CH623043A5 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxazolidinone. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
(I)
3
623043
worin X Hydroxy, Chlor oder Brom, Rx Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl, R2 und R3 jeweils geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, ein- oder zweifach mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein- oder zweifach mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl, R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl und R5 Wasserstoff mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten.
Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel I, worin X Hydroxy, Chlor oder Brom, Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Allyl oder Benzyl, R2 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Allyl, unsubstituiertes oder mit Chlor monosubstituiertes Phenyl, R3 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Allyl, unsubstituiertes oder mit einem Chlor monosubstituiertes Phenyl, R4 Wasserstoff und R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl ist.
Ganz besonders günstige Eigenschaften haben hierbei Verbindungen der Formell, worin Hydroxy, Chlor oder Brom, Rx Wasserstoff oder Methyl, R2 Methyl, Phenyl, p-Chlorphenyl und Allyl, R3 Methyl oder Allyl, R4 Wasserstoff und R5 Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist. Sie sind daher besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
ö
Ol
0
in der Y einen Alkoxyrest mit bis zu 2 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl ein- oder zweifach mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein- oder zweifach mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl bedeutet und Rlf R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III
RrMg-Hal (III)
worin R7 geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl ein- oder zweifach mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein- oder zweifach mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Al'coxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X eine Hydroxygruppe ist und Rt, R2, R3, R4 und Rg die in Verbindung mit Formell angegebene Bedeutung haben, falls erwünscht, mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel umsetzt, z.B. mit Thionylchlorid, und so Xin ein Chlor- bzw. Bromatom umwandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum grossen Teil literaturbekannt [vgl. z.B. G.F. Hennion u. F-X.O'Shea J.org.Chem. 23, (1958) 662-664; M.E. Dyen u. D. Swern Chem. Rev. 67, (1967) 197-246].
Die Oxazolidinone der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie besitzen hervorragende antikonvulsive, zentralmuskelrelaxierende und sedierende-schlafbereitende Eigenschaften und sind daher zur Behandlung von Menschen geeignet, die z.B. an Epilepsie leiden.
So bewirken die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen bei oraler und intraperitonealer Verabreichung an laborüblichen Versuchstieren, wie Albino-Mäusen (Stamm NMRI, Züchter Invanovas, Kissleg) und Albino-Ratten (Stamm Sprague Dawley, Züchter Invanovas, Kissleg) in geeigneten Dosen sowohl eine sichere Schutzwirkung vor dem tonischen Streckkrampf im Maximalen Elektroschock-Test (MES), als auch eine sichere Schutzwirkung vor den klonischen Konvulsionen, ausgelöst durch subkutane Injektion von 70 mg/kg Pentetrazol (Minimaler Pentetrazolschock-Test = Min PS). Die Toxizität der Verbindungen ist sehr gering. Bei geeigneter Substitution sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die des Beispiels 3, in den genannten antikonvulsiven Testmodellen einigen klassischen Antiepileptica, wie Trimethadion und Dipropylacetat, überlegen.
Die Verbindungen unterscheiden sich darüber hinaus auch von der Wirkung der klassischen Antiepileptica vom Hydan-tointyp, wie beispielsweise von Diphenylhydantoin, indem sie klonische Krämpfe eindeutig hemmen, während Hydantoine diese unbeeinflusst lassen.
Neben der antikonvulsiven Wirkung bewirken die Verbindungen eine zentrale Muskelrelaxation, die sich in Paralyse und Seitenlage der Versuchstiere ausdrückt. Ferner verstärken sie die Wirkung von Narkotica, wie beispielsweise die Schlafdauer nach intravenöser Verabreichung von 70 mg/kg Hexo-barbital-Na. Bei geeigneter Substitution sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die der Beispiele 4 und 9, deutlich stärker schlafzeitverlängernd und muskelrela-xierend wirksam als bekannte Hypnotica und Tranquilizer, wie beispielsweise Chlorzoxazon und Meprobamat.
In der nachfolgenden Tabelle 1 wird die Wirkung einiger erfindungsgemäss erhaltener Substanzen im Tierexperiment mit der Wirkung bekannter Antiepileptica und Tranquilizer verglichen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
623043
4
TABELLE la
Formel I
Beispiel Nr.
