl): x (CDC1J: 7,6 (3H, s), 7,5-6,8 (2H, m), 6,35 (2H, s), 6,25 (3H, s), 5,8 (1H, dd), 3,5-3,1 (3H, m), 2,8 (5H, s).
Ep. (Hydrochlorid) 235 bis 237°C.
(3, R=Me, R, =4-Cl-Phenyl): x (CDC13): 7,65 (3H, s), 7,5-6,9 (2H, m), 6,4 (2H, s), 6,3 (3H, s), 5,85 (1H, t, J=6Hz), 3,5-3,1 (3H, m), 3,0-2,6 (4H, m).
Fp. (Dihydrochlorid): 244 bis 264°C (Methanol/Diäthyl-äther).
(3, R=Me, Rl =3-CF.^-Phenyl): x (CDC13): 7,65 (3H, s), 7,5-6,9 (2H, m), 6,4 (2H, s), 6,3 (3H, s), 5,8 (1H, t), 3,5-3,2 (3H, m), 2,85-2,3 (4H, m).
(3, R=Me, Rli= 2-Naphthyl): x (CDC13): 7,62 (3H, s), 7,43-6,78 (2H, m), 6,33 (2H, s), 6,28 (3H, s), 5,61 (1H, t), 3,53-3,02 (3H, m), 2,83-1,93 (7H, m).
(3, R=H, R1=Phenyl) Fp. 212 bis 214°C (Äthanol-Di-äthyläther).
(3, Benzyl, R1 —Phenyl): x (CDCla): 6,8-7,3 (2H, m), 6,4 (3H, s), 6,3-6,45 (4H, breites s), 5,9 (IH, m), 3,2-3,5 (3H, m), 2,9 (5H, s), 2,85 (5H, s).
d) 7-Hydroxy-2-methyl-4-(4-trijluormethylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (4, R=Me, RI=4-CFs-Phenyl) 7,0 g der nach c) hergestellten Verbindung (3, R=Me,
Ri=4-ÇF,aPh) werden mit 100 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt. Die Lösung wird 4,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, mit festem Natriumbicarbonat versetzt, bis die Lösung basisch ist. Die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 5,13 g der gewünschten Verbindung als Schaum.
x (CDCy: 7,6 (3H, s), 7,3-6,8 (2H, m), 6,6 (2H, s), 5,7 (1H, m), 3,45 (3H, s), 2,85-2,4 (4H, m), 0,9 (1H, s). Entsprechend werden hergestellt:
(4, R =Me, R1=Phenyl): x (CDC1J: 7,53 (3H, s), 7,4-6,6 (2H, m), 6,3 (2H, s), 5,75 (1H, m), 3,5 (3H, s), 2,9 (5H, s), 1,3 (1H, s).
Fp. 162 bis 164°C (Äther/Ligroin). (4, R=Me, R1=4-Cl-Phenyl): x (CDC13): 7,65 (3H, s), 7,55-6,9 (2H, m), 6,4 (2H, s), 5,9 (1H, m), 3,4 (3H, s), 2,85 (4H,s).
(4, R=Me, R1=3-CFa-Phenyi): x (CDC1S): 7,65 (3H, s), 7,3-6,25 (2H, m), 6,5 (2H, s), 5,7 (1H, m), 3,5 (3H, s), 2,9-2,5 (4H, m), 2,4 (1H, s).
(4, R=Me, R!= 2-Naphthyl): x (CDCy: 7,6 (3H, s), 7,45-6,7 (2H, m), 6,5 (2H, s), 5,6 (1H, m), 3,8-3,2 (3H, m), 3,0-2,1 (7H, m), 1,5 (1H, s).
4, R=H, R1=Phenyl) Fp. 220 bis 224°C (Zersetzung, Diäthyläther/Ligroin).
