CH623301A5 - Process for the preparation of ortho-substituted phenoxyalkylamino compounds - Google Patents

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CH623301A5
CH623301A5 CH783376A CH783376A CH623301A5 CH 623301 A5 CH623301 A5 CH 623301A5 CH 783376 A CH783376 A CH 783376A CH 783376 A CH783376 A CH 783376A CH 623301 A5 CH623301 A5 CH 623301A5
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Ryoji Kikumoto
Akihiro Tobe
Shinji Tonomura
Hidenobu Ikoma
Kazuo Honda
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Mitsubishi Chem Ind
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Description

623 301 623 301

2 2nd

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of the compounds of general formula I,

(I) (I)

in der Rj eine Amino-, C^s-Alkylamino-, Di-(C1_3)-alkylami-no-, Morpholino-, 1-Piperidyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder 1-Pyrrolidinylgruppe und R2 eine Benzyl-, Phenoxy-, Phenyl-thio-, l-Phenyläthyl- oder Phenylgruppe bedeutet, n den Wert 3, 4 oder 5 hat, mit der Massgabe, dass n den Wert 4 oder 5 hat, wenn R2 die Phenylgruppe darstellt, und dass R! nicht die Dimethylaminogruppe bedeutet, wenn R2 die Benzylgruppe darstellt und n den Wert 3 hat, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man orthosubstituierte (cu-Halo-genalkoxy)-benzolderivate der allgemeinen Formel II in the Rj an amino, C ^ s-alkylamino, di (C1_3) alkylamino, morpholino, 1-piperidyl, 4-methyl-l-piperazinyl or 1-pyrrolidinyl group and R2 a benzyl , Phenoxy, phenylthio, l-phenylethyl or phenyl group, n is 3, 4 or 5, with the proviso that n is 4 or 5 when R2 is the phenyl group and that R! does not mean the dimethylamino group if R2 represents the benzyl group and n has the value 3, and their salts with acids, characterized in that ortho-substituted (cu-halo-genalkoxy) benzene derivatives of the general formula II

(II) (II)

in der X ein Halogenatom darstellt und R2 und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in which X represents a halogen atom and R2 and n have the meaning given above, with an amine of the general formula III,

Ri-H (III) Ri-H (III)

in der Ri die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt. in which R 1 has the meaning given above, and, if appropriate, the compound obtained is converted into a salt by reaction with an acid.

In einer Arbeit von L. C. Cheney und Mitarb., J. Am. Chem. Soc., Bd. 71 (1949), Seiten 60 bis 64, sind verschiedene Diphenylmethanderivate mit einem Substituenten in o-Stel-lung, beispielsweise einer 2-Dimethylaminoäthoxy-, 2-Diäthyl-aminoäthoxy-, 2-Morpholinoäthoxy-, 2-(l-Piperidyl)-äthoxy-, 2-Isopropylaminoäthoxy-, 3-(l-Piperidyl)-propoxy-, 3-Dime-thylaminopropoxy- und 3-Dibutylaminopropoxygruppe beschrieben. In dieser Veröffentlichung ist ferner beschrieben, dass 2-(2-Aminoäthoxy)-diphenylmethan und 2-(3-Amino-propoxy)-diphenylmethan im Tierversuch Antihistamin- und lokalanesthetische Wirkung zeigen. In a work by L.C. Cheney and co-workers, J. Am. Chem. Soc., Vol. 71 (1949), pages 60 to 64, are various diphenylmethane derivatives with a substituent in the o-position, for example a 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-morpholinoethoxy, 2 - (l-Piperidyl) ethoxy, 2-isopropylaminoethoxy, 3- (l-piperidyl) propoxy, 3-dimethylaminopropoxy and 3-dibutylaminopropoxy group. This publication also describes that 2- (2-amino-ethoxy) -diphenylmethane and 2- (3-amino-propoxy) -diphenylmethane show antihistamine and local anesthetic activity in animal experiments.

Experimentell wurde festgestellt, dass das in der Veröffentlichung beschriebene 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-diphenyl-methan keine antidepressive Wirkung besitzt. It was found experimentally that the 2- (3-dimethylaminopropoxy) diphenylmethane described in the publication has no antidepressant effect.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von orthosubstituierten Phenoxyalkylamino-Verbindungen der allgemeinen Formel I, The invention relates to a process for the preparation of ortho-substituted phenoxyalkylamino compounds of the general formula I,

O-CCH^Ri *2 O-CCH ^ Ri * 2

(I) (I)

in der Ri eine Amino-, Cj_5-Alkylamino-, Di-(C1_3)-alkylami-no-, Morpholino-, 1-Piperidyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder 1-Pyrrolidinylgruppe und R2 eine Benzyl-, Phenoxy-, Phenyl-thio-, l-Phenyläthyl- oder Phenylgruppe bedeutet, n den Wert in the Ri an amino, Cj_5-alkylamino, di- (C1_3) -alkylamino, morpholino, 1-piperidyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 1-pyrrolidinyl group and R2 a benzyl, phenoxy -, Phenyl-thio, l-phenylethyl or phenyl group, n is the value

