CH623328A5

CH623328A5 -

Info

Publication number: CH623328A5
Application number: CH1170076A
Authority: CH
Inventors: Ian Glaisby Wright
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-09-15
Filing date: 1976-09-15
Publication date: 1981-05-29
Also published as: IL50150A; JPS636550B2; JPS5236690A; BE846204A; IL50150A0; IE43497L; NL7610217A; ES451558A1; GB1563135A; US4008231A; FR2323694B1; FR2323694A1; DE2641138A1; IE43497B1; CA1064909A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxymethylcephalosporinsäuren durch Umsetzen einer 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure mit Trifluoressigsäureanhydrid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxy-chlorid und/oder Thionylchlorid und anschliessendes Umset- is zen des dabei erhaltenen Zwischenprodukts mit Methanol.

3-Methoxymethylcephalosporine sind aus der Literatur bekannt. Es gibt jedoch bis jetzt noch kein einfaches und bequemes Verfahren, das aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien zu einer wesentlichen Produktumwandlung führt. Die 20 Erfindung ist daher auf ein derartiges Verfahren gerichtet.

In US-PS 3 658 799 und 3 665 003 wird die Umwandlung eines 3-Hydroxymethylcephalosporins in das entsprechende 3-Alkoxymethylcephalosporin beschrieben.

Eine der in US-PS 3 665 003 beschriebenen Methoden 25 macht von Diazomethan Gebrauch. Diese Methode hat jedoch bestimmte Nachteile. Als erstes muss man hierzu mit einer Esterschutzgruppe arbeiten, wodurch zwei weitere Verfahrensstufen erforderlich sind, und zwar eine zur Einführung der Schutzgruppe und die andere zur Abspaltung dieser Gruppe. 30 Der zweite Nachteil der obigen Methode ist die Tatsache, dass Diazomethan äusserst toxisch und explosiv ist. Der Verwendung von Diazomethan sind daher starke Grenzen gesetzt.

Eine andere der in US-PS 3 658 799 und 3 665 003 beschriebenen Methoden macht Gebrauch von einem aktivier- 35 ten Derivat einer Säure der Formel HX mit einem pKa-Wert von nicht über 4,0 in Kombination mit einem 3-Hydroxyme-thylcephalosporin. Das dabei erhaltene 3-XCH2-Cephalospo-rin wird anschliessend mit einem Alkohol oder Phenol zur gewünschten, in Stellung 3 verätherten Hydroxymethylverbin- 40 dung umgesetzt. Als Säure wird hierbei vorzugsweise eine Halogenessigsäure, insbesondere Dichloressigsäure, verwendet. Auch diese Methode hat jedoch ziemliche Nachteile. Man braucht hierzu ebenfalls ein an der Carboxylgruppe in Stellung 4 geschütztes Cephalosporin. Die Schwierigkeiten eines geeig- 45 neten Schutzes der 4-Carboxygruppe vor der Umwandlung des 3-Hydroxymethylcephalosporins mit einer Halogenessigsäure der in diesen Patenten beschriebenen Art führen zur Bildung wesentlicher Mengen an unerwünschtem Lacton, wobei es nur zu einer geringen oder überhaupt keiner Bildung des so gewünschten 3-Methoxymethylcephalosporins kommt. Bei dem in diesen beiden Patenten beschriebenen Halogenessigsäureverfahren muss man auch hier wiederum die Carboxylgruppe des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins vor Beginn der eigentlichen Umsetzung blockieren und nach ss Beendigung der Umsetzung wieder deblockieren.

Erfindungsgemäss werden nun die Nachteile der obigen bekannten Verfahren umgangen, und es wird hierdurch ein Verfahren zur Herstellung der freien Säure von 3-Methoxyme-thylcephalosporin aus der entsprechenden freien Säure von 3- 60 Hydroxymethylcephalosporin geschaffen, das z.B. mit einer hohen Ausbeute verbunden ist. Die kostspieligen und zeitraubenden Stufen der Blockierung der Carboxylgruppe des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins und der Deblockierung des Produkts lassen sich beispielsweise durch es dieses Verfahren vermeiden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxymethylcephalosporinen der Formel I

worin R für eine Acylamino- oder eine Imidogruppe steht, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Hydroxymethylce-phalosporin der Formel II

\ /\ n i

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(a)

x>0h worin R obige Bedeutung hat, mit wenigstens 4 Äquivalent eines Aktiviermittels aus der Gruppe Trifluoressigsäureanhydrid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und/oder Thionylchlorid bei einer Temperatur von — 30°C bis +20°C unter Bildung eines Zwischenprodukts zusammenbringt, das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt abtrennt, indem man das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck und einer Temperatur von nicht über 50°C behandelt, und das so hergestellte Zwischenprodukt abschliessend bei einer Temperatur von 45 bis 75°C mit überschüssigem Methanol umsetzt.

Die Erfindung ist, wie oben angegeben, auf ein Verfahren zur Herstellung einer freien Säure von 3-Methoxymethylce-phalosporin aus der entsprechend freien Säure von 3-Hydroxymethylcephalosporin gerichtet. Sie macht üblicherweise Gebrauch von Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die speziell so ausgewählt worden sind, dass es zu keiner übermässigen Lactonbildung kommt, die dann ganz leicht auftritt,

wenn man nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines Cephalosporins arbeitet, dessen 4-Carboxyfunktion nicht entsprechend geschützt ist.

Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich beispielsweise eine Reihe von 7-Acylamino- oder 7-Imidocephalosporinen verwenden. Die Identität der jeweiligen Acylamino- oder Imidogruppe in Stellung 7 ist für den Ablauf der Reaktion in der Regel nicht kritisch. Vorzugsweise handelt es sich dabei jedoch um eine Gruppe, die gegenüber den beim erfindungsgemässen Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen inert ist. Sollte der in Stellung 7 vorhandene Substituent jedoch trotzdem eine Gruppe enthalten, die unter den beim erfindungsgemässen Verfahren herrschenden Reaktionsbedingungen reaktionsfähig ist, dann wird hierdurch der Ablauf dieses Verfahrens ebenfalls nicht wesentlich beein-flusst, es kann sich dabei jedoch die Identität der in Stellung 7 des Endprodukts befindlichen Gruppe gegenüber derjenigen Gruppe ändern, die beim Ausgangsmaterial vorhanden ist. Als Ausgangsmaterialien können daher Verbindungen eingesetzt werden, die in Stellung 7 die verschiedensten Substituenten enthalten. Der in Stellung 7 jeweils vorhandene Substituent sollte jedoch, wie bereits erwähnt, vorzugsweise keine Funktion enthalten, die gegenüber den beim erfindungsgemässen Verfahren angewandten Reagenzien und Reaktionsbedingungen reaktionsfähig ist.

Typische bevorzugte 7-Acylamino- und 7-Imidogruppen der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien

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verwendeten 3-Hydroxymethylcephalosporine mit der allgemeinen Bezeichnung R sind folgende:

(1) eine Imidogruppe der Formel

O

II

o worin Ri für C2—Gt-Alkylen oder 1,2-Phenylen steht,

(2) eine Amidogruppe der Formel

0

II

R2-C-NH-,

worin R2 für

(a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-geschütztes-Amino-4-geschütztes Carboxybu-tyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, tert.-Butyloxy, 2,2,2-Tri-chloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl,

(b) den Rest R', worin R' für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Ci—C4-Alkyl oder Ci—Gt-Alkoxy einfach oder zweifach substituiertes Phenyl steht,

(c) einen Rest der Formel R'-^)®—CH2—, worin R' obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 steht,

(d) einen Rest der Formel

R"—CH—,

1

W

worin R" für den oben angegebenen Substituenten R', 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Amino oder geschütztes Amino bedeutet,

(e) einen Rest der Formel R'"—CH2—, worin R'" 2-Thie-nyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazolyl bedeutet,

steht, oder

(3) ein Imidazolidinylrest der Formel fi worin R' obige Bedeutung hat und U für Nitroso oder Acetyl steht.

Die 7-Aminofunktion der beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten 3-Hydroxymethylcephalosporine hat, wie oben bereits angegeben, vorzugsweise die Formel

O

II

R2-C-NH-.

Einzelbeispiele für den Rest R2 sind folgende:

Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,

Chlormethyl, Brommethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-Acetamido-4-p-nitrobenzyloxycarbonylbutyl,

Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, tert.-Butyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl,

4-Hydroxyphenyl, 3-Formyloxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-MethylphenyI, 2-ÄthylphenyI, 4-n-PropyIphenyl, 4-tert.-ButylphenyI, 2-Methoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Isopropyloxyphenyl, 4-Isobutyloxyphenyl, 1,4-Cyclohexadienylmethyl,

Benzyl, 3-Brombenzyl, 2,5-Dichlorbenzyl, 3-Hydroxybenzyl, 4-Chloracetoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-n-Butylbenzyl,

2-Methoxybenzyl, 3-Isopropoxybenzyl,

1,4-Cyclohexadienyloxymethyl, Phenoxymethyl,

3-Jodphenoxymethyl, 4-Fluorphenoxymethyl,

3-Benzyloxyphenoxymethyl, 4-Benzhydryloxyphenoxymethyl,

4-Hydroxyphenoxymethyl, 3-Trityloxyphenoxymethyl, 4-Nitrobenzyloxyphenoxymethyl, 4-Trimethylsilyloxy-phenoxymethyl, 3-Nitrophenoxymethyl, 4-Cyanophenoxy-methyl, 2-Trifluormethylphenoxymethyl, 3-Methyl-phenoxymethyl, 4-n-Propylphenoxymethyl, 4-n-Butyl-phenoxymethyl, 3-Methoxyphenoxymethyl, 4-Äthoxy-phenoxymethyl, alpha-(Hydroxy)thien-2-ylmethyl, alpha-(Benzhydryloxy)-thien-2-ylmethyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)thien-2-yl-methyl, alpha-(Carboxy)thien-2-ylmethyl, a!pha-(tert.-Butyl-oxycarbonylamin)thien-2-ylmethyl, alpha-(Amino)thien-2-ylmethyl, alpha-(Formyloxy)thien-3-ylmethyl, alpha-Benzyloxycarbonyl)-thien-3-ylmethyl, alpha-(Benzyloxy-carbonylamino)thien-3-ylmethyl, alpha-(Chloracetoxy)-1,4-cyclohexadienylmethyl, alpha-(tert.-Butyloxycarbonyl)-1,4-cyclohexadienylmethyl, alpha-4-Nitrobenzyloxy-carbonylamino-l,4-cyclohexadienylmethyl, alpha-Hydroxy-benzyl, alpha-Trityloxybenzyl, alpha-(4-Methoxy-benzyloxy)-benzyl, alpha-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-benzyl, alpha-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)benzyl, alpha-Carboxybenzyl, alpha-(Trimethylsilyloxy)-4-brombenzyl, alpha-(Benzhydryloxycarbonyl)-3-chlorbenzyl, alpha-Atninobenzyl, alpha-(Trimethylsilyl-amino)-4-fluorbenzyl, alpha,4-Di(formyloxy)benzyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-3-chloracetoxybenzyl, alpha-(4-Methoxy-benzyloxycarbonylamino)-4-benzhydryl-oxybenzyl, alpha-Benzyloxy-3-nitrobenzyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-cyanobenzyl), alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4-trifluor-methylbenzyl, alpha-Formyl-oxy-4-methylbenzyl, alpha-Benzyloxycarbonyl-3-n-butyl-benzyl, alpha-Benzyloxycarbonylamino-4-methoxybenzyl, alpha-Formyloxy-3-isopropoxybenzyI, Thien-2-ylmethyI, Thien-3-ylmethyl, Fur-2-ylmethyl, Fur-3-ylmethyl, Thiazol-2-ylmethyl, Tetrazol-5-ylmethyl, Tetrazol-l-ylmethyl, Isoxazol-4-ylmethyl oder 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-

4-yl.