(4, R= Benzyl, R1—Phenyl): x (CDCl3):'6,8-7,3 (2.H, m), 6,25 (4H, breites s), 5,85 (IH, m), 3,2-3,6 (3H, m), 2,85 (5H, s), 2,78 (5H, s), 2 (breit, IH).
e) 7-(Dimethylaminoäthoxy)-2-methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (5, R=Me, R1-4--CF^-Phenyl, Rll=Me)
2,9 g der nach d) hergestellten Verbindung (4, R=Me, ri =4-CF3-Ph) in 60 ml Tetrahydrofuran werden mit 0,34 g einer 80prozentigen Natriumhydriddispersion in Öl, dann mit 1,1 g Dimethylaminoäthylchlorid und Natriumjodid versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther und Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein Öl, das über Aluminiumoxid mit Chloroform/Äther im Verhältnis 1 : 4 als Eluiermittel chromatographiert wird. Man erhalt ein Öl, das mit ätherischer Bromwasserstoffsäure behandelt wird. Man erhält das Dihydrobromid, Fp. 157 bis 160°C (Äthanol/Äther).
Freie Base: x (CDC1,): 7,8 (6H, s), 7,75 (3H, s), 7,4 (2H, t, J=6Hz), 7,6-6,9 (2H, m), 6,5 (2H, s), 6,1 (2H, t, J=6Hz), 5,9 (1H, t, J=6Hz), 3,5 (3H, s), 2,95-2,55 (4H, m).
Dihydrobromid: x (DMSO): 7,07 (6H, s), 7,0 (3H, s), 6,6-6,05 (4H, m), 6,0-5,0 (5H, m), 3,5-3,0 (3H, m), 3,0-2,5 (4H, m).
C2,H27Br2F3N20:
berechnet: C 46,68 H 5,04 N 5,19 gefunden: C 46,56 H 5,00 N 4,73 Entsprechend werden hergestellt:
(5, R=Me, R1=Phenyl, R11=Me):
Freie Base: x (CDC13): 7,72 (6H, s), 7,65 (3H, s), 7,35 (2H, t, J=6Hz), 6,8-7,7 (2H, m), 6,4 (2H, breites s), 5,03 (2H, t, J=6Hz), 5,85 (1H, m), 3,2-3,5 (3H, m), 2,88 (5H, s).
6
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
622780
Fp. (Dihydrochlorid): 200°C (Zersetzung, Äthylalkohol/ Äthylacetat).
(5, R=Me, R1 =4-ClPh, R11=Me): Dihydrochlorid: x (DMSO): 7,15 (6H, s), 7,0 (3H, s), 6,8-6,1 (5H, m), 5,8-5,2 (4H, m), 3,5-2,9 (3H, m), 2,9-2,4 (4H, m), 0,5-0,5 (2H, breites s).
Fp. 173 bis 176°C (Äthanol/Äther).
(5, R=Me, R1=3-CF3-Phenyl, R11=Me): Freie Base: x (CDClj): 7,7 (6H, s), 7,67 (3H, s), 7,35 (2H, 7, J=6Hz), 7,6-6,9 (2H, m), 6,4 (2H, s), 6,0 (2H, t, J = 6Hz), 5,8 (1H, t, J=6Hz), 3,4 (3H, s), 2,9-2,4 (4H, m).
Dihydrobromid: x (DMSO): 7,15 (6H, s), 7,05 (3H, s), 6,8-6,1 (4H, m), 5,8-5,2 (5H, m), 3,6-3,0 (3H, m), 2,9 (4H, s), 0,5-1,0 (2H, breit, durch D20 ersetzbar).
Fp. 195 bis 199°C (Äthanol/Äther).
(5, R=Me, R1 = 2-2-Naphthyl, R11=Me): Freie Base: x (CDC13): 7,8 (6H, s), 7,7 (3H, s), 7,3 (2H, t, J=6Hz), 7,6-6,9 (2H, m), 6,4 (2H, s), 6,05 (2H, t, J=6Hz), 5,7 (1H, t), 3,6-3,1 (3H, m), 3,0-2,1 (7H, m).
Dihydrobromid: Fp. 172 bis 175°C (Äthanol/Äther).
(5, R=H, R1 = Phenyl, Rn=Me): Freie Base: x (CDC13): 7,7 (6H, s), 7,3 (2H, t, J=Hz), 6,6-7,1 (2H, m), 5,8-6,1 (5H,
m), 4,9 (1H, breites s, durch D20 ersetzbar), 3,3-3,45 (3H, m), 2,7-3,0 (5H, m).