3, 4 oder 5 hat, mit der Massgabe, dass n den Wert 4 oder 5 hat, wenn R2 die Phenylgruppe darstellt, und dass Rj nicht die Dimethylaminogruppe bedeutet, wenn R2 die Benzylgruppe darstellt und n den Wert 3 hat, und ihre Salze mit Säuren. 3, 4 or 5, with the proviso that n has the value 4 or 5 when R2 represents the phenyl group and that Rj does not mean the dimethylamino group when R2 represents the benzyl group and n has the value 3, and their salts with Acids.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man orthosubstituierte w-Halogenalkoxybenzol-derivate der allgemeinen Formel II, The process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula I is characterized in that ortho-substituted w-haloalkoxybenzene derivatives of the general formula II

(II) (II)

15 15

in der X ein Halogenatom darstellt und R2 und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in which X represents a halogen atom and R2 and n have the meaning given above, with an amine of the general formula III,

Ri-H (III) Ri-H (III)

) )

in der Rj die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt. in which Rj has the meaning given above, and, if appropriate, the compound obtained is converted into a salt by reaction with an acid.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Ver-25 bindungen der allgemeinen Formel I sind: Specific examples of compounds of the general formula I which can be prepared according to the invention are:

2-i 2-2-2- 2-i 2-2-2-

30 2- 30 2-

2-2-2-2- 2-2-2-2-

35 2- 35 2-

2-2-2-2- 2-2-2-2-

40 2-2-2-2-2- 40 2-2-2-2-2-

45 2- 45 2-

2-2-2-2-50 2- 2-2-2-2-50 2-

2-2-2-2- 2-2-2-2-

55 2-2-2-2-2-60 2-2-2 2-2-65 2-2-2-2- 55 2-2-2-2-2-60 2-2-2 2-2-65 2-2-2-2-

4-Aminobutoxy)-diphenylmethan, 4-aminobutoxy) diphenylmethane,

4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan, 4-methylaminobutoxy) diphenylmethane,

4-Äthylaminobutoxy)-diphenylmethan, 4-ethylaminobutoxy) diphenylmethane,

4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylmethan, 4-dimethylaminobutoxy) diphenylmethane,

5-Methylaminopentyloxy)-diphenylmethan, 5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenylmethan, 4-Morpholinobutoxy)-diphenylmethan, 4-(l-Piperidyl)-butoxy]-diphenyImethan, 4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-butoxy]-diphenylmethan, 3-Methylaminopropoxy)-diphenyläther, 5-methylaminopentyloxy) diphenylmethane, 5-dimethylaminopentyloxy) diphenylmethane, 4-morpholinobutoxy) diphenylmethane, 4- (l-piperidyl) butoxy] diphenylimethane, 4- (4-methyl-l-piperazinyl) butylmethane diphenyl , 3-methylaminopropoxy) diphenyl ether,

3-Dimethylaminopropoxy)-diphenyläther, ' 3-dimethylaminopropoxy) diphenyl ether, '

4-Aminobutoxy)-diphenyläther, 4-Methylaminobutoxy)-diphenyläther, 4-Dimethylaminobutoxy)-diphenyläther, 4-Morpholinobutoxy)-diphenyläther, 4-aminobutoxy) diphenyl ether, 4-methylaminobutoxy) diphenyl ether, 4-dimethylaminobutoxy) diphenyl ether, 4-morpholinobutoxy) diphenyl ether,

4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-butoxy]-diphenyläther, 4- (4-methyl-l-piperazinyl) butoxy] diphenyl ether,

5-Methylaminopentyloxy)-diphenyläther, 5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenyläther, 5-( 1 -Piperidyl) -pentyloxy] -diphenyläther, 3-Methylaminopropoxy)-diphenylsulfid, 5-methylaminopentyloxy) diphenyl ether, 5-dimethylaminopentyloxy) diphenyl ether, 5- (1-piperidyl) pentyloxy] diphenyl ether, 3-methylaminopropoxy) diphenyl sulfide,

3-Dimethylaminopropoxy)-diphenylsulfid, 3-dimethylaminopropoxy) diphenyl sulfide,

4-Aminobutoxy)-diphenylsulfid, 4-Methylaminobutoxy)-diphenylsulfid, 4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylsulfid, 4-Morpholinobutoxy)-diphenylsulfid, 4-aminobutoxy) diphenyl sulfide, 4-methylaminobutoxy) diphenyl sulfide, 4-dimethylaminobutoxy) diphenyl sulfide, 4-morpholinobutoxy) diphenyl sulfide,

4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-butoxy]-diphenylsulfid, 4- (4-methyl-l-piperazinyl) butoxy] diphenyl sulfide,

5-Methylaminopentyloxy)-diphenylsulfid, 5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenylsulfid, 4-(l-Piperidyl)-butoxy]-diphenylsulfid, 3-Methylaminopropoxy)-diphenylmethan, 3-Äthylaminopropoxy)-diphenylmethan, 3-Methylaminopropoxy)-diphenylmethylmethan, 5-methylaminopentyloxy) diphenyl sulfide, 5-dimethylaminopentyloxy) diphenyl sulfide, 4- (l-piperidyl) butoxy] diphenyl sulfide, 3-methylaminopropoxy) diphenylmethane, 3-ethylaminopropoxy) diphenylmethane, 3-methylamino propyl

