CH623056A5 - Process for the preparation of novel cephalosporins - Google Patents

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CH623056A5
CH623056A5 CH1345476A CH1345476A CH623056A5 CH 623056 A5 CH623056 A5 CH 623056A5 CH 1345476 A CH1345476 A CH 1345476A CH 1345476 A CH1345476 A CH 1345476A CH 623056 A5 CH623056 A5 CH 623056A5
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conh
coona
cephalosporin
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CH1345476A
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Hans-Bodo Dr Koenig
Karl Georg Dr Metzger
Wilfried Dr Schroeck
Original Assignee
Bayer Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine, die als Arzneimittel in der Human- und Tiermedizin, als therapeutische Mittel bei Geflügel, Säugetieren und Fischen, als Futtermittelzusätze und als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren verwendet werden können. Besonders hervorzuheben ist ihre orale und parenterale Verwendbarkeit als antibakterielle Mittel bei durch Grampositive und Gram-negative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten.
35
40
45
Es ist bekannt, dass bestimmte Acetamidocephalosporan-säuren, z.B. Cephaloglycin, die in der a-Stellung der Acetami-dogruppe einen Arylrest und eine Aminogruppe tragen, synthetisch zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können. Sie sind in den deutschen Offenlegungsschriften Nr. 1 670 625,1 795 188 und 1 795 292, den US-Patenten Nr. 3 303 193,3 352 858, 3 485 819 und 3 624 416, der japanischen Anmeldung Nr. 16 871/66 sowie dem britischen Patent Nr. 1 073 530 beschrieben. Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z.B. durch Bakterien aus der Gruppe der Pseudomonaden verursacht werden, zu bekämpfen.
Weitere in bestimmter Weise substituierte Acetamidocepha-losporansäuren werden in der DOS 2 428 139 beschrieben.
Gefunden wurden die neuen Cephalosporine der Formel
0
L-N^Sî-
1 \__/
CONH-CH-CONH-
wonn
Ri für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl, vorzugsweise Alkylsulfo-nyl, und
R: für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine erheblich höhere antibakterielle
COOH
Wirkung insbesondere gegen Bakterien aus den Familien der 60 Enterobacteriaceae und Pseudomonadaceae als beispielsweise die aus dem Stand der Technik bekannten Cephalosporine Cephalexin und Cephalotin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
65 Es wurde weiterhin gefunden, dass die neuen Cephalosporine der Formel I erfindungsgemäss erhalten werden, wenn man Verbindungen der Formel II
623 056
4
o
A
,-N N-
1 w
CONH-CH-CONH *
worin
Ri und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
R,
i
III
HS
worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen Cephalosporine
II
H20C0CH3
COOH
io gegebenenfalls in die freie Säure oder in nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.
Das erfindungsgemässe -Verfahren kann in Wasser, in wasserhaltigen Lösungsmitteln oder in wasserfreien Lösungsmitteln bei einem pH-Wert von 2-9 und bei einer Temperatur ls von 20—100°C durchgeführt werden.
Verwendet man beispielsweise 7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 3-Methyl-5-mercapto-l,2,4-thiadiazol als Ausgangsstoffe, so kann der 20 Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
0
CH3 S0a NC0NH-CH-C0NH-1—|" S
W (R) Jr-N^>-CHa0C0CHs
COOH
HzO/pH = 5
5 Std./70°C
0
0
CH,
ch3so2n "nconh-Ìh-conh-s—rSS^i
/ (R) 0i—Nvj^HaS
COOH
+ HOCOCH3
In den allgemeinen Formeln steht Ri bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C4-Acyl oder Ci-C2-Alkylsulfonyl, wobei Ri dabei insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Acetyl oder Methylsulfonyl steht. R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Phenyl oder Methyl und C* die R-Konfiguration.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören bevorzugt die Salze der sauren Carboxylgruppe, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Trialkylaminen (vorzugsweise C1-C4-Alkyl), Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmor-pholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehy-droabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und anderen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendeten
Aminen, z.B. solchen, die auch zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I sind die 45 Natriumsalze.