Dihydrochlorid: Fp. 200°C (Zersetzung, Äthanol/Äthyl-acetat).
5 (5, R=Benzyl, R1=Phenyl, R"=Me): Freie Base: x (cdci3): 7,70 (6H, s), 7,32 (2H, t, J=6Hz), 6,8-7,3 (2H, m), 6,36 (2H, breites s), 6,3 (2H, breites s), 6,0 (2H, t, J=Hz), 5,95 (1H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 2,8 (5H, s), 2,75 (5H, s).
Dihydrochlorid-Monohydrat: Fp. 192 bis 194°C (Äthanol/
10 Äthylacetat).
(5, R=Me, R1=Phenyl, R11== Benzyl): Freie Base: x (cdci3): 7,7 (3H, s), 7,65 (3H, s), 7,2 (2H, t, J=6Hz), 7,4-6,9 (2H, m), 6,4 (4H, s+s), 6,0 (2H, t, J=6Hz), 5,9 (1H, m), 3,5-3,2 (3H, m), 2,8 (5H, s), 2,7 (5H, s).
15 2-Methyl-7-( methylaminoäthoxy)-4-phenyl-l ,2,3,4-tetra-hydroisochinolin (5, R=Me, R1—Phenyl, Rn=H)
Die Verbindung (5, R=Me, R1 = Phenyl, R11==Benzyl) wird bei 50°C und 4,55 kg/cm2 Wasserstoff druck in Gegenwart von Raney-Nickel in Äthanol hydriert.
20 Dihydrochlorid: x (DMSO): 7,4 (3H, s), 7,2 (3H, s), 6,9-6,1 (4H, m), 5,9-5,2 (5H, m), 3,5-3,0 (3H, s), 2,6 (5H, s), 0,5 (2H, breit).
Fp. 188 bis 192°C (Äthanol).
Beispiel 2
MeO
MeO
Ph
HO"
MeO
Me2NCH2CH20
(10)
622780
8
a) 2,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dikydro-4-(IH)-isochinolon (6)
wird gemäss G. Grete et al., «J. Org. Chem.» Band 33, Seite 491 (1968) hergestellt.
b) 2,3-Dimethyl-7-methoxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-4--isochinolinol (7)
Eine Lösung von 21 g 2,3-Diméthyl-7-methoxy-2,3-dihy-dro-4-(lH)-isochinolon (6) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Stickstoffschutz mit 126 ml 2n Phenyllithium bei — 70°C versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und L Stunde gerührt, dann mit 50 ml Wasser versetzt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
c) 2,3-Dimethyl-7-methoxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin(8)
Eine Lösung von 21g der nach b) hergestellten Verbindung (7) wird mit 800 ml gesättigter äthanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und portionsweise mit 30 g Natriumborhydrid versetzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Wasser und Äther aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2n Schwefelsäure extrahiert. Die sauren Phasen werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung als Öl.
x (CDC13): 9,15 (3H, d, J =6Hz), 7,6 (3H, s), 7,1 (1H, dq), 6,2 (3H, s), 6,1 (2H, s), 5,9 (1H, d, J=6Hz), 3,4-3,0 (3H, m), 2,7 (5H, s).
d) 2,3-Dimethyl-7-hydroxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (9)
8,5 g der nach c) hergestellten Verbindung (8) werden mit 100 ml Bromwasserstoffsäure versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat versetzt, bis die Lösung basisch ist. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung als Schaum in quantitativer Ausbeute.
x (CDC13): 9,1 (3H, d, J=6Hz), 7,35 (3H, s), 6,7 (1H, m), 6,1 (2H, s), 5,4 (1H, d, J=6Hz), 3,3 (3H, s), 2,85 (5H, s), 1,35 (1H, breit).
trocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das über Aluminiurii-oxid mit Chloroform/Äther im Verhältnis 1 : 1 chromatogra-phiert wird. Man erhält 2,1 g der gewünschten Verbindung 5 als Öl, das in Butan-2-on aufgenommen und mit einer stö-chiometrischen Menge von D-Weinsäure versetzt wird. Das niedergeschlagene Ditartrât (Fp. 88 bis 92°C) wird gesammelt und auf 60°C bei 0,2 mm 20 Stunden erhitzt, um das Butan--2-on vollständig zu entfernen.