3-Dimethylaminopropoxy)-diphenylmethylmethan, 3-dimethylaminopropoxy) diphenylmethyl methane,

4-Aminobutoxy)-diphenylmethylmethan, 4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethylmethan, 4-aminobutoxy) diphenylmethyl methane, 4-methylaminobutoxy) diphenylmethyl methane,

4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylmethylmethan, 4-dimethylaminobutoxy) diphenylmethyl methane,

5-Methylaminopentyloxy)-diphenylmethylmethan, 5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenylmethylmethan, 4-Aminobutoxy)-diphenyl, 4-Methylaminobutoxy)-diphenyl, 4-Äthylaminobutoxy)-diphenyl, 4-Isopropylaminobutoxy)-diphenyl, 4-DimethyIaminobutoxy)-diphenyl, 5-methylaminopentyloxy) diphenylmethylmethane, 5-dimethylaminopentyloxy) diphenylmethylmethane, 4-aminobutoxy) diphenyl, 4-methylaminobutoxy) diphenyl, 4-ethylaminobutoxy) diphenyl, 4-isopropylaminobutoxy) dimethylphenyl, diphenyl, diphenyl

3 3rd

623 301 623 301

2-(5-Aminopentyloxy)-diphenyi, 2-(5-Dimethylaminopentyloxy)-diphenyl, 2-(4-Morpholinobutoxy)-diphenyl und 2-[4-( 1 -Pyrrolidinyl)-butoxy]diphenyl. 2- (5-aminopentyloxy) diphenyl, 2- (5-dimethylaminopentyloxy) diphenyl, 2- (4-morpholinobutoxy) diphenyl and 2- [4- (1-pyrrolidinyl) butoxy] diphenyl.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von organischen oder anorganischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Essigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Propionsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Citronensäu-re, Benzoesäure, Toluolsulfonsäure, Methylsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. The salts of the compounds of general formula I can be derived from organic or inorganic acids. Specific examples of the acids which can be used for salt formation are acetic acid, succinic acid, adipic acid, propionic acid, tartaric acid, malic acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, toluenesulfonic acid, methylsulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind: Particularly preferred compounds of the general formula I are:

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan, 2- (4-methylaminobutoxy) diphenylmethane,

2-(4-Äthylaminobutoxy)-diphenylmethan, 2- (4-ethylaminobutoxy) diphenylmethane,

2-(5-Methylaminopentyloxy)-diphenylmethan, 2- (5-methylaminopentyloxy) diphenylmethane,

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyläther, 2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl ether,

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenyläther, 2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenyl ether,

2-(5-Methylaminopentyloxy)-diphenyläther, 2- (5-methylaminopentyloxy) diphenyl ether,

2-(3-Methylaminopropoxy)-diphenylsulfid, 2- (3-methylaminopropoxy) diphenyl sulfide,

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylsulfid, 2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl sulfide,

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylsulfid, 2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenyl sulfide,

2-(5-Methylaminopentyloxy)-diphenylsulfid, 2- (5-methylaminopentyloxy) diphenyl sulfide,

2-(3-Methylaminopropoxy)-diphenylmethan, 2- (3-methylaminopropoxy) diphenylmethane,

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethylmethan, 2- (4-methylaminobutoxy) diphenylmethyl methane,

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenylmethylmethan, 2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenylmethyl methane,

2-(3-Dimethylaminopropoxy)-diphenylmethylmethan, 2- (3-dimethylaminopropoxy) diphenylmethyl methane,

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl, 2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl,

2-(4-Aminobutoxy)-diphenyI und 2- (4-aminobutoxy) diphenyl and

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenyl. 2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenyl.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden orthosubstituierten Phenole mit 1,3-Dihalogenpropan, 1,4-Dihalogenbutan oder 1,5-Diha-logenpentan in Gegenwart einer Base hergestellt werden. The compounds of general formula II used according to the process can be prepared in a manner known per se by reacting the corresponding ortho-substituted phenols with 1,3-dihalopropane, 1,4-dihalobutane or 1,5-dihalogenpentane in the presence of a base.

Spezielle Beispiele für verfahrensgemäss eingesetzte Amine der allgemeinen Formel III sind Ammoniak, primäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin oder Isopropylamin, sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Diäthylamin, N-Methyläthylamin, Morpholin, Piperidin, 4-Methylpiperazin und Pyrrolidin. Specific examples of amines of the general formula III used according to the process are ammonia, primary amines, such as methylamine, ethylamine or isopropylamine, secondary amines, such as dimethylamine, diethylamine, N-methylethylamine, morpholine, piperidine, 4-methylpiperazine and pyrrolidine.

Die Menge des eingesetzten Amins beträgt in der Regel 1 bis 100 Mol pro Mol orthosubstituiertes cy-Halogenalkoxyben-zolderivat. Vorzugsweise wird das Amin im Überschuss eingesetzt, weil es die Umsetzung beschleunigt. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Vorzugsweise wird sie in homogener Phase in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel ausgeführt. The amount of the amine used is generally 1 to 100 moles per mole of ortho-substituted cy-haloalkoxybenzene derivative. The amine is preferably used in excess because it accelerates the reaction. The reaction can be carried out in the absence of a solvent. It is preferably carried out in a homogeneous phase in a solvent which is inert for the reaction.

Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, niedere aliphatische Alkohole und deren Gemische. Specific examples of solvents which can be used are water, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, lower aliphatic alcohols and mixtures thereof.

Die Umsetzung verläuft befriedigend in einem verhältnismässig breiten Temperaturbereich. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150° C ausgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsverbindungen ab; im allgemeinen beträgt sie 10 Minuten bis 40 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Halo- The implementation is satisfactory in a relatively wide temperature range. In general, the reaction is carried out at temperatures from room temperature to 150 ° C. The reaction time depends on the reaction temperature and the reactivity of the starting compounds; generally from 10 minutes to 40 hours. The reaction is preferably also carried out in the presence of a halo

genwasserstoffacceptors durchgeführt, da er die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht. gene hydrogen acceptors performed because it increases the rate of reaction.

Beispiele für verwendbare Halogenwasserstoffacceptoren sind anorganische Basen, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydro-5 xid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, und tertiäre Amine, wie Pyridin und Triäthylamin. Die Menge der eingesetzten Base beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Mol pro Mol orthosubstituiertes (u> -Halogenalkoxy)-benzolderivat. Examples of usable hydrogen halide acceptors are inorganic bases, such as potassium hydroxide, sodium hydro-5xid, potassium carbonate and sodium carbonate, and tertiary amines, such as pyridine and triethylamine. The amount of the base used is preferably 1 to 5 moles per mole of ortho-substituted (u> -haloalkoxy) benzene derivative.

Bei Abwesenheit eines Halogenwasserstoffacceptors re-10 agiert das orthosubstituierte (co-Aminoalkoxy)-benzolderivat mit dem während der Umsetzung entstehenden Halogenwasserstoff zum entsprechenden Salz. In the absence of a re-10 hydrogen halide, the ortho-substituted (co-aminoalkoxy) benzene derivative reacts with the hydrogen halide formed during the reaction to give the corresponding salt.

Die Salze der orthosubstituierten (m-Aminoalkoxy)-ben-zolderivate werden durch Umsetzung der Verbindungen mit 15 Säure hergestellt. The salts of the ortho-substituted (m-aminoalkoxy) benzene derivatives are prepared by reacting the compounds with 15 acid.

Die orthosubstituierten (eu-Aminoalkoxy)-benzolderivate und ihre Salze werden durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Äthanol und Diäthyl-äther, gereinigt. The ortho-substituted (eu-aminoalkoxy) benzene derivatives and their salts are purified by recrystallization from a solvent such as a mixture of ethanol and diethyl ether.

20 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit thymoleptischer und antikonvulsiver Wirkung. Dies haben Tierversuche ergeben. 20 The compounds of general formula I are valuable drugs with thymoleptic and anticonvulsant effects. Animal experiments have shown this.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden an Mäusen auf ihre antidepressive, sedierende, antikonvulsive 25 und anticholinergische Wirkung untersucht. Zu diesem Zweck wurden die Verbindungen den Mäusen intraperitoneal injiziert und mit der Wirkung von 3-(3-DimethylaminopropyIiden)-l,2:4,5-dibenzocyclohepta-l,4-dien (Amitriptylin) verglichen. The compounds of the general formula I were tested in mice for their antidepressant, sedative, anticonvulsive and anticholinergic effects. For this purpose, the compounds were injected intraperitoneally into the mice and compared with the action of 3- (3-dimethylaminopropylidene) -l, 2: 4,5-dibenzocyclohepta-1,4-diene (amitriptyline).

Die antidepressive Wirkung wurde anhand des Antagonis-30 mus der durch Reserpin (5 mg/kg i.p.) hervorgerufenen Hypothermie untersucht; vgl. P.S.J. Spencer, «Antidepressant Drugs», Herausgeber S. Garattini und M.N.G. Duhes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, 1967, Seiten 194 bis 204. Die Antireserpinwirkung wurde als relative Wirkung 35 ausgedrückt (Amitriptylin hat die Wirkung 1). The antidepressant effect was investigated on the basis of the antagonism 30 ms of the hypothermia caused by reserpine (5 mg / kg i.p.); see. P.S.J. Spencer, "Antidepressant Drugs", editors S. Garattini and M.N.G. Duhes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, 1967, pages 194 to 204. The antireserpine effect was expressed as a relative effect 35 (amitriptyline has the effect 1).

Die akute Toxizität wurde nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet. Acute toxicity was calculated using the Litchfield-Wilcoxon method.

Die ZNS-dämpfende Wirkung wurde an der Fähigkeit der Verbindungen, Katalepsie hervorzurufen, gemessen durch den 40 Zugtest (vgl. S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, «Psychotro-pic Drugs», Herausgeber S. Garattini, V. Ghetti, (1957), Seite 373) und die Spontanmotilität zu beeinflussen, untersucht. Die spontane Motilität wurde mit einer Animex-Apparatur gemessen. The CNS depressant activity was measured by the ability of the compounds to induce catalepsy, as measured by the 40 tensile test (see S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, "Psychotropic Drugs", editor S. Garattini, V. Ghetti , (1957), page 373) and to influence spontaneous motility. The spontaneous motility was measured with an Animex apparatus.