Ganz besonders bevorzugte Reste R2 aus obiger Gruppe sind Wasserstoff, Methyl, 4-Nitrobenzyloxy, Benzyl, Phenoxymethyl, Thien-2-ylmethyl, Tetrazol-l-ylmethyl oder alpha-(tert.-Butyloxycarbonylamino)benzyl.

Bei Teilen der oben angegebenen Definition für den Rest R2 werden beispielsweise die Ausdrücke geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy oder geschütztes Carboxy verwendet.

Die Angabe geschütztes Amino bezieht sich in der Regel auf eine Aminogruppe, die durch eine übliche Aminoblockier-gruppe substituiert ist, wie beispielsweise durch tert.-Butoyloxy-carbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,

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4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder mit Methylacetoacetat oder Trimethylsilyl gebildetes 1-Carbo-methoxy-2-propenyl. Weitere typische Aminoschutzgruppen werden z.B. von J. W. Barton in dem Buch Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 2, beschrieben. Alle diese Aminoschutzgruppen fallen im allgemeinen unter die oben angegebene Definition geschütztes Amino.

Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich in der Regel auf die leicht abspaltbaren Gruppen, die mit einer Hydroxylgruppe gebildet werden, wie beispielsweise auf die Formyloxy-, Chloracetoxy-, Benzyloxy-, Benzhydryloxy-, Trityloxy-, 4-Nitrobenzyloxy- oder Trimethylsilyloxygruppen. Andere Hydroxyschutzgruppen werden zusammen mit den oben beschriebenen Schutzgruppen von C. B. Reese in dem Buch Protecting Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 3, beschrieben, und diese Gruppen fallen im allgemeinen alle unter die oben angeführte Definition geschütztes Hydroxy.

Unter geschütztem Carboxy wird normalerweise eine Carb-oxygruppe verstanden, die durch eine übliche Carbonsäureschutzgruppe zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktionalität einer Verbindung geschützt worden ist, während an anderen funktionellen Stellen dieser Verbindung eine oder mehrere Umsetzungen durchgeführt werden. Solche geschützte Carboxygruppen zeichnen sich dadurch aus, dass sie hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten werden können. Einzelbeispiele geeigneter Carbonsäureschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, c2—c6-Alkanoyloxy-methyl, 2-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhy-dryl), Phenacyl, p-Halogenphenacyl, Dimethylallyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder Succinimidomethyl. Die Art solcher esterbildenden Gruppen ist üblicherweise nicht kritisch, sofern der damit entstandene Ester unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens stabil ist. Weitere hierzu geeignete bekannte Carboxyschutzgrappen werden z.B. von E. Haslam in dem Buch Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 5, beschrieben, und alle darin genannten Gruppen fallen im allgemeinen unter die oben verwendete Angabe gschütztes Carboxy.

Bevorzugte Gruppen innerhalb der Angabe geschütztes Carboxy sind tert.-Butyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 2,2,2-Trichloräthyl.

Die oben angeführten Definitionen für Hydroxy-, Amino-und Carboxyschutzgrappen sind im allgemeinen natürlich nicht erschöpfend. Die Funktion dieser Gruppen ist in der Regel ein Schutz reaktionsfähiger funktioneller Gruppen während der Herstellung eines gewünschten Produkts. Sie werden im Anschluss daran üblicherweise ohne Zerstörung des Restes des Moleküls entfernt. Im Stand der Technik werden zahlreiche derartige Gruppen beschrieben, und diese Gruppen lassen sich normalerweise genauso gut auch beim erfindungsgemässen Verfahren einsetzen.

Der in Stellung 7 der erfindungsgemäss als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Hydroxymethylcephalosporine vorhandene Substituent kann ferner auch eine Imidogruppe sein, und zwar vorzugsweise eine cyclische Imidogruppe der Formel

O

II

o worin Ri für c2—c4-Alkylen oder 1,2-Phenylen steht.

Diese cyclische Imidogruppe, die durch den Substituenten Ri zusammen mit der an diesen gebundenen Stickstoff-Carbo-nyl-Kombination definiert ist, lässt sich beispielsweise bilden, indem man die 7-Aminogruppe eines 7-Aminocephalosporins mit einer Dicarbonsäure, einem Dicarbonsäureanhydrid oder einer anderen reaktionsfähigen Variante hiervon umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Derivat anschliessend in Gegenwart einer organischen Base mit einem Ci—C4-Alkylhalogen-formiat, beispielsweise mit Äthylchlorformiat, zur Reaktion bringt. Der Substituent Ri steht für c2—c4-Alkylen oder 1,2-Phenylen und lässt sich als Rest einer Dicarbonsäure ansehen, so dass das obige cyclische Imid aus einer solchen Carbonsäure, einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid oder einer entsprechenden reaktionsfähigen Variante hiervon hergestellt werden kann. Cyclische Imide lassen sich beispielsweise aus Säuren, wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Glutar-säure oder Phthalsäure, deren jeweiligen Anhydriden und den damit verwandten Verbindungen mit ähnlicher Reaktivität herstellen. Weitere Beispiele cyclischer Anhydride obiger Art sind in Journal of Organic Chemistry, Band 26, Seiten 3365-3367 erwähnt.

Der Rest R kann beim erfindungsgemässen Verfahren ferner auch eine Imidazolidinylgruppe der Formel fi

R'v/\,

sein, worin U Nitroso oder Acetyl bedeutet und R' für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder einfach oder zweifach durch Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Tri-luormethyl, Ci—C4-Alkyl oder Ci—C4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht.