10 Freie Base: x (CDCl,): 9,2 (3H, d, J=6Hz), 7,7 (6H, s), 7,65 (3H, s), 7,35 (2H, t, J=6Hz), 7,35 (1H, m), 6,3 (2H, m), 6,0 (2H, t, J=6Hz), 6,0 (1H, d, J=6Hz), 3,5-3,1 (3H, m), 2,85 (511, s).
Ditartrat: x (DMSO): 9,2 (3H, d, J = 6Hz), 7,55 (3H, s), 15 7,3 (6H, s), 7,35 (IH, m), 6,7 (2H, m), 6,0 (2H, m), 5,8 (7H, s), 3,2 (3H, s), 2,8 (5H, s), 2,3 (8H, s, verschwindet mit D20).
20
25
30
35
40
45
50
55
e) 2,3-Dimethyl-7-dimethylatninoäthoxy-4-phenyl-l ,2,3,4-
-tetrahydroisochinolin (10)
Eine Lösung von 5 g der nach d) hergestellten Verbin- 60 dung (9) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 0,5 g Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann mit 3,22 g Dimethylaminoäthylchlorid und 0,05 g Natriumjodid versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter verminder- 65 tem Druck entfernt, der Rückstand wird in-Wasser und Äther aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert, die ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge-
622780
Ke
/
(11)
Beispiel 3
PhLi
-Me
Ph
NaH/
IÎBr aCII2CH2NMe2
Me2NCH2CH2ÖJ
(15)
N/
1) HCl/Sthanol
2) NaBH.
Ph a) 1,2-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-4-(lH)-isochinolin
(11)
wird gemäss G. Grete et al., «J. Org. Chem.», Band 33, Seite 491 (1968) hergestellt.
b) l,2-Dimethyl-7-methoxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-4--isochinolinol (12)
wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2b hergestellt. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigt zwei verschiedene N-Methyl-
60 resonanzen bei = 7,72 und 7,68, was auf racemische Diastereoisomere im Verhältnis von etwa 3 : 2 deutet.
c) l,2-Dimethyl-7-methoxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-65 -isochinolin (13)
wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2c hergestellt. Man erhält 21g eines Öls, das zweimal auf Aluminiumoxid im Verhältnis 60 : 1 mit Ligroin/Äther im Verhältnis 1: 5 chro-
622780
matographiert wird. Man erhält 2,7 g eines racemischen Diastereoisomeren (höherer RrWert).
x (CDCI3): 8,57 (3H, d, J=6Hz), 7,61 (3H, s), 7,45-6,65 (2H, m), 6,4 (1H, q, J=6Hz), 6,3 (3H, s), 5,82 (1H, dd), 3,45-3,15 (3H, m), 2,85 (5H, m).
Bei weiterer Elution erhält man Gemische von Diastereoisomeren und schliesslich 6,9 g des reinen racemischen Diastereoisomeren mit dem niedrigeren RrWert.
x (CDC13): 8,55 (3H, d, J=6Hz), 7,45 (3H, s), 7,3-6,7 (2H, m), 6,28 (3H, s + IH, q), 5,85 (IH, t, J=6Hz), 3,45-3,1 (3H, m), 2,9-2,5 (5H, m).
d) l,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro--isochinolin (14)
Das racemische Diastereoisomere mit dem höheren Rt-Wert [t (CDC13): 8,6 (3H, d, J=6Hz), 7,55 (3H, s), 7,45-6,65 (2H, m), 6,38 (1H, q, J=6Hz), 5,84 (1H, dd), 3,4 (3H, s), 2,8 (5H, s)] wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2d in 66prozentiger Ausbeute aus dem racemischen 7-Methoxy--Diastereoisomeren mit dem höheren RrWert hergestellt.