Alle Kristallformen, Salze und Hydratformen der Verbindungen der Formel I sind in gleicher Weise als antibakterielle Mittel geeignet. So sind beispielsweise die freien Säuren und die Natriumsalze sowohl in amorpher wie in kristalliner Form so und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen, beispielsweise als Monohydrat in gleicher Weise als antibakterielle Mittel geeignet.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise genannt:
55
7-{D-a-[(2-Oxo-imidazolin-l-yl)-carbonylamino]-
phenyl-acetamido}-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-
thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
Hfl
N—CONH-CH-CONH- —I|^Jj rv I
COOH
5 623 056
7-{D-a-[(2-Oxo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-äthyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
7-{D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-(l,2,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure
7-{D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-(l,2,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure
623 056 6
7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-
ceph-3-em-4-carbonsäure
CH-j
X T r*
CH3-S02 —N /N—CONH-CH-CONH-|—
COOH
7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-äthyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyI]-ceph-3-em-4-carbonsäure
X
"P
CH,SOo —N If—CONH-CH-CONH-, S&S
3 2 (D) c%
COOH
ch2-ch5
7-{D-a-[(2-Oxo-3-acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenyIacetamido}-3-(l,2,4-thiadiazol-5-yI-thioinethyl)-ceph-3-eni-4-carbonsäure
0
CHrCO sjp
COOH
7-{D-a-[(2-Oxo-3-acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-
ceph-3-em-4-carbonsäure
JL ^CH 3
CHxCO —N N—CONH-CH-CONH-i n _
COOH
7-{D-a-[(2-Oxo-3-isobutyryl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-tMomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
X
^H^-CH-CÎ^- —CONH-CH-CONH- —J^^]_
COOH
ÇH,
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7-{D-a-[(2-Oxo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenyl-acetamido}-3-[(3-phenyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
X
m N—CONH-CH-CONH V ' (D)
a
COOH
7-{D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-phenyI-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-
7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-phenyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3 -em-4-carbonsäure
CHj-S02—N
-CH-CONH-j |^S fi f
ô»
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist in den Beispielen beschrieben; sie werden gemäss einem eigenen Vorschlag vorzugsweise wie folgt erhalten: Verbindungen der Formel IV
Ht N-CH-CONH-j—r^ j
* J^Nv1^CHä0C0CH3
COOH
in welcher C* die oben angegebene Bedeutung hat oder deren Salze, z.B. Natriumsalze, werden mit etwa äquimolaren Mengen von Verbindungen der Formel V
0
R, -N NCOW ^
W
in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat und W für Halogen, insbesondere Chlor steht, bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 0 und 25°C, z.B. unter Kühlung mit
COOH
Eis/Wasser umgesetzt. Hierbei wird durch Basenzusatz, z.B. Triäthylamin der pH-Wertbereich von etwa 7,0 bis 7,5 beibehalten. Als Lösungsmittel kann z.B. 20% (Volumenteile) 45 wässriges Tetrahydrofuran (THF) verwendet werden. Man rührt so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung dieses pH kein Triäthylamin mehr zugegeben werden muss. Dann wird mit Wasser verdünnt, der pH gegebenenfalls auf 7,0 gebracht, das Tetrahydrofuran weitgehend am Rotationsverdampfer ent-50 fernt, die verbleibende Lösung einmal mit Essigester gewa-IV sehen, dann mit frischem Essigester überschichtet, unter Rühren und Kühlung mit verdünnter Salzsäure bis auf pH 2,0 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase nochmal mit Essigester ausgeschüttelt und dann die 55 vereinigten Essigester-Extrakte nach Waschen mit gesättigter Kochsalz-Lösung über MgSO getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels wird mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt und dann durch Zugeben einer etwa l-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äther (der ca. 10% Methanol 60 enthält) das Natriumsalz der Verbindung der Formel II gefällt, abfiltriert und getrocknet.
Die Verbindungen der Formel IV sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich (vgl. z.B. E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York 65 and London, 1972).