Der obige Rest ist demzufolge im allgemeinen eine 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(substituierte)-imidazolidin-l-yl-Gruppe oder eine 2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(substitu-ierte)-imidazolidin-l-yl-Gruppe. Typische Beispiele für den in Stellung 4 vorhandenen Substituenten R' des Imidazolidinylre-stes obiger Formel sind 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl, 3-Brom-phenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Jodphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-4-bromphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Formyloxyphenyl, 3-Formyloxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Äthylphenyl,.4-Isopropylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 3-Meth-oxyphenyl, 2-Äthoxyphenyl, 4-n-Propoxyphenyl, 3-Isoprop-oxyphenyl oder 4-Isobutoxyphenyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich im allgemeinen am einfachsten als Folge zweier Verfahrensstufen ansehen. Zuerst wird üblicherweise die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure in ein Zwischenprodukt überführt, nämlich in ihre in Stellung 3 oxysubstituierte Verbindung, deren Struktur von dem jeweils verwendeten Reagens abhängt. Das auf diese Weise hergestellte Zwischenprodukt wird dann in der Regel von überschüssigem Reagens abgetrennt und zum Ersatz des Oxysubstituenten mit Methanol behandelt, wodurch die gewünschte 3-Methoxymethylce-phalosporinsäure entsteht.

Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, nämlich die Herstellung des Zwischenprodukts, wird üblicherweise durchgeführt, indem man die 3-Hydroxymethylcephalosporin-säure mit einem Aktivierungsmittel aus der Gruppe Trifluores-sigsäureanhydrid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid s

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und/oder Thionylchlorid umsetzt. Die in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ablaufende Reaktion dürfte normalerweise zu einer Umwandlung an zwei Resten des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins führen. Hierbei dürfte in der Regel eine Verbindung folgender Struktur entstehen:

PI I

/~\ /UcH*ox '

|-°x worin X von dem jeweils verwendeten Reagens abhängt. Der Substituent X kann daher folgendermassen aussehen:

o o o

II II II

—C—CF3, —PCI2, —P-Ckoder —S-Cl.

Wie ersichtlich, sind zur Bildung des oben bes'chriebenen Zwischenprodukts im allgemeinen wenigstens 2 Mol des Akti-vierungsmittels pro Mol als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins erforderlich. Am besten wird jedoch bevorzugt mit einem wesentlich grösseren Überschuss an Aktivierungsmittel gearbeitet, damit das gewünschte Zwischenprodukt in ausreichender Menge entsteht. Aus diesem Grunde wird die Reaktion daher insbesondere bei einem Molverhältnis von 4:1 von Aktivierungsmitteln zu als Ausgangsmaterial verwendetem Cephalosporin durchgeführt. Jede über dieses Minimum hinausgehende zusätzliche Menge schadet üblicherweise nicht. Von Wirtschaftlichkeitsgründen abgesehen gibt es daher für die einzusetzende Maximalmenge an Aktivierungsmittel im allgemeinen keine Grenze.

Die jeweils zweckmässigen Mengen dieser Reaktanten werden am besten in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, und man lässt die Umsetzung ablaufen. Als Lösungsmittel eignet sich am besten ein inertes polares organisches Lösungsmittel. Unter inert wird dabei üblicherweise ein Lösungsmittel verstanden, das mit den eingesetzten Reaktanten verträglich ist und an der ablaufenden Reaktion nicht teilnimmt oder diese modifiziert. Beispiele typischer derartiger Lösungsmittel sind Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Ester, wie Äthylacetat, und andere derartige geeignete organische Lösungsmittel. Das verwendete Lösungsmittel sollte vorzugsweise mittelmässig polar sein. Alle oben beschriebenen Lösungsmittel sind polar und werden erfindungsgemäss daher bevorzugt. Das Lösungsmittel sollte ferner auch üblicherweise verhältnismässig flüchtig sein. Warum man dies vorzugsweise haben möchte, wird aus der folgenden Diskussion klar. Unter verhältnismässig flüchtig wird normalerweise ein Lösungsmittel verstanden, das sich aufgrund seiner Eigenschaften ohne weiteres aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch entfernen lässt, indem man das Gemisch unter Vakuum auf eine Temperatur von nicht über etwa 50°C erwärmt. Auch diese Bedingung wird im allgemeinen von jedem der oben beschriebenen Lösungsmittel erfüllt.

Darüberhinaus kann man auch ein Gemisch der oben beschriebenen Lösungsmittel verwenden. Ferner kann man auch einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, in Kombination mit den oben angegebenen Lösungsmitteln verwenden, und dies wird auch bevorzugt. Man arheitet daher insbesondere unter Einsatz von Acetonitril als Lösungsmittel zur Herstellung des oben beschriebenen Zwischenprodukts. Zusätzlich zu dem als Lösungsmittel verwendetem Acetonitril setzt man vor allem eine ziemliche Menge Toluol ein, und zwar beispielsweise ein Gemisch aus Toluol und Acetonitril in einem Volumenbereich von etwa 3:1 bis 1:3.

Die Bildung des Zwischenprodukts verläuft ziemlich rasch, und die Reaktion ist daher im allgemeinen nach etwa 30 Minuten beendet. Typische Reaktionszeiten betragen beispielsweise etwa 5 bis 30 Minuten. Die Herstellung des Zwischenprodukts sollte im allgemeinen bei verhältnismässig niedriger Temperatur durchgeführt werden, normalerweise bei Temperaturen von etwa — 30°C bis etwa +20°C. Ein Arbeiten bei Temperaturen von etwa — 10°C bis etwa 0°C wird bevorzugt.