45 Die antikonvulsive Wirkung wurde anhand des Antagonismus auf die durch Elektroschock verursachten tonischen Streckkrämpfe bestimmt; vgl. L.S. Goodman, M. Singh Gre-wal, W.C. Brown und E.A. Swinyard, J. Pharmacol., Exptl. Therap., Bd. 108 (1953), Seite 168. 45 The anticonvulsant effect was determined on the basis of the antagonism to the tonic stretching cramps caused by electroshock; see. L.S. Goodman, M. Singh Gre-wal, W.C. Brown and E.A. Swinyard, J. Pharmacol., Exptl. Therap., Vol. 108 (1953), page 168.

so Die zentrale anticholinergische Wirkung wurde anhand des durch Tremorin erzeugten Tremors bei Mäusen bestimmt; vgl. G.M. Everett, L.E. Bloucus und J.M. Sheppard, Science 124, (1956), Seite 79. The central anticholinergic effect was determined on the basis of the tremor caused by tremorin in mice; see. G.M. Everett, L.E. Bloucus and J.M. Sheppard, Science 124, (1956), page 79.

Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammenge-55 fasst, in denen die ED50 diejenige Dosis der untersuchten Verbindung bedeutet, die die entsprechende Reaktion zu 50% unterdrückt. The results are summarized in Tables I and II, in which the ED50 means the dose of the compound investigated which suppresses the corresponding reaction by 50%.

623 301 623 301

4 4th

Tabelle I Antireserpinwirkung Table I Antireserpine Effect

Tabelle I (Fortsetzung) Antireserpinwirkung Table I (continued) Antireserpine Effect

Verbindung connection

Relative Relative

LDSo LDSo

Verbindung connection

Relative ld50 Relative ld50

Aktivität activity

(mg/kg i.p.) 5 (mg / kg i.p.) 5

Aktivität activity

(mg/kg i.p.) (mg / kg i.p.)

2-(4-Methylaminobutoxy-diphenyl- 2- (4-methylaminobutoxy-diphenyl-

2-(3-Dimethylaminopropoxy)- 2- (3-dimethylaminopropoxy) -

methan-hydrochlorid methane hydrochloride

0,73 0.73

173 173

diphenylmethan-hydrochlorid diphenylmethane hydrochloride

0,00 0.00

- -

2-(4-Äthylaminobutoxy)-diphenyl- 2- (4-ethylaminobutoxy) diphenyl

2-(2-DimethyIaminoäthoxy)- 2- (2-DimethyIaminoäthoxy) -

methan-hydrochlorid methane hydrochloride

0,53 0.53

120 120

io diphenylmethan-hydrochlorid io diphenylmethane hydrochloride

0,00 0.00

- -

2-(5-Methylaminopentyloxy)-di- 2- (5-methylaminopentyloxy) di

2-(2-Methylaminoäthoxy)-di- 2- (2-methylaminoethoxy) di

phenylmethan-hydrochlorid phenylmethane hydrochloride

0,54 0.54

160 160

phenylmethan-hydrochlorid phenylmethane hydrochloride

0,00 0.00

- -

2-(3-Dimethylaminopropoxy)-di- 2- (3-dimethylaminopropoxy) di

2-(4-Methylaminobutoxy)-di- 2- (4-methylaminobutoxy) di

phenylmethan-hydrochlorid phenylmethane hydrochloride

0,00 0.00

phenylmethylmethan-hydrochlorid phenylmethyl methane hydrochloride

0,66 0.66

140 140

2-(4-Methylaminobutoxy)-di- 2- (4-methylaminobutoxy) di

15 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-di- 15 2- (4-dimethylaminobutoxy) di

phenyläther-hydrochlorid phenyl ether hydrochloride

1,10 1.10

100 100

phenylmethylmethan-hydrochlorid phenylmethyl methane hydrochloride

0,36 0.36

110 110

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-di- 2- (4-dimethylaminobutoxy) di