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. in üblicher Weise durch die Umsetzung der heterocyclischen Verbindun-
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gen der allgemeinen Formel VI:
o in welcher
Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit z.B. molaren Mengen Phosgen in inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Chloroform bei Temperaturen von 0 bis 25°C in Abwesenheit oder in Gegenwart der molaren Menge einer Base wie z.B. Triäthylamin und übliche Aufarbeitung und Reinigung hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form aller Kristallformen, Hydratformen, Salze und der leicht spaltbaren Derivate der sauren Carboxylgrappe, wie z.B. der leicht spaltbaren Ester, Amide oder Hydrazide, als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind an sich bekannt. Ihre Herstellung wird beispielsweise beschrieben in Ber. 90,182 (1957).
Als Lösungsmittel bei der eriindungsgemässen Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III eignet sich in erster Linie Wasser; es sind jedoch auch Mischungen aus Wasser mit Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Isopropanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid und anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln oder die hier aufgeführten Lösungsmittel (einzeln oder als Gemische) ohne Zusatz von Wasser als Reaktionsmedium geeignet.
Der pH-Wert der eriindungsgemässen Reaktion kann in weiten Grenzen durch den Zusatz von Säuren oder Basen oder Puffergemischen beispielsweise zwischen 2 und 9 variiert werden, bevorzugt ist ein pH-Wert von 5.
Als Basen können hierfür Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und -hydro-gencarbonate, sterisch gehinderte sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie tertiäre heterocy-clische Amine verwendet werden.
Beispielhaft seien Natrium-, Kalium- und Calciumhydro-xid, Calciumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium-und Kaliumhydrogencarbonat, Diisopropylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin und N-Methylmorpholin genannt
Als Puffergemisch sei beispielhaft Phosphatpuffer genannt.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa +20 und etwa 100°C, vorzugsweise zwischen 50 und 80°C.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Masse Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermässig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, dass Ausbeuteminderungen auftreten können.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der eriindungsgemässen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es ist jedoch häufig zweckmässig, Verbindungen der Formel III in einem Überschuss von 0,5-2,5 Moläquivalenten einzusetzen, um einen vollständigen Umsatz mit Reaktionspartnern der allgemeinen Formel II zu erreichen.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der eriindungsgemässen Cephalosporine und ihrer Salze kann durchweg in der aus der Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen bei geringer Toxizität eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe "zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die neuen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str. agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anae-robis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrha-lis und N.flava (N. = Neisseria);
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebac-terium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum,
Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Entero-bacter-Bakterien,z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Protaea-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rett-geri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Providentia z.B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);
Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. = Aeromonas);
Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurelle-Bak-terien, z.B. Pasteurella multocida, Past. pestis (Yersinia), Past. pseudotuberculosis, Past. tularensis (Past. = Pasteurella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypticus (H. = Haemophilus).
Bacterioidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides).
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BaciJlaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Chlostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematiens, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.bo-tulinum (Cl. = Clostridium).
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Als Krankheiten, die durch die neuen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten z.B. neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere neue Wirkstoffe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen gewöhnlich in Dosierungseinheiten vor. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2,3 oder 4 Einzeldosen oder V2, V3 oder xh einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind insbesondere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natrium-bicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostea-rat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. Ci4-Alkohol mit Ci6-Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylal-kohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erd-nussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy-droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische oder Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel z.B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intra-musculös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800, vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die neuen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten s
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35
40
45
50
55
60
65
623 056
10
werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.
Die neuen Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
Die erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Cephalosporine kann beispielhaft durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden:
a) In vitro-Versuch
Die Cephalosporine der Beispiele 4a, 5a und 6, welche als typische Vertreter der neuen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1 Gew.-% Glucose auf einen Gehalt von 100 jig/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils lxlO5 bis 2xl05 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 (ig/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species): Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Serratia marcescens; Escherichia coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseudo-tuberculosis; Haemophilus influenzae;
Staphylococcus auerus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococ-cus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.;
Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphtheriae gravis; Cory-nebacterium pyogenes M; Clostridium botulinum; Clostridium tetani;
b) In vivo-Versuch
Aus der Tabelle 1 geht die Wirkung eines der neuen Cephalosporine, welches als typisch für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen betrachtet werden kann, gegen eine s Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weissen Maus hervor. Die weissen Mäuse vom Stamm CF, wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
Tabelle 1 Tierversuch mit der weissen Maus: Bestimmung der EDso nach 24 Stunden
Keim
Dosis in mg der Verbindung
von Beispiel 5 pro kg Körpergewicht
(subcutan)
E. coli Neumann
IX100
Klebsiella 63
2X100
Therapie:
lmalig: 30 Minuten nach Infektion 2malig: a) 30 Minuten nach Infektion b) 90 Minuten nach Infektion
Die EDso ist die Dosis, bei der 50% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Erläuterung der verwendeten Abkürzungen:
Gew.Tle.