Sobald die Reaktion der 3-Hydroxymethylcephalosporin-säure mit dem Aktivierungsmittel beendet ist, behandelt man das einen Überschuss an Aktivierungsmittel enthaltende Reaktionsgemisch, wie oben bereits erwähnt, vorzugsweise unter solchen Bedingungen, bei denen es zu einer Entfernung praktisch des gesamten Überschusses an verwendetem Aktivierungsmittel und Lösungsmittel kommt, so dass eine Zersetzung des so hergestellten Zwischenprodukts nicht mehr möglich ist. Die hierzu angewandten Bedingungen bestehen in der Regel in einer Verdampfung des Überschusses an Aktivierungsmittel und Lösungsmittel bei vermindertem Druck unter massigem derartigem Erwärmen, dass das Reaktionsgemisch keine über etwa 50°C liegende Temperatur annimmt.

Sobald Überschuss an Aktivierungsmittel und Lösungsmittel praktisch entfernt ist, kann man den dabei erhaltenen Rückstand der zweiten Behandlungsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens unterziehen. Diese Stufe besteht im wesentlichen aus einer Umsetzung des Zwischenprodukts mit Methanol unter Bildung der gewünschten 3-Methoxymethylcephalospo-rinsäure. Man braucht hierzu im allgemeinen lediglich diese beiden Reagenzien. Das Methanol kann gleichzeitig als Lösungsmittel für das Reaktionsmedium dienen. Unabhängig davon, ob man noch ein anderes Lösungsmittel verwendet oder nicht, wird auf jeden Fall vorzugsweise mit einem grossen Überschuss Methanol gearbeitet. Das Gewichtsverhältnis von Methanol zu als Zwischenprodukt entstandenem Cephalosporin beträgt im allgemeinen wenigstens etwa 10:1. Ohne irgendwelche Nachteile kann auch mit einer wesentlich grösseren Menge Methanol im Verhältnis zu dem als Zwischenprodukt verwendeten Cephalosporin gearbeitet werden.

Wie oben gezeigt, kann man auch ein separates Lösungsmittel verwenden. Hierbei soll es sich in erster Linie um ein Lösungsmittel für das Zwischenprodukt handeln, das bevorzugt die Addition des als Zwischenprodukt eingesetzten Cephalosporins an das Methanol erleichtert. Solche Lösungsmittel sollen in der Regel wasserfrei sein und über polare Eigenschaften verfügen. Beispiele typischer Lösungsmittel dieser Art sind Nitromethan, Acetonitril, Nitrobenzol, Aceton und Methylenchlorid. Das Lösungsmittel der Wahl ist vorzugsweise Acetonitril oder Aceton, wobei insbesondere Acetonitril verwendet wird. Wird in Gegenwart eines solchen Lösungsmittels gearbeitet, dann kann man das aus der vorhergehenden Verfahrensstufe gewonnene Cephalosporin in diesem Lösungsmittel in einer Menge lösen, die ein hochkonzentriertes Gemisch ergibt, und Zweck eines solchen Lösungsmittels ist dann die Sicherstellung einer vollständigen Übertragung auf die Reaktionsumgebung des Methanols und seine rasche Verteilung darin.

Cephalosporin und Methanol werden normalerweise bei Temperaturen von 45 bis 75°C miteinander umgesetzt. Vorzugsweise wird bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet. Im allgemeinen hegen die Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa 65 bis 75°C. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach einer sehr kurzen Zeitspanne beendet, normalerweise innerhalb von etwa 15 bis 90 Minuten.

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Die zweite Stufe des erfindungesgemässen Verfahrens wird insbesondere durchgeführt, indem man das Konzentrat des als Zwischenprodukt verwendeten Cephalosporins als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel bei der jeweiligen Reaktionstemperatur, gewöhnlich bei Rückflusstemperatur, zum Methanol gibt. Gewöhnlich erfolgt diese Zugabe tropfenweise, wobei dann die Umsetzung im allgemeinen beendet ist, nachdem man das Gemisch noch etwa 15 bis 20 Minuten nach Zugabe des gesamten als Zwischenprodukt verwendeten Cephalosporins auf Reaktionstemperatur gehalten hat.

Bei der Durchführung dieser zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ist es insbesondere empfehlenswert, dem Methanol noch ein wasserfreies Alkalijodid zuzusetzen. Beispiele hierzu geeigneter Alkalijodide sind Natriumjodid, Kaliumjodid oder Lithiumjodid. Vorzugsweise wird Natriumjodid verwendet. Wird mit einem derartigen Jodid gearbeitet, dann sollte dies im Methanol in einer Menge von vorzugsweise wenigstens einem Äquivalent in bezug auf die Menge an Cephalosporin vorhanden sein, das man mit dem Methanol umsetzt. Die Verwendung einer über ein Äquivalent ausmachenden Menge Alkalijodid schadet jedoch im allgemeinen nicht. Man kann sogar soviel Jodidsalz verwenden, dass man es mit einer gesättigten Lösung des Jodidsalzes im Methanol zu tun hat. Bei Verwendung eines wasserfreien Alkalijodids wird die Umsetzung ebenfalls üblicherweise in der oben beschriebenen Weise durchgeführt, wobei die einzige Ausnahme darin besteht, dass das zu erhitzende und durch tropfenweise Zugabe mit dem als Zwischenprodukt verwendeten Cephalosporin in dieses einzuführende Methanol eine Lösung von Jodidsalz im Methanol darstellt. Die Verwendung eines Jodidsalzes der beschriebenen Art scheint im allgemeinen eine Bildung an unerwünschtem Nebenprodukt zu unterbinden, nämlich dem entsprechenden 3-Exomethylen-4-methoxycephalosporin der Formel

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h00cx x0ch

3

Die als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemässen Verfahren verwendete 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure kann, wie bereits oben erwähnt, in Stellung 7 irgendeinen Substituenten enthalten. Der in Stellung 7 des Ausgangsmaterials vorhandene Substituent wird zweckmässigerweise so ausgewählt, wie man ihn auch beim Endprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens haben möchte. Wahlweise kann der in Stellung 7 vorhandene Substituent auch irgendein anderer Substituent sein. Jeder in Stellung 7 vorhandene Substituent lässt sich von dem nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkt in der Regel unter Bildung der gewünschten 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in bekannter Weise abspalten. Die auf diese Weise erhaltene Säure kann dann ebenfalls in bekannter Weise unter Bildung der gewünschten antibiotisch wirksamen 3-Methoxymethylcepha-losporinsäure reacyliert werden. Aus obigen Gründen spielt es daher im allgemeinen überhaupt keine Rolle, wie der Substituent in Stellung 7 des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins gerade aussieht, da man diesen Substituenten erst anschliessend so modifizieren kann, dass der in Stellung 7 jeweils gewünschte besondere Substituent eingeführt wird.