Entsprechend wird das racemische Diastereoisomere mit dem niedrigeren RrWert in 88prozentiger Ausbeute hergestellt.
x (CDC13): 8,61 (3H, d, J=6Hz), 7,54 (3H, s), 7,3-7,7 (2H, m), 6,21 (1H, q, J=6Hz), 5,8 (1H, t, J=6Hz), 3,55 (1H, s), 3,39 (2H, s), 3,02 (1H, s), 2,77 (5H, s).
e) l,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthoxy-4-pheny 1-1,2,3,4--tetrahydro-isochinolanol (15)
Beide racemischen Diastereoisomeren werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2e aus den entsprechenden Phe-nyl-Verbindungen mit Natriumhydrid und Dimethylamin-äthylchlorid hergestellt.
Racemisches Diastereoisomeres mit dem niedrigeren Rf-Wert: Freie Base: x (CDC13): 8,55 (3H, d, J=6Hz), 7,7 (6H, s), 7,55 (3H, s), 7,3 (3H, t, J=6Hz), 7,05 (2H, m), 6,25 (1H, q, J=6Hz), 5,98 (2H, t, J=6Hz), 5,85 (1H, t, J=6Hz), 3,3 (3H, s), 2,8 (5H, s).
Dihydrobromid: x (DMSO): 8,45 (3H, d, J=6Hz), 7,4 (3H, s), 7,2 (6H, s), 6,84 (2H, m), 6,58 (2H, t, J=6Hz), 5,95-5,45 (4H, m), 3,2 (2H, s), 3,05 (1H, s), 2,72 (5H, s).
Racemisches Diastereoisomeres mit dem höheren Rr-Wert: Freie Base: x (CDC13): 8,55 (3H, d, J=6Hz), 7,7 (6H, s), 7,6 (3H, s), 7,35 (2H, t, J=6Hz), 7,5-6,75 (2H, m), 6,4 (1H, q, J=6Hz), 6,0 (2H, t, J=6Hz), 5,8 (1H, t, J=6Hz), 3,4-3,1 (3H, m), 2,8 (5H, s).
Dibromid: x (DMSO): 8,26 (3H, d, J=6Hz), 7,15 (9H, breites s), 6,9-6,1 (4H, m), 5,9-5,0 (4H, m), 3,9-2,9 (3H, m), 2,7 (5H, s), 0,5-1,0 (2H, breit).
Beispiel 4
a) (+)-7-Methoxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
93 g racemisches 7-Methoxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 40 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 15,1 g (—)-Dibenzoylweinsäure-mono-hydrat in 40 ml absolutem Äthanol versetzt. Die nach 16 Stunden kristallisierte Verbindung wird filtriert, mit etwa 5 bis 10 ml Äthanol und dann mit trockenem Äther gewaschen. Man erhält 9,33 g eines weissen kristallinen Feststoffs, Fp. 153 bis 156°C, [a]D2S: -19,T (Methanol).
Es wurden noch weitere 4,45 g erhalten, jedoch nicht weiter verwendet. Nach dem Umkristallisieren von 9,00 g der ersten Fraktion aus 100 ml Methanol erhält man 6,56 g weisser Nadeln, Fp. 161 bis 165°e, [a]D25: -77,7° (Methanol). Die Drehung ändert sich bei weiterer Kristallisation nicht mehr.
10
Das Salz wird in 200 ml Wasser suspendiert, mit 2n Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser und gesättigter Na-triumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. 5 Man erhält 2,60 g eines schwach gelben Öls. 100 mg dieses Öls werden in trockenem Äther gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man erhält das Hydrochlorid als weissen kristallinen Feststoff, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 105 mg, Fp. 231 io bis 233°C, [«ID25: + 23,0° (Wasser).
b) (—)-7-Methoxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydroïsochïnolin Die Mutterlaugen nach dem Abfiltrieren der (+)-Isome-
ren werden vereinigt und eingedampft. Die freie Base wird is wie oben für das (+)-Isomere beschrieben isoliert. Ausbeute: 3,40 g. Eine Lösung von 2,8 g dieser Verbindung in 12 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 4,31 g (-l-)-Dibenzoyl-weinsäure-monohydrat in 12 mi Äthanol gegeben. Nach einr Stunde wird das schwach rosafarbene Salz abfiltriert, 20 mit etwa 5 ml Äthanol und trockenem Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,05 g, Fp. 161 bis 162°C. Nach dem Umkristallisieren aus 50 ml Methanol erhält man weisse Nadeln, Fp. 164 bis 165°C, [a]D2S: +80,5° (Methanol). Die Drehung bleibt nach weiterem Umkristallisieren unverändert. 25 Ausbeute: 3,45 g.