= Gewichtsteile
Gew.Tln.
= Gewichtsteilen
Vol.Tle.
= Volumenteile
Vol.Tln.
= Volumenteilen
Min.
= Minuten
Std.
= Stunde
Stdn.
= Stunden
Fp.
= Schmelzpunkt
Zers.-p.
= Zersetzungspunkt i.V.
= im Vakuum
Essigester
= Essigsäure
Äther
= Diäthyläther
äthylester
DMSO
= Dimethylsulfoxid
Mesyl
= Methylsulfonyl
Alle Ausbeuteangaben in % beziehen sich auf % der Theorie. Alle Temperaturen sind in ° C angegeben.
15
20
25
30
35
Beispiel 1
0 II
a) HN^NC0NH-CH-C0NH_^ > N
„ ^CH5
W CK) 0I^CH2S-JLs,'k
COONa
Das Gemisch aus 1,08 Gew.-Teilen Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat, 0,3 Gew.-Teilen 3-Methyl-5-mercapto-l,2,4-thiadiazolund 15 Vol.-Teilen 1-molarem Phosphatpuffer (pH = 7) wurde unter Stickstoffatmosphäre und Einhaltung von pH = 5 für die Dauer von 6 Stdn. bei 70°C gerührt, anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt, auf pH = 7 gestellt und 2x mit je 10 Vol.-Teilen Essigester extrahiert, der verworfen wurde.
Man überschichtete mit 20 Vol.-Teilen frischem Essigester, säuerte mit 2 n HCl auf pH = 2 an, trennte den Essigester ab und extrahierte die wässrige Phase noch 2 X mit je 20 Vol.-Teilen Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden
1X mit Wasser gewaschen, über MgSCU getrocknet und mit 2 Vol.-Teilen einer l-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhe-xanoat in methanolhaltigem Äther versetzt. Man dampfte am Rotations-Verdampfer auf ein Viertel des Volumens ein,
60 kühlte auf 0°C und versetzte unter Schütteln mit 100 Vol.-Teilen eiskaltem Äther, saugte den ausgefallenen Niederschlag ab und wusch mit 1. Essigester/Äther 1:3 und 2. mit Äther aus. Das Produkt wurde 24 Stdn. im Vakuum Exsiccator über P2O5 getrocknet.
65 Ausbeute an Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat: 59%. ß-Lactamgehalt nach IR- und NMR-Spektrum: 75%.
11
623 056
IR-Banden bei 3290,1760,1735,1710,1653,1604,1530, 1280 und 1270 cm-1 (in Nujol).
NMR-Signale bei x = 2,25-2,85 (5H), 4,25 (1H), 4,4 (1H),
5,0 (1H), 5,3 (1H), 5,65 (1H), 5,85-6,85 (6H) und 7,35 ppm (3H) (in CDaOD).
b)
0
0
M^N-C0NH-CH-C0NH-r—rS ^
(D) 0J_N /LCH20C0CH3
Die Suspension von 1,3 Gew.-Teilen Cephaloglycin-Dihy-drat in 15 Vol.-Teilen 80%igem wässrigem Tetrahydrofuran wurde mit Triäthylamin auf pH 7,5 eingestellt und portionsweise im Verlauf von 10 Min. mit 0,51 Gew.-Teilen 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-imidazolidin versetzt, wobei der pH mit Triäthylamin auf 7-8 gehalten wurde. Man rührte nach, bis zur Aufrechterhaltung von pH 7-8 keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war.