Der Ablauf einer typischen bevorzugten Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure aus 7-

Aminodesacetylcephalosporansäure (Desacetyl-7-ACA) wird im folgenden beschrieben:

7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Des-acetyl-7-ACA) (34,5 g; 150 mMol) suspendiert man in einem 41 Becherglas in einem Liter eines 1:1 Gemisches aus Wasser und Aceton. Das Becherglas wird in einem Eisbad gehalten. Über einen Tropftrichter gibt man dann zum Auflösen des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporins etwa 50% einer Lösung aus 31 g (310 mMol) Kaliumbicarbonat in 150 ml Wasser zu, wodurch der pH-Wert auf 8,5 bis 9,0 steigt. Änschliessend fügt man über eine Zeitspanne von etwa 60 Minuten ebenfalls über einen Tropftrichter langsam eine Lösung von 34,5 g (160 mMol) p-Nitrobenzylchlorformiat in 150 ml trockenem Aceton langsam zu. Während dieser Zugabe wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch gleichzeitige tropfenweise Zugabe der restlichen Kaliumbicar-bonatlösung auf etwa 7 bis 8 gehalten. Nach beendeter Zugabe des p-Nitrobenzylchlorformiats rührt man das Reaktionsgemisch unter Kühlen über eine Zeitspanne von weiteren 60 Minuten, wobei der pH-Wert auf etwa 7 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend dreimal durch Dekantieren mit etwa 1200 ml Äther extrahiert. Die dekantierten Ätherschichten werden mit etwa 150 ml kalter verdünnter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, und die Kaliumbicarbo-natlösung wird zur wässrigen Schicht gegeben. Die wässrige Schicht überdeckt man anschliessend mit 1500 ml Äthylacetat, das etwa 10% Äthanol enthält. Hierauf wird das erhaltene Gemisch sorgfältig jedoch rasch durch Zugabe 6-normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert. Es wird weiter gekühlt. Sodann dekantiert man die Äthylacetatschicht und wäscht die wässrige Schicht mehrmals mit Äthylacetat. An diesem Punkt kann ein Niederschlag entstehen, der eine Schichtentrennung schwierig oder langsam macht. Falls dies der Fall ist, dann empfiehlt sich ein Filtrieren des Materials durch mehrere Lagen Filterpapier unter Verwendung einer Filterhilfe. Die auf diese Weise erhaltenen Äthylacetatschich-ten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei jedoch darauf zu achten ist, dass man das Gemisch nicht auf zu hohe Temperatur erwärmt. Sobald das Lösungsmittelvolumen eine geeignete Konzentration, gewöhnlich etwa 200 bis 400 ml, erreicht hat, kristallisiert das gewünschte Produkt aus, nämlich ein Äthyl-acetatsolvat von 7-(4-Nitrobenzyloxycarbamido)-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Die Auskristallisation lässt sich unterstützen, indem man das Gemisch mit einer geringen Menge Aceton versetzt. Durch weiteres Konzentrieren der Mutterlauge lässt sich eine zweite und gelegentlich auch eine dritte Ernte an Produkt erhalten.

Das auf diese Weise hergestellte Produkt, das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren dient, wird dann in einen Rundkolben gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird durch Rühren in einem 2:1 Gemisch aus trockenem Toluol und trockenem Acetonitril suspendiert. Sobald das Gemisch ausreichend abgekühlt ist, versetzt man es mit überschüssigem Trifluoressigsäureanhydrid und rührt es in der Kälte, bis sich das gesamte Ausgangsmaterial aufgelöst hat, was die Bildung des als Zwischenprodukt gewünschten Trifluor-acetats zeigt.

Getrennt davon und gleichzeitig damit versieht man einen Dreihalsrundkolben mit einem Heizmantel, einem Rückflusskühler, einem Rührer und einem Druckausgleichtropftrichter. In den Kopf des Tropftrichters lässt man dann trockenen Stickstoff einströmen, den man über den Rückflusskühler entweichen lässt. Der Reaktionskolben wird anschliessend mit 900 ml trockenem Methanol, 50 ml Trimethylorthoformiat und 150 g wasserfreiem Kaliumjodid versetzt. Die Zugabe des Trimethylorthoformiats erfolgt zur Unterstützung der Entfernung irgendwelcher Restmengen Wasser, die im Reaktionssy-

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stem vorhanden sein können. Das Reaktionsgemisch wird leicht zum Rückflusssieden erhitzt.