2-(3 -Dimethylaminopropoxy)-di- 2- (3-dimethylaminopropoxy) di

phenyläther-hydrochlorid phenyl ether hydrochloride

0,58 0.58

92 92

phenylmethylmethan-hydrochlorid phenylmethyl methane hydrochloride

0,34 0.34

155 155

2-(5-Methylaminopentyloxy)-di- 2- (5-methylaminopentyloxy) di

2-(4-Methylaminobutoxy) - 2- (4-methylaminobutoxy) -

phenyläther-hydrochlorid phenyl ether hydrochloride

0,57 0.57

85 85

20 diphenyl-hydrochlorid 20 diphenyl hydrochloride

0,99 0.99

78 78

2-(4-Methylaminobutoxy)-di- 2- (4-methylaminobutoxy) di

2-(4-Aimnobutoxy)-diphenyl- 2- (4-aminobutoxy) diphenyl

phenylsulfid-hydrochlorid phenyl sulfide hydrochloride

0,90 0.90

120 120

hydrochlorid hydrochloride

0,59 0.59

137 137

2-(4-Dimethylaminobutoxy)-di- 2- (4-dimethylaminobutoxy) di

2-(4-Dimethylaminobutoxy)- 2- (4-dimethylaminobutoxy) -

phenylsulfid-hydrochlorid phenyl sulfide hydrochloride

0,70 0.70

130 130

diphenyl-hydrochlorid diphenyl hydrochloride

0,45 0.45

100 100

2-(3-Methylaminopropoxy)-di- 2- (3-methylaminopropoxy) di

25 Amitriptyline 25 Amitriptyline

1,00 1.00

65 65

phenylsulfid-hydrochlorid phenyl sulfide hydrochloride

0,60 0.60

135 135

2-(3-Methylaminopropoxy)-di- 2- (3-methylaminopropoxy) di

phenylmethan-hydrochlorid phenylmethane hydrochloride

0,56 0.56

160 160

Tabelle II Table II

ZNS-dämpfende, antikonvulsive und zentral anticholinergische Wirkung CNS depressant, anticonvulsant and central anticholinergic effect

Verbindung connection

Anticonvulsive Anticonvulsive

Muskelre- Muscle re-

Dämpfung der Damping the

Antiremorine Antiremorine

Wirkung laxierende spontanen Effect laxative spontaneous

Wirkung effect

Wirkung effect

Motilität Motility

EDso EDso

ED5o ED5o

EDso EDso

EDso EDso

(mg/kg i.p.) (mg / kg i.p.)

(mg/kg i.p.) (mg / kg i.p.)

(mg/kg i.p.) (mg / kg i.p.)

(mg/kg i.p.) (mg / kg i.p.)

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl- 2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl

methan-hydrochlorid methane hydrochloride

45 45

80 80

70 70

S>60 S> 60

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl- 2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl

äther-hydrochlorid ether hydrochloride

32 32

60 60

60 60

30 30th

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl- 2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl

sulfid-hydrochlorid sulfide hydrochloride

>60 > 60

50 50

>60 > 60

30 30th

2-(3-Methylaminopropoxy)-diphenyl- 2- (3-methylaminopropoxy) diphenyl

methan-hydrochlorid methane hydrochloride

40 40

65 65

90 90

42 42

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl- 2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl

methylmethan-hydrochlorid methyl methane hydrochloride

25 25th

>60 > 60

32 32

20 20th

2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenyl- 2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl

hydrochlorid hydrochloride

14 14

40 40

30 30th

20 20th

2-(4-Aminobutoxy)-diphenyl-hydrochlorid 2- (4-aminobutoxy) diphenyl hydrochloride

14 14

50 50

40 40

60 60

Amitriptylin Amitriptyline

16 16

15 15

18 18th

4 4th

Die Tabellen I und II zeigen, dass die orthosubstituierten Phenoxyalkylaminoderivate der allgemeinen Formel I eine dem Amitriptylin vergleichbare Antireserpinwirkung bei geringer Toxizität und schwacher ZNS-dämpfender sowie anti-cholinergischer Wirkung haben. Tables I and II show that the ortho-substituted phenoxyalkylamino derivatives of the general formula I have an antireserpine activity comparable to amitriptyline with low toxicity and weak CNS-depressant and anti-cholinergic activity.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, subcutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Dosierung richtet sich u. a. nach Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, nach der Schwere der Depression, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der erwünschten Wirkung. Im allgemeinen beträgt die Dosierung des Arzneistoffes 0,5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht und Tag. The compounds of general formula I can be administered orally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intraperitoneally. The dosage is u. a. according to the age, state of health and weight of the patient, the severity of the depression, the frequency of treatment and the type of effect desired. In general, the dosage of the drug is 0.5 to 50 mg / kg, preferably 1 to 30 mg / kg body weight and day.

Die Verabreichungsform der Arzneistoffe ist nicht begrenzt. Beispiele sind Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen oder Suspensionen zum oralen oder zum parenteralen Ge-55 brauch. Der Arzneistoffgehalt der Dosierungseinheiten beträgt 0,5 bis 90% des Gesamtgewichtes. The form of administration of the drugs is not limited. Examples are tablets, capsules, powders, solutions or suspensions for oral or parenteral use. The drug content of the dosage units is 0.5 to 90% of the total weight.

Neben dem Arzneistoff können die Arzneipräparate einen festen oder flüssigen Träger enthalten. Beispiele für verwendbare flüssige Träger sind Wasser, Erdnussöl, Sojabohnenöl, 60 Mineralöl und Sesamöl. Beispiele für Träger zum parenteralen Gebrauch sind Kochsalz- oder Zuckerlösung und Glykole, wie Äthylenglykol, Propylenglykol und Polyäthylenglykol. Die Kochsalzlösung enthält 0,5 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10 Gewichtsprozent des Arzneistoffes. In addition to the pharmaceutical substance, the pharmaceutical preparations can contain a solid or liquid carrier. Examples of usable liquid carriers are water, peanut oil, soybean oil, 60 mineral oil and sesame oil. Examples of carriers for parenteral use are saline or sugar solution and glycols such as ethylene glycol, propylene glycol and polyethylene glycol. The saline solution contains 0.5 to 20, preferably 1 to 10 percent by weight of the drug.