Nun wurde mit 20 Vol.-Teilen Wasser versetzt, das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer abgezogen, die wässrige Lösung mit Essigester einmal extrahiert und abfiltriert. Man überschichtete mit 20 Vol.-Teilen Essigester und säuerte unter Eiskühlung mit 2 n HCl auf pH = 2 an, wobei die freie Säure des Cephalosporins, die in Wasser und Essigester schwer löslich ist, als kristalliner Niederschlag ausfiel. Es wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Das Produkt wurde am Rotationsverdampfer kurz getrocknet und
15
20
25
COONa dann in 5 Vol.-Teilen Dimethylacetamid gelöst und mit 3 Vol.-Teilen einer einmolaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoa-tin Äther, der etwas Methanol enthielt, versetzt. Die Lösung wurde nun in 30 Vol.-Teile Äther-Methanolgemisch (Vol.-Verhältnis 10:1) unter Eiskühlung eingerührt. Man Hess absitzen, dekantierte das Lösungsmittel ab, schlämmte mit Äther auf und saugte zur Trockne ab. Man trocknete im Vakuum-Exsiccator über P2O5 und Paraffinschnitzeln 24 Stunden. Ausbeute an Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat:80 %.
IR-Banden bei 3250,3060,1765,1723,1652,1607,1540, 1274,1235 und 1032 cm"-1.
NMR-Signale bei x = 2,55 (s, 5H), 4,27 + 4,95 (AX, IH+1H), 4,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,05-6,8 (AX, 4H), 6,5 + 6,8 (AB, 2H) und 7,9 ppm (s, 3H) (in DaO).
Beispiel 2
HN^NC0NH-CH-C0NH-r—< ^ N-— ,,
w (D) TJ I . *!, ||
CaHs
CHg S —
Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel la. beschriebenen Weise aus 1,08 Gew.-Teilen Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylatund 0,31 Gew.-Teilen 3-Äthyl-5-mercapto-l,2,4-thiadiazol in 36% Ausbeute hergestellt.
45
COONa
Gehalt an Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-imidazoIidin-l-yI)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-äthyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat: 85 % nach IR und NMR-Spektrum.
IR-Banden bei 3290,1770,1720,1655,1603 und 1530 cm-1 (in Nujol).
Beispiel 3
HN^NCONH-CH-CONH-,—r 0 s « n
V-/ ^N^J-CHa-S llg^N
COONa
Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel la. beschriebenen Weise aus 1,08 Gew.-Teilen Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacet-amido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylatund 0,36 Gew.-Teilen 5-Mercapto-l,2,4-thiadiazol in 34% Ausbeute erhalten.
Gehalt an Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-imidazoIidin-l-yI)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-(l,2,4-thiadiazol-
5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat:
80% nach IR - und NMR-Spektrum.
IR-Banden bei 3290,1760,1715,1650,1600,1528,1325, 65 1262,1030,726 und 697 cm-1 (in Nujol).
NMR-Signale bei x = 0,75 (2H), 1,4 (1H), 2,35-3,0 (6H), 4,1-4,7 (2H), 5,1 (1H), 5,5 (2H) und 5,9-6,9 ppm (6H) (in DMF-d7).
623 056
12
Beispiel 4
q>
0
a) CH3 N'^NCONH-CH-CONHri—^ n n—
\_y (R) nj-^sX*}*
u I
COONa
CH.
Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel la. beschriebenen Weise aus 2,0 Gew.-Teilen Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenyl-acetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,93 Gew.-Teilen 3-Methyl-5-mercapto-l,2,4-thiadiazol in 31 % Ausbeute erhalten.
Da beim Ansäuern der wässrigen - mit Essigester überschichteten - Lösung ein Teil der Cephalosporinsäure ausfiel, wurde abgesaugt, in Dimethylacetamid/Methanol gelöst, mit 2 Vol.-Teilen Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther und anschliessend mit reinem Äther versetzt, abgesaugt, mit Methanol/Äther (1:10) und dann mit Äther gewaschen und über P2O5 in Vak. Exsiccator getrocknet.
Auf diese Weise wurde eine zweite Fraktion in 44% Ausbeute gewonnen, so dass die Gesamtausbeute an Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-l-yl)-carbonyl-ls amino]-phenylacetamido}-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat 75% betrug.
Beide Fraktionen hatten nach IR- und NMR-Spektren einen ß-Lactamgehalt von 70%.