Gemäss a) erhält man 1,30 g der freien Base als schwach gelbes Öl. 100 mg dieses Öls werden in ein weisses kristallines Hydrochlorid umgewandelt, Fp. 231 bis 233°C, [a]D25: —20,5° (Wasser). Ausbeute: 105 mg.
30
c) (+)-7-Methoxy-2-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
2,4 g (+)-7-Methoxy-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydroisochino-Iin werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 3 ml einer 35 35prozentigen Formaldehydlösung versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1 g Raney-Nickel versetzt und bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden unter vermindertem 40 Druck eingedampft. Man erhält die gewünschte Verbindung als farbloses Öl, das mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt wird. Man erhält 2,3 g des Hydrochlorids, Fp. 242 bis 243°C (Zersetzung, Methanol/Äther), [a]D25: +21,8P (Wasser).
45
d) (—)-7-Methoxy-2-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin wird gemäss c) wie das (+)-Isomere hergestellt. Fp. 241 bis 242.°C (Zersetzung, Methanol/Äther). [a]D25: —20,0° (Was-50 ser).
e) (+)-7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-4-phenyl-l,2,3,4--tetrahydroisochinolin
Diese Verbindung wird aus (+)-7-Methoxy-2-methyl-4-55 -phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin über (+)-7-Hydroxy--2-methyl-4-phenyI-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, dessen Hydrochlorid einen Fp. von 222 bis 223°C (Methanol/Äther) und einen [a]D25: 4-24,1° (Wasser) hat, gemäss Beispiel 1 hergestellt. Das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung 6o hat einen Fp. von 160 bis 164°C (hygroskopisch, Äthanol/ Äthylacetat), [oclD25: +13° (Wasser).
f) (—)-7-Dimethylaminoäthoxy-2-methy t-4-pheny 1-1,2,3,4--tetrahydroisochinolin
65 Genau gemäss e) werden (—)-7-Hydroxy-2-methyl-4-phe-nyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid, Fp. 222 bis 223°C (Zersetzung, Methanol/Äther), [a]D25: —25,6° (Wasser) und (—)-7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-4-plienyI-
11
622780
-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dihydrochlorid, Fp. 160; bis 165°C (hygroskopisch, Äthanol/Äthylacetat), [a]D25: —17° (Wasser) hergestellt.
Pharmakologische Versuche Die appetitzügelnde Wirkung von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird durch orale Verabreichung dieser Verbindungen an hungrige Ratten und Messen der Verminderung der Nahrungsaufnahme bestimmt. Die Ergebnisse für Verbindungen der Formel VII sind in Tabelle I zusam-mengefasst.
TABELLE I
Appetitzügelnde Aktivität einiger Verbindungen der Formel VII
X
Rl4
Ris
Rie
Rl7
% Appetit-veiminderung
Dosis (mg/kg)
CI
Phenyl
-CH2N(CH3)2
CHa h
64
20
CI
Phenyl
-CH2N(CH3)2
CH2C0H5
h
16
25
Cl
Phenyl
-CH2N(CH3)2
H
h
22
40
Br
3-CFs-Phenyl
-CH2N(CH3)2
cha
H
4
25
Br
4-CF3:-Phenyl
-CH2N(CH3)2
CH3
H
32
20
Br
2-Naphthyl
-CH2N(CH3)2
ch3
h
76
25
Br
4-Cl-PhenyI
-CH2N(CH3)2
ch3
h
81
24,2
cl
Phenyl
-CHjjNHCHS
ch3
h
65
20
Br
Phenyl (a)
-CH2N(CH3)2
ch3
ch3
41
25,4
Br
Phenyl (b)
-CH2N(CH3)2
ch3
ch3
14
25,4
Br
Phenyl oh
I
ch3
h
54
26,2
I
-CHCH2N(CHa)2
(a) = langsamer wanderndes Isomeres bei der Dünnschichtchroniatographie (Ligroin/Äther als Eluiermittel)
(b) = schneller wanderndes Isomeres bei der Dünnschichtchromatographie (Ligroin/Äther als Eluiermittel)
Das Isomere 7-Dimethylaminoäthoxy-2-methyl-4-phenyl--1,2,3,4-tetrahydroisochmolin-dihydrochlorid mit der negativen Drehung gibt eine 65prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme bei einer Dosis von 20 mg/kg Körperge-50 wicht, wogegen das Isomere mit der positiven Drehung eine 13prozentige Verminderung bei gleicher Dosis gibt.