65 Die Beispiele erläutern die Erfindung. 65 The examples illustrate the invention.

5 5

623 301 623 301

Beispiel 1 example 1

Eine Lösung von 5,0 g 2-(4~Brombutoxy)-diphenyläther und 30 ml einer 40prozentigen wässrigen Lösung von Dime-thylamin in 100 ml Äthanol wird 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Äthanol und das überschüssige Dimethylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2n-Natronlauge versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft, der Rückstand mit 2n-Salzsäure versetzt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 4,6 g 2-(4-Dimethylaminobutoxy)-diphenyläther-hydrochlorid vom F. 131 bis 135° C. A solution of 5.0 g of 2- (4 ~ bromobutoxy) diphenyl ether and 30 ml of a 40 percent aqueous solution of dimethylamine in 100 ml of ethanol is left for 8 hours at room temperature. The ethanol and the excess dimethylamine are then distilled off under reduced pressure. The residue is mixed with 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The ether extract is evaporated, the residue is mixed with 2N hydrochloric acid and the solution is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. Yield 4.6 g of 2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenyl ether hydrochloride, melting point 131 to 135 ° C.

Beispiel 2 Example 2

Eine Lösung von 5,0 g 2-(5-Brompentyloxy)-diphenyläther und 6 g Methylamin in 100 ml Äthanol wird im Bombenrohr 2 Stunden auf 50° C erwärmt. Danach werden das Äthanol und das überschüssige Methylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2n-Natronlauge versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. In dem Ätherextrakt wird trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet und der entstandene A solution of 5.0 g of 2- (5-bromopentyloxy) diphenyl ether and 6 g of methylamine in 100 ml of ethanol is heated to 50 ° C. in a bomb tube for 2 hours. The ethanol and the excess methylamine are then distilled off under reduced pressure. The residue is mixed with 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. Dry hydrogen chloride gas is passed through the ether extract and the resulting one

Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g 2-(5-Methylaminopentyloxy)-diphenyläther-hy-drochlorid vom F. 88 bis 90° C. Filtered precipitate. The crude product is recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. Yield 4.2 g of 2- (5-methylaminopentyloxy) diphenyl ether hydrochloride, melting point 88 to 90 ° C.

5 5

Beispiel 3 Example 3

Eine Lösung von 5,0 g 2-(4-Brombutoxy)-diphenyl in 10 g Isopropylamin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das überschüssige Isopropylamin unter io vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 2n-Na-tronlauge versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft, der Rückstand mit 2n-SalzsäureIö-sung versetzt und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyl-15 äther umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g 2-(4-Isopropylaminobut-oxy)-diphenyl-hydrochlorid vom F. 172 bis 177° C. A solution of 5.0 g of 2- (4-bromobutoxy) diphenyl in 10 g of isopropylamine is left for 5 hours at room temperature. Then the excess isopropylamine is distilled off under reduced pressure, the residue is mixed with 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The ether extract is evaporated, the residue is mixed with 2N hydrochloric acid solution and the mixture is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. Yield 4.5 g of 2- (4-isopropylaminobutoxy) diphenyl hydrochloride, melting point 172 to 177 ° C.

Beispiele 4 bis 47 Gemäss Beispiel 1, 2 oder 3 werden die entsprechenden 20 Ausgangsverbindungen umgesetzt. Es werden folgende Produkte erhalten: Examples 4 to 47 According to Example 1, 2 or 3, the corresponding 20 starting compounds are reacted. The following products are obtained:

Beispiel Nr. Example No.

Verbindung Formel Compound formula

Salz mit Salt with

Herstellung F., ' gem. Beispiel Production F., 'acc. example

0-(CH2)i,N<f™3 0- (CH2) i, N <f ™ 3

CHo CHo

HCl HCl

135-138 135-138

0— ( CHg ) ^NHCgH e- 0— (CHg) ^ NHCgH e-

HCl HCl

104-106 104-106

0-(CH2)ZfNH2 0- (CH2) ZfNH2

HCl HCl

112-113 112-113

o-(ch2)4nhch3 o- (ch2) 4nhch3

HCl HCl

114-119 114-119

CH CH

/CH3 / CH3

o-(ch2) n' o- (ch2) n '

L < 2 \CH L <2 \ CH

HCl HCl

87-91 87-91

Nr. No.

10 10th

11 11

12 12

13 13

14 14

15 15

16 16

17 17th

18 18th

6 6

Verbindung Formel Compound formula

Herstellung F., °C Salz mit gem. Beispiel Production F., ° C salt with gem. example

öJrCH2 ÖJrCH2

O— (CHsV:»w° O— (CHsV: »w °

HCl 1 173-177 HCl 1 173-177

chc chc

0-(CH 0- (CH

HCl 1 139-142 HCl 1 139-142

o-(ch2 )4-/^t-ch3 o- (ch2) 4 - / ^ t-ch3

ch2 ch2

2HC1 1 129-133 2HC1 1 129-133

0-(CH2)3NHCH3 0- (CH2) 3NHCH3

0 —, 0 -,

HCl 1 82,5-84,5 HCl 1 82.5-84.5

o-(ch2)3n o- (ch2) 3n

0 0

/ch3 X"ch.3 / ch3 X "ch.3

HCl 1 139-141,5 HCl 1 139-141.5

o-(ch2)^nhch3 o- (ch2) ^ nhch3

0 "Tj^i HC1 2 112-116 0 "Tj ^ i HC1 2 112-116

o -rT^ o -rT ^

O-(ch2)5N^CH3 O- (ch2) 5N ^ CH3

HCl 1 104-108 HCl 1 104-108

0 0

o-(ch2)4nh2 o- (ch2) 4nh2

HQ 1 93-95 HQ 1 93-95

/ \ / \

0-(ch2)/+-n 0 0- (ch2) / + - n 0

0 0

HCl 1 141-144 HCl 1 141-144

Bei At

Nr. No.