20 IR-Banden bei 3260,1763,1720,1660,1608,1542,1292, 1263,1030,1012 und 757 cm-1 (in Nujol).
NMR-Signale bei t = 2,3-3,0 (5H), 4,2 (1H), 4,4 (1H), 4,95 (1H), 5,7 (2H), 6,0-6,9 (6H), 7,2 (3H) und 7,5 ppm (3H) (in D2O).
b)
,C0^ (R)
CHr -N N-CO-NH-CH-CO-NIi,—^ w
\_y
CH2 -0-"0-CH3
COOMa
2,2 Gew.-Teile Cephaloglycin wurden in 30 Vol.-Teilen Niederschlag aus. Nach dem Waschen mit Äther wurde es im
80%igem wässrigem Tetrahydrofuran mittels der gerade eben Exsiccator getrocknet.
nötigen Menge Triäthylamin gelöst. Bei 20°C wurden dann 35
0,85 Gew.-Teile l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-methyl-imidazoli- Ausbeute-
din unter Rühren eingetragen. Durch entsprechendes Zugeben „ r/. ». , ... .... , ,,
T -*1, 1 U- U ~ A U • A ur A A TT 2,1 Gew.Tle. 7-{D-a-[(3-Methyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl)-
von Tnathylamm hielt man dabei und anschliessend den pH ' , . , , , ., , _ it_ , v auf 7,0. Es wurde so lange nachgerührt, bis zur Aufrechterhai- carbonylammo]-phenylacetamido}-3-acetoXymethyl-ceph-
tung des pH 7,0 kein Triäthylamin mehr zugegeben werden 40 ~car °^auJes%5„5mm"
musste (ca. 1 Std.). Dann wurde mit dem gleichen Volumen ac a™ge. a 'e °~ . , . _ 1A n .
Wasser verdünnt, der pH auf 6,5 eingestellt, das Tetrahydrofu- IR-Band_en im Carbonylbereich 1780,1720,1650,1610 und
NMR-Signale bèi x>= 2,4-2,8 (5H), 4,15-4,35 (2H), überschichtet, „„ter Rühren »nd gelinder Kühlung 4 ari « 4.«"5.2 <3H>. M-M <«H>. 7,2 (3H) und 7,95 ppm (3H). pH 2 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels einer Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Chlorcarbonyl-etwa l-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in metha- 2-oxo-3-methyl-imidazolidin wurde aus l-Methyl-2-oxo-nolhaltigem Äther das Natriumsalz des Cephalosporins ausge- imidazolidin und Phosgen in Tetrahydrofuran hergestellt, fällt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger aber absaugbarer so Schmelzpunkt: 94-95°C.
Beispiel 5
0
sp a) CH, SO, N^NCQNH-CH-CONH-,—w
2W (R)
COONa
Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel la. be- 66% Ausbeute hergestellt.
schriebenen Weise aus 1,0 Gew.-Teilen Natrium-7-{D-a-[(2- ós Gehalt an Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenyl- l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(3-methyl-
acetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylatund l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carb-
0,24 Gew.-Teilen 3-Methyl-5-mercapto-l,2,4-thiadiazol in oxylat: 85 % nach IR- und NMR-Spektrum.
13
623 056
IR-Banden bei 3260,1770,1735,1675,1655,1595,1520, 1345,1245,1155,1115,970, 750 und 696 cm"1 (in Nujol). NMR-Signale bei t = 0,5 (1H), 0,95 (1H), 2,2-2,8 (5H),
4,0-4,4 (2H), 4,9 (1H), 5,45 (2H), 6,0 (4H), 6,5 (5H) und 7,4 ppm (3H) (in DMF-d?).
b)
o GJ)
CH, SO, N^N-CONH-CH-CONHt-YS 1
(D>
Natxium-7 - {D- a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin- 1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat wurde in der im Beispiel 1 b beschriebenen Weise aus 1,3 Gew.-Teilen Cephaloglycin-Dihydrat und 0,77 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazoli-din in 71 % Ausbeute hergestellt.
IR-Banden bei 3230,1760,1727,1654,1598,1518,1250, 1230,1157,1120 und 973 cm-1.
NMR-Signale bei x = 2,3-2,7 (m, 5H), 4,25 + 4,95 (AX, 1H+1H), 4,4 (s, 1H), 5,1 (d, 2H), 6,05 (s, 4H), 6,6 (m, 5H) und 7,9 ppm (3H).