Das bevorzugte Isomere der Verbindungen der Formel II mit appetitzügelnder Wirkung sind Verbindungen mit der gleichen Stereostruktur wie das (—)-7-Dimethylaminoäthoxy-55 -2-methyI-4-phenyl-l,2,3,4-tetraisochinoIin-dihydrochIoiid.
Die stimmungsverändernde Wirkung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann in Standardversuchen bestimmt werden, z.B. im Reserpin-Hemmtest, in dem die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung die reserpin-indu-60 zierte Hypothermie bei Mäusen verhindert. Die Ergebnisse, die mit Verbindungen der Formel Vllb erhalten wurden, sind in Tabelle II zusammengefasst.
10
R16-N
0CH2R15 .2HX
65
622780
12
TABELLE II
Dosis, bei der einige Verbindungen der Formel Vllb im Reserpin-Hemmtest bei Mäusen aktiv sind
✓Me
OCH2CH2N^.2HX
10
15
HX
RIT
RI8
Rl9
approximative benötigte Dosis (mg/kg)
HCl
Ii
H
H
0,03
HCl
H
H
3-CFa
1
(CH0HC02H)2
H
Me
H
1
HBr
H
H
4-C1
0,1
HBr
CHa (a)
H
H
0,1
Mit 7-(2-Dimethylaminoäthoxy)-2-methyl-4-phenyH,2,3,4-20 -tetrahydroisochinolin-hydrochlorid und 7-(2-Dimethylamlno-äthoxy)-2-methyl-4-(3-trifluonnetliylphenyl)-1,2,3,4-têfra-hydroîsochinolin-hydrochlorid erhält man einen LD50-Wert bei Mäusen von etwa 280 mg/kg bzw. über 100 mg/kg nach oraler Verabreichung.
v

Claims (3)

  1. 622780
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren, zur Herstellung von Verbindungen der Formel II und deren Salzen
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der Ru und/oder R7 Alkylreste mit 1-6 C-Atomen sind, dadurch gekennzeichnet; dass eine erhaltene Verbindung der Formel II, in der R0 ein s Wasserstoffatom und RT ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-6 C-Atomen ist, alkyliert wird.
  3. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der R4 ein Alkylrest mit 1-6 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhal-
    (II) io tene Verbindung der Formel II, in der R4 ein Wasserstoffatom ist, alkyliert wird.
    OR,
    in der R] ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl-rest oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, R., ein Rest der Formel oder
    CH2CHCH2N
    ist, in denen R„ das Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstofatomen ist, R7 ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Tolyl-oder Benzylrest ist oder R,; und R7 miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gIiedri-gen Ring bilden, Rs ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder mit dem Rest R,, zu einem Morpholinring verbunden ist, R,, und Rln je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, R;j ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl-, Phenyl- oder Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und Rr, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII oder deren Salz
    15 In der GB-PS 1 335 261 sind unter anderem Verbindungen der Formel I beschrieben
    20
    25
    30
    (I)
    35 in der A, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A;> ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest, A3 ein Wasserstoffatom, Ai ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und A5 ein Wasserstoff atom oder ein 40 Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Diese Verbindungen haben antidepressive Wirkung.
    In der US-PS 3 870 722 sind unter anderem Verbindungen der Formel I beschrieben, in der A, ein Wasserstoffatom, A2 die Methylgruppe, A:l ein Alkylrest mit 4 bis 8 Köh-45 lenstoffatomen, A, ein Wasserstoff atom und As ein niederer Alkylrest ist. Diese Verbindungen besitzen eine hypolipid-ämische Wirkung.