19 19th

20 20th

21 21st

22 22

23 23

24 24th

25 25th

26 26

27 27th

7 7

623 301 623 301

Verbindung Herstellung F., °C Connection manufacture F., ° C

Formel Salz mit gem. Beispiel Formula salt with gem. example

0-(CH2)5-it^> 0- (CH2) 5-it ^>

o -r; nei l 106-110 o -r; no 106-110

/—\ / - \

o-(ch2)4-n ^t-ch3 o- (ch2) 4-n ^ t-ch3

o 2HC1 1 200-208 o 2HC1 1 200-208

m m

/CHo ck3 HCl 1 140-146 / CHo ck3 HCl 1 140-146

o-(ch2)3nhch3 o- (ch2) 3nhch3

S S

HCl 2 99-102 HCl 2 99-102

301 301

8 8th

Beispiel Verbindung Herstellung F., °C Example compound preparation F., ° C

Nr. Formel Salz mit gem. Beispiel No formula salt with gem. example

30 30th

Ö~'~0 Ö ~ '~ 0

p-(cH2)4-e> p- (cH2) 4-e>

, \ / , \ /

28 S HCl 1 106-109 28 S HCl 1 106-109

o-C^.-o o-C ^ .- o

29 A. N ' HCl 1 126-128 29 A. N'HCl 1 126-128

(f^~ s (f ^ ~ s

0-(chp)onhch o 0- (chp) onhch o

31 HCl 1 148-152 31 HCl 1 148-152

0—(CH0)_NHCqH_ 0— (CH0) _NHCqH_

32 ^ 2 3 ^5 HCl 1 153-154 |p^CH2 32 ^ 2 3 ^ 5 HCl 1 153-154 | p ^ CH2

?h3 0-(ch?)t,nhcho ? h3 0- (ch?) t, nhcho

33 _ • JL J HCl 1 155-158 33 _ • JL J HCl 1 155-158

CH CH

/OH-} /OH-}

cho 0-(cho).n cho 0- (cho) .n

34 ^ 1 JL \cH" HC1 2 117,5-119 34 ^ 1 JL \ cH "HC1 2 117.5-119

CH1J CH1J

ch3 o-(ch;)).nhc( ch3 o- (ch;)). nhc (

35 I Jl 4 ^ HCl 1 109-111 35 I Jl 4 ^ HCl 1 109-111

Cr™TÒ Cr ™ TÒ

/ch3 / ch3

36 ^H3 ?~(CH2 ^3N\h HCl 1 153-154 36 ^ H3? ~ (CH2 ^ 3N \ h HCl 1 153-154

q-ch-a, q-ch-a,

Beis By S

Nr. No.

37 37

38 38

39 39

40 40

41 41

42 42

43 43

44 44

45 45

9 9

623 301 623 301

Verbindung Formel Compound formula

Salz mit Salt with

Herstellung F., °C gem. Beispiel ch3 0-(ch2)3n Production F., ° C acc. Example ch3 0- (ch2) 3n

I- ch I-

/CH3 ■ cho / CH3 ■ cho

HCl HCl

142-144 142-144

h ch3 o-(ch2)5n' 1 1 h ch3 o- (ch2) 5n '1 1

ch ~ ch ~

HCl 1 102-105 HCl 1 102-105

ch /°h3 ch / ° h3

1 1

ch ch

3 o-(ch2)5-nxch; 3 o- (ch2) 5-nxch;

HCl 1 121-122 HCl 1 121-122

°-(CH2)4-N ° - (CH2) 4-N

/ch3 / ch3

ch' ch '

HCl HCl

115-118 115-118

0—(cho)anho 0— (cho) anho

4 HCl 1 155-158 4 HCl 1 155-158

o-(ch2Kn' o- (ch2Kn '

^ 4 ^CH3 HCl 1 " 142-144 ^ 4 ^ CH3 HCl 1 "142-144

o-(ch2)^nhch2ch3 o- (ch2) ^ nhch2ch3

HCl 1 146-148 HCl 1 146-148

/CH3 / CH3

'2^5iN\CH, HCl 2 98-104 '2 ^ 5iN \ CH, HCl 2 98-104

?-(ch9)cn _ ? - (ch9) cn _

9-(ch ) nh 9- (ch) nh

5 ^ HCl 1 124-126 5 ^ HCl 1 124-126

623 301 623 301

10 10th

Beispiel Nr. Example No.

Verbindung Formel Compound formula

Herstellung F., °C Salz mit gem. Beispiel Production F., ° C salt with gem. example

0-(ck2)^-n 0 0- (ck2) ^ - n 0

46 46

47 47

0-(CKz)k-/j) 0- (CKz) k- / j)

HCl HCl

146-150 146-150

HCl HCl

153-158 153-158

s s

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