Im Elektropherogramm tritt nur ein Fleck mit antibiotischer Wirksamkeit auf.
c) l-Chlorcarbonyl-3-methylsuIfonyl-imidazoIidinon(2) :
0
CH, SO, -N^N-COCl V_y ch2 ococh3
COONa
16.4 Gew.-Teile l-Methylsulfonyl-imidazolidinon(2) wurden in Dioxan 3 Tage mit 27 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan is und 20 Gew.-Teilen Triäthylamin gekocht. Man filtrierte vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid, versetzte mit 11 Gew.-Teilen Phosgen und liess über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend wurde zur Trockne eingedampft und aus siedendem Aceton umkristallisiert.
20
Ausbeute: 70%, Fp. = 178°C.
25
NMR-Signale bei x = 5,6-6,2 (4H) und 6,6 ppm (3H). 3« IR-Banden bei 3010,1807,1721,1360,1165,984 und 742 cm-1.
C
H
Cl
N
S
Berechnet:
26,5
3,1
15,7
12,4
14,1
Gefunden:
27,2
3,4
15,3
12,0
14,1
Beispiel 6
CH3.SP2 C 0NH-CH-CONH-t—
' W (R) J-CH.-S .vi,
COONa
Dieses Cephalosporin wurde in der im Beispiel la. beschriebenen Weise aus 1,24 Gew.-Teilen Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyI-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenyI- 45 acetamido}-3-acetoxy-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,36 Gew.-Teilen 5-Mercapto-l,2,4-thiadiazol in 81% Ausbeute hergestellt.
Gehalt an Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazol-idin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-(l,2,4- so thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat nach IR- und NMR-Spektrum 75%.
IR-Banden bei 3410, 3280,1760,1730,1650,1590,1515, 1340,1245,1225,1153,1117,1025 und 970 cm"1 (in Nujol). NMR-Signale beix = 0,7 (1H), 1,1 (1H), 1,4 (1H), 2,35-2,9 (5H), 4,1-4,5 (2H), 5,0 (1H), 5,4 (2H), 6,1 (4H) und 6,6 ppm (5H) (in DMF-d?).
B

Claims (8)

623 056 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine der Formel -CONH-CH-CONH-
1 v_/
-R'
COOH
(I)
wonn
Ri für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl und
R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl stehen und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen Konfigu-
A 9
,-N N-CONH-CH-1
is rationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
CONH-r—
/T^y^H2°coch5 COOH
(II)
wonn
Ri und C* die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
(ni)
30 worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen Cephalosporine gegebenenfalls in die freie Säure oder in nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass Ri einen Alkylsulfonylrest bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cephalosporin der Formel
HS
HN'
0 II
W
NC0NH-CH-C0NHT_Y'~ > N- „
0IN^CH2S
CH,
COONa herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cephalosporin der Formel j? Q s
HN^NCONH-CH-CONHT—S > N—
W (D>
herstellt. COONa
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cephalosporin der Formel
9
0
HN"*^NCONH-CH-CONH-,—f S n,
\J (R)
TT 1 N,—n
0;h icH2-S-lls,N
herstellt.
COONa
623 056
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cephalosporin der Formel
<?>
0
CH, N^NCONH-CH-CONH 'S
<»>
COONa
CHS
herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cephalosporin der Formel o (p
CH5 S02 N^SlC0NH-CH-C0NH-r—r'S^ *T r
2w (R) jjy-cH2-sAs:k
COONa herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cephalosporin der Formel
î ^
CH3 S02 N^rJC ONH-CH-C ONH-I—f s> w (R) oJJ^
COONa
CH,
herstellt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK401088A (da) * 1987-07-21 1989-01-22 Kyoto Pharma Ind Cephalosporinforbindelse, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende den
CN1069639C (zh) * 1998-06-19 2001-08-15 山东沂蒙新华制药厂 1－氯甲酰基－3－甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法

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IL50761A (en) 1979-11-30
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DD127949A5 (de) 1977-10-19
ATA802276A (de) 1978-12-15
SE7611925L (sv) 1977-04-29
DE2548247A1 (de) 1977-05-05
GR61406B (en) 1978-11-11
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AU502402B2 (en) 1979-07-26

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