    Es wurde nun festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte bei der Herstellung von neuen 50 basischen Äthern mit appetitziigelnder und stimmungsver-ändernder Wirkung geeignet sind.
CH1002076A 1975-08-09 1976-08-05 CH622780A5 (de)

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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
US4340600A (en) 1980-05-22 1982-07-20 Smithkline Corporation Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4766131A (en) * 1980-10-17 1988-08-23 Pennwalt Corporation 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics
US4375471A (en) * 1981-02-19 1983-03-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4477670A (en) * 1981-02-19 1984-10-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4551474A (en) * 1981-02-19 1985-11-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Methods of alleviating convulsions and pain employing 4-aryloxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolines
US6562837B1 (en) * 1998-10-21 2003-05-13 Korea Institute Of Science & Technology Use of tetrahydroisoquinoline compounds for the treatment of septicemia
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
MXPA02004330A (es) * 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
NZ519146A (en) * 1999-11-03 2004-02-27 Albany Molecular Res Inc 4-phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
EP1113007A1 (de) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisochinolin-Verbindungen zur Verwendung als Östrogen-Agonisten/-Antagonisten
KR100821410B1 (ko) * 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
US7314937B2 (en) * 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
NZ552397A (en) * 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
AU2005316337A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydroisoquinoline compounds for treatment of CNS disorders
JP2008546711A (ja) * 2005-06-17 2008-12-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｎｓ障害の処置のためのヘキサヒドロ−ピロロ−イソキノリン化合物
ES2314933T3 (es) 2005-06-17 2009-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de naftiridina.
KR101594898B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-18 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
US7846930B2 (en) * 2007-05-18 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Diaryl-substituted tetrahydroisoquinolines as histamine H3 receptor and serotonin transporter modulators
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
RU2612521C2 (ru) 2009-07-06 2017-03-09 Онтории, Инк. Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения
JP5868324B2 (ja) * 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Wave Life Sciences Japan 不斉補助基
CN103796657B (zh) 2011-07-19 2017-07-11 波涛生命科学有限公司 合成官能化核酸的方法
PL2872485T3 (pl) 2012-07-13 2021-05-31 Wave Life Sciences Ltd. Asymetryczna grupa pomocnicza
KR102213609B1 (ko) 2012-07-13 2021-02-08 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
CA2879066C (en) 2012-07-13 2019-08-13 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
BR112016016400A2 (pt) 2014-01-16 2017-10-03 Wave Life Sciences Ltd Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
US3479358A (en) * 1966-09-19 1969-11-18 Warner Lambert Pharmaceutical Hexahydro-9,4a - iminoethano-4a-h-xanthenes and process for their production
US3666763A (en) * 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same
US3947456A (en) * 1970-01-06 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Substituted 4-phenyl isoquinolines
US3878215A (en) * 1971-12-01 1975-04-15 Sandoz Ag 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
US3855227A (en) * 1972-05-08 1974-12-17 C Hollander ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates
JPS5239035B2 (de) * 1972-12-14 1977-10-03
US3872125A (en) * 1973-03-03 1975-03-18 Sandoz Ag 3-substituted-4-aryl isoquinolines
US3870722A (en) * 1973-11-02 1975-03-11 Sandoz Ag 2-Methyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines
AR206061A1 (es) * 1974-11-15 1976-06-23 Knoll Ag Procedimiento para la produccion de nuevas 2-alcanoil (c1-c4)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-8-respectivamente 7-, 6- o 5-(2-hidroxi-3-alquil (c3-c4)-aminopropoxi)-isoquinolinas de 2-alcanoil (c1-c4)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-8-respectivamente 7- o 5-(2-hidroxi-3-alquil (c3-c4)-aminopropoxi)-6-metoxi-isoquinolinas y de 2-alcanoil (c1-c4)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-8-respectivamente 6- o 5-(2-hidroxi-3-alquil (c3-c4)-aminopropoxi)-7-metoxi-isoquinolinas eventualmente metiladas en la posicion 1

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AU498422B2 (en) 1979-03-15
ZA764555B (en) 1977-07-27
CH626611A5 (de) 1981-11-30

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