X
Ri
R2
Rs
R4
Rs
3
oh
-h
-ch3
-ch3
-h
-h
4
oh
-ch3
-ch3
-cha
-h
-h
5
oh
-ch2ch=ch2
-ch3
-cha
-h
-h
6
oh
-h
-CA
-c2h5
-h
-h
7
oh
-h n-C3lH7-
n-C3H7-
-h
-h
9
oh
-h
-ch2ch=
ch2
-ch2ch=
cn2
-h
-h
TABELLE lb
Beispiel Nr.
Antikonvulsive Wirkung MES !) Min PS 2) ED50 ED50
Verlängerung:i)
Narkose
ED200
Paralyse 4) ED00
akute
Toxizität5) LD50
mg/kg p. 0.
(Maus)
3
59
130
650
1000
> 1000
4
165
640
115
464
> 1000
5
145
*
130
__ **
1000
6
75
430
165
1000
> 1000
7
147
*
65
**
> 1000
9
25
*
15
225
1000
Phenocarbital-Na *)
11
30
30
150
320
Trimethadion *)
450
240
660
___ **
> 1000
Dipropyl-acetats
*)
185
450
355
1000
> 1000
Diphenyl-hydantoin*)
10
unwirksam
50
keine paralyt. Wirkung
360
Meprobamat *)
115
150
150
800
1000
Chlorzoxazon *)
110
540
__ *
350
650
*) Vergleichsbeispiele Erläuterungen zu Tabelle lb:
1) Wirkung gegen den Maximalen Elektroschock der Maus
60 min. nach p.o. Applikation (Reizdaten: Ohrelektroden, 19 mA, 4,64 msec.) ED50 = Schutz vor tonischem Streckkrampf bei 50% der Tiere
2) Wirkung gegen klonische Pentetrazolkrämpfe der Maus
70 mg/kg Pentetrazol s.c., 60 min nach p.o. Gabe der Substanzen EDso = Schutz vor klonischen Krämpfen bei 50% der Tiere s) Hexobarbital-Na, i.v. Injektion von 70 mg/kg, 60 min nach p.o. Gabe der Substanzen ED200 = Verlängerung der Narkosedauer auf 200%
4) Verlust der Stell- und Haltereflexe bzw. Seitenlage bei 50% der Tiere (ED50)
5) Akute Toxizität bei 7-tätiger Nachbeoabachtung, höchste Prüf dosis = 1000 mg/kg * Bis zur Dosis von 464 mg/kg keine Wirkung
** Bis zur Dosis von 1000 mg/kg keine Wirkung.
5
623 043
Die Verbindungen (I) sind Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitungen mit antikonvulsiver Wirkung zum einen und zum anderen mit sedierender, schlafbereitender und tranquili-sierender Wirkung; sie können eines oder mehrere Oxazolidi-none der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
Derartige pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten Applikationsart hergestellt werden. Sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung der Formel I in Mischung mit zur systemischen Verwendung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/ oder Excipientien.
Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung, beispielsweise zur Behandlung von Schlafstörungen oder von Krampfanfallen, können in an sich bekannter Weise formuliert werden, indem man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in einen üblichen inerten Träger eine Suspension oder ein Lösungsmittelmedium zusammen mit anderen Zusätzen, wie Dispergiermitteln, Netzmitteln, Puffern und sonstigen Bestandteilen, einträgt.
Die für eine parenterale oder orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können im allgemeinen 1 bis 90 Gewichtsprozent, zweckmässigerweise 3 bis40Gewichtsprozent, Wirkstoff in Verbindung mit einem inerten Träger enthalten.
Zur Behandlung eines erwachsenen oder juvenilen Menschen, z.B. mit einer Epilepsie vom Petit Mal-Typ, beträgt jede Dosis des aktiven Bestandteiles einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der Regel etwa 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag. Gleiche Dosen gelten für die Behandlung von Schlafstörungen und motorischen Unruhezuständen mit geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:
4- [l-(l-n-Butyl-l-hydroxy)-n-pentyl] -5-phenyl-- oxazolidinon-(2 )
5 '
11,06 g (0,05 Mol) 4-Carbomethoxy-5-phenyl-oxazolidi-non-(2) in 100 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst werden langsam zu einer Grignardlösung, die aus 20,5 ml (0,2 Mol) n-Butyl-bromid in 50 ml abs. Äther und 4,86 g (0,2 Grammäquivalent) io Mg in 20 ml abs. Äther hergestellt wird, zugetropft. Dabei soll die Reaktionstemperatur nicht über + 16°C steigen. Wenn nach 1 Stunde die Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben ist,
wird die Reaktionslösung noch l'/z Stunden bei 30°C gerührt, dann mit einer gesättigten NH4C1-Lösung hydrolysiert und 15 mehrfach mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über NazS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird kristallin.