In dem oben beschriebenen Reaktionsgemisch aus Trifluor-essigsäureanhydrid ist etwa 15 Minuten nach beendeter Zugabe des Trifluoressigsäureanhydrids das Ausgangsmaterial im allgemeinen gelöst, was die Beendigung der Reaktion anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Vakuum auf etwa V4 seines ursprünglichen Volumens (etwa 75 bis 100 ml) eingeengt. Anschliessend überträgt man das erhaltene sirupartige Material in den für die Methanolysereaktion verwendeten Tropftrichter. Die Übertragung erfolgt unter Ergänzimg mit einem gleichen Volumen trockenem Acetonitril durch mehrmaliges Waschen. Das rückfliessende Methanolgemisch wird hierauf unter Rühren mit Kaliumhydrogenphosphat (24,1 g, 150 mMol) versetzt, das als pH-Puffer dient. Es werden weitere 100 ml trockenes Methanol verwendet, um die Addition des Kaliumhydrogenphosphats sicherzustellen. Das rückfliessende Methanol versetzt man anschliessend über eine Zeitspanne von etwa 45 bis 60 Minuten mit dem als Zwischenprodukt dienenden Cephalosporin in Form eines Konzentrats in Acetonitril. Über den Tropftrichter wird ein Stickstoffstrom aufrechterhalten, damit kein Methanoldampf in den Trichter eintreten kann. Nach beendeter Zugabe des in Form eines Konzentrats als Zwischenprodukt eingesetzten Cephalosporins erhitzt man das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten. Durch Destillation unter Vakuum werden dann etwa 75% des vorhandenen Lösungsmittels entfernt, wobei darauf zu achten ist, dass das Reaktionsgemisch nicht überhitzt wird. Den dabei erhaltenen Rückstand überträgt man hierauf in einen Scheidetrichter, der 1200 ml Äthylacetat und 600 ml eiskalte verdünnte Natriumbicarbonatlösung enthält. Zur Erleichterung des Klarwerdens irgendeiner sich dabei bildenden Emulsion kann man an diesem Punkt Heptan zusetzen. Die erhaltene wässrige Schicht wird hierauf abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die dabei anfallenden drei Äthylace-tatschichten werden mit eiskalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Eine sich eventuell bildende Emulsion kann durch Zugabe von Äthanol klar gemacht werden. Die hierbei anfallenden Äthylacetatschichten enthalten irgendwelches als Nebenprodukt entstandenes unerwünschtes neutrales Lacton. Die wässrigen Natriumbicarbonatschichten enthalten die gewünschte 3-Methoxymethylcephalosporinsäure in Form ihres Natriumsalzes. Das gewünschte Produkt lässt sich gewinnen, indem man die wässrigen Schichten in einem grossen Gefäss zusammenfasst, das Ganze dann mit Äthylacetat überschichtet, und das wässrige Gemisch hierauf durch Zugabe 6-normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 ansäuert. Anschliessend wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Die wässrige Schicht wird hierauf erneut mit Äthylacetat gewaschen und verworfen. Die Äthylacetatschichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hierbei in Form eines Schaums erhaltene Rohprodukt lässt sich aus Aceton oder Äthanol kristallisieren,

wodurch man die gewünschte 7-(4-Nitrobenzyloxycarba-mido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in reiner Form erhält.

Zur Herstellung der entsprechenden 7-Amino Verbindung kann man den in Stellung 7 vorhandenen Substituenten abspalten und die auf diese Weise erhaltene Verbindung schliesslich zur Bildung irgendeiner gewünschten 3-Methoxy-methylcephalosporinsäure reacylieren. Die Abspaltung des in Stellung 7 vorhandenen Substituenten kann in folgender Weise vorgenommen werden:

Das obige Produkt (26,0 g, 61,5 mMol) löst man in einem mit Thermometer, Rührer, Heizmantel und Wasserbad versehenen Rundkolben in 92 ml trockenem N,N-DimethyIform-amid. Das Wasserbad hat ursprünglich Raumtemperatur. Sodann gibt man Thiophenol (61 ml, etwa 590 mMol) und anschliessend etwa 12 g Zinkstaub in kleinen Mengen unter Rühren über eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten zu. Die Menge an Zinkstaub, die man bis zur Beendigung der ursprünglichen exothermen Reaktion zugibt, ist äusserst sorgfältig zu begrenzen. Eine Induktionsperiode von etwa 1 bis 5 Minuten vor Auftreten der exothermen Reaktion ist üblich. Nach Beendigung der urprünglichen exothermen Reaktion kann man den Zinkstaub rascher zugeben. Die Temperatur sollte hierbei jedoch nicht auf über etwa 65 °C steigen. Nach Beendigung der ursprünglichen exothermen Reaktion erhitzt man das Wasserbad und hält die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 1 Stunde auf etwa 60 bis 65°C. Unter Bilden eines Niederschlags entweicht Kohlendioxid. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf etwa 0°C gekühlt, und das dabei ausgefallene Produkt löst man durch Zugabe einer zur Erniedrigung des pH-Wertes auf etwa 1,0 bis 1,3 ausreichenden Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Die so erhaltene kalte Lösung wird zur Entfernung von überschüssigem Zink filtriert, und das Produkt wird durch Anheben des pH-Wertes auf 3,8 durch Zusatz von konzentriertem Ammoniumhydroxid erneut ausgefällt. Dieser Zusatz erfolgt unter Kühlen mit einem Eisbad. Nach 1- bis 2-stündigem Kühlen des Gemisches wird das erhaltene Produkt abfiltriert und zur Entfernung von überschüssigem N,N-Dimethylformamid und Thiophenol mit Äthanol und/oder Methanol gewaschen. Durch anschliessendes Trocknen dieses Produkts unter Vakuum erhält man 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Durch Reacylierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung nach bekannten Verfahren lassen sich dann beispielsweise die verschiedensten antibiotisch wirksamen 3-Methoxy-methylcephalosporine herstellen. Die zur Herstellung dieser antibiotisch wirksamen Verbindung anzuwendenden Methoden sind im allgemeinen bekannt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden bevorzugten Beispiele weiter erläutert:

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 4 ml trockenem Acetonitril und 8 ml trockenem Toluol wird mit 1,968 g (4,0 mMol) 7-(4-Nitroben-zyloxycarbonylamino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Die Suspension des Cephalosporins in dem Gemisch aus Acetonitril und Toluol versetzt man mit Trifluoressigsäure-anhydrid (1,2 ml). Nach einigen Minuten ist die suspendierte 3-Hydroxymethylcephalosporinsäure in Lösung gegangen und die Auflösung vollständig. Das Gemisch wird dann auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Schaum wird in trockenem Acetonitril gelöst. Die Acetonitrillösung gibt man hierauf tropfenweise zu einem Gemisch aus 36 ml Methanol, 2 ml Trimethylorthoformiat, 6 g Kaliumjodid und 1 g Kaliumhydrogenphosphat. Der tropfenweise Zusatz erstreckt sich über eine Zeitspanne von 20 Minuten, worauf man das erhaltene Gemisch weitere 15 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann unter Vakuum auf etwa V3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Das konzentrierte Reaktionsgemisch arbeitet man anschliessend nach der bereits beschriebenen Weise auf, wodurch man 939 mg (55,6%) der gewünschten 7-(4-Nitro-benzyloxycarbonylamino)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure erhält. Darüberhinaus werden in Form einer neutralen Fraktion 922 mg des entsprechenden Lactons als Nebenprodukt gewonnen.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 15 ml Acetonitril und 15 ml Toluol wird

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mit 3,78 g (8,16 mMol) 7-(alpha-tert.-Butoxycarbonylamino)-phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit 3,2 ml Triluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 10 bis 15 Minuten ist alles vollständig aufgelöst. Die Lösung s wird hierauf unter Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert, und die dabei zurückbleibende gummiartige Masse nimmt man in trockenem Acetonitril auf. Anschliessend gibt man die Lösung tropfenweise über eine Zeitspanne von 15 Minuten zu einem rückfliessenden Gemisch aus 80 ml trocke- io nem Methanol, 4 ml Trimethylorthoformiat, 40 g Natriumjodid und 5,57 g Kaliumhydrogenphosphat, Das Gemisch wird dann weitere 20 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man die Hauptmenge des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus eiskalter verdünnter Natriumbicarbonatlö-sung und Äthylacetat aufgenommen. Durch anschliessendes Aufarbeiten dieses Gemisches in der bereits beschriebenen Weise gelangt man zu 2,65 g rohem saurem Material und 1,76 g einer neutralen Fraktion des entsprechenden Lactons als Nebenprodukt. Eine NMR-Analyse des sauren Materials ergibt, dass etwa 50% hiervon der gewünschten 7-(alpha-tert.-Butoxycarbonylamino)phenylacetamido-3-methoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure entsprechen.

B

Claims

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(1) eine Imidogruppe der Formel O

Ri ">N-,

VcX

I!

o worin Ri für C2—Ct-Alkylen oder 1,2-Phenylen steht, (2) eine Amidogruppe der Formel

O

I!

R2-C-NH-,

worin R2 für

(a) Wasserstoff, Ci—C3-Alkyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, 4-geschütztes-Amino-4-geschütztes carboxybu-tyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, tert.-Butyloxy, 2,2,2-Tri-chloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl,

(b) den Rest R', worin R' für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder durch Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Nitro,

45

so

Ï

R' /V

25 V \-

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-ch ch

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worin R' obige Bedeutung hat und U für Nitroso oder Acetyl steht,

darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen verwendet, bei denen der Substituent R

2 3

ù)

:00h worin R für eine Acylamino- oder eine Imidogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Hydroxymethylce-phalosporin der Formel II

/\

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^ /-CH«0H

l

(II)

:ooh

Cyano, Trifluormethyl, Ci — O-Alkyl oder Ci — Ci-Alkoxy einfach oder zweifach substituiertes Phenyl steht,

(c) einen Rest der Formel R'-(0)m—CH2—, worin R obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 steht,

(d) einen Rest der Formel

R"—CH—,

I

10 w worin R7 für den oben angegebenen Substituenten R, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Amino oder is geschütztes Amino bedeutet,

(e) einen Rest der Formel R'"—CH;—, worin R"' 2-Thien-yl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-TetrazolyI, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazolyl bedeutet,

steht, oder

20 (3) einen Imidazolidinylrest der Formel worin R obige Bedeutung hat, mit wenigstens 4 Äquivalent eines Aktiviermittels aus der Gruppe Trifluoressigsäureanhy-drid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und/oder Thio-nylchlorid bei einer Temperatur von — 30°C bis +20°C unter Bildung eines Zwischenprodukts zusammenbringt, das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt abtrennt, indem man das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck und einer Temperatur von nicht über 50°C behandelt, und das so hergestellte Zwischenprodukt abschliessend bei einer Temperatur von 45 bis 75°C mit überschüssigem Methanol umsetzt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxymethylcephalo-sporinen der Formel I

ch och
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10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässriges Alkalijodid Natriumjodid verwendet.

\ /X

n u

X

cc

,v -ch och

^ X J 2 3

CO,

,00h

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II verwendet, bei denen der Substituent R für

O

II

R2-C-NH-

steht und der Substituent R2 Wasserstoff, Methyl, 4-Nitrobenzyloxy, Benzyl, Phenoxymethyl, Thien-2-ylmethyl, Tetrazol-1-ylmethyl oder alpha-(tert.-Butyloxycarbonylamino)benzyl bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aktivierungsmittel Trifluoressigsäureanhy-drid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des 3-Hydroxymethylcephalo-sporins mit dem Aktivierungsmittel in Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, ss. dass man als inertes polares organisches Lösungsmittel Aceto-

nitril verwendet und dieses in Form eines Gemisches aus Ace-tonitril und Toluol im Volumbereich von 3:1 bis 1:3 einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einem Gewichtsverhältnis von Methanol zu

60 Zwischenprodukt von wenigstens 10:1 arbeitet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch während der Umsetzung des Zwischenprodukts mit Methanol mit einem wasserfreien Alkalijodid versetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

dass das wasserfreie Alkalijodid in einer Menge vorhanden ist, die der Menge an vorhandenem Zwischenprodukt wenigstens äquivalent ist.

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