Ausbeute: 7,1 g = 46%d.Th„ Fp.: 130-132°C.
20 3-N-Methyl-4-[1 -(1 -hydroxy-1 -methyl)-äthyl]-5,5--diphenyloxazolidinon-(2)
Zu einer Grignardlösung, die aus 2,9 g (0,12 Mol) Magnesium und 17 g (0,12 Mol) Methyljodid in 100 ml abs. Äther hergestellt wird, werden unter Stickstoff langsam 7,82 (0,024 25 Mol) 3-N-Methyl-4-carboäthoxy-5,5-diphenyl-oxazolidinon--(2) in 200 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst hinzugetropft. Die Reaktionstemperatur beträgt 25-30°C. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird sie mit einer gesättigten NH4C1-Lösung hy-30 drolysiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt.
Rohprodukt: 7,64 g, Fp.: 195-210°C.
Diese Substanz wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,5 g = 33,5% d.T., Fp.: 215-217°C.
Die aus der folgenden Tabelle 2 ersichtlichen Derivate 35 wurden analog hergestellt.
TABELLE 2
Beispiel D Nr. Kl r2
rs
R4
Rs
Fp, °C
3
4
5
6
7
8
H
-CH.
-CH«
-chs
-CH2-CH=CH, -CH,
H H H
-C2H5
n-C3H7-
-CoH.
-ch3 -chs -chs
-c2h5
n-C3H7-
-c0h5
H H 203-204
(Methanol/Äther)
H H 100-101
(Essigsäure-n-butylester)
H H 92-93
(Essigsäure-n-butylester)
H H 160-161
(Methanol)
H H 136-138
(Äther)
H H 238-239
(Methanol)
623043
6
TABELLE 2 (Fortsetzung)
Beispiel Ri r2 r3 R4 R5 Fp, °C
9
h
-ch2-ch=ch2
-ch2-ch=ch2
h h
115-117 (Isopropanol)
10
-CH2-CbH3
-CH,
-ch3
h h
90-91 (Essigester)
11
h
-ch3
-ch3
h
-cä
239-240 (Äthanol)
12
h
-ch2-ch=ch2
-ch2-ch=ch2
h
-c0h5
138-139 (Äther)
13
h
-ch3
n-C4H9-
H
H
160-161
(Benzol/Isopropyläther)
Claims (4)
- 6230432PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-oxazoli-dinon-2-derivaten der Formel/t\ 1(' >-c-\m' i oÎ'r:1XC-Hg CE-6 S—,CH-OHJ/CH2-CH=CH2 'CH2-CH=CH2\ /"-Rl cf!o(i)worin Y Alkoxy mit bis zu 2 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, ein- oder zweifach durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein- oder zweifach durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl bedeutet, mit einer metallorganischen Verbindung der FormelR7-Mg-Hal(HI)worin R7 geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, ein- oder zweifach durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein- oder zweifach durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl und Hai Halogen bedeuten, umsetzt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X für Chlor oder Brom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren nach Anspruch 1 ausführt und die erhaltene Verbindung der Formell, worin X = -OH, mit einem Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[4'--(4'-Hydroxy)-<4'-propenyl-(l)>-butenyl-(l)]-5-phenyloxazoli-dinon-(2) der FormelC> NHh0dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin X Hydroxy, Rx Wasserstoff, geradkettiges oder ver- is zweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit I bis 4 C-Atomen oder Benzyl, R2 und R3 jeweils geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, ein- oder zweifach durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluor- 20 methyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein- oder zweifach durch.Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl, R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl und R5 25 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel(II)C6H5 ÇH ÇH C CHö CH =. CH,v i0 NHVmit einer Verbindung der FormelCH2=CH-CH2-Mg-Hal umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[l'--(r-Hydroxy-F-methyl)-äthyl]-5-phenyl-oxazolidinon-(2) der Formel QiiC6H5~Cïl-:ii-c--ijü.ü-Nil CH,Odadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For-40 mei y c6% - f S " CH245I!Ümit einer V erbindung der FormelCH3-Mg-Hal umsetzt.
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