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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6/?,17-Dihydroxy-7a-(niederalkoxy)carbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton und Alkali-6/5,17-dihy-30 droxy-7a-(niederalkoxy)carbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylaten.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
O-R
worin R vorstehende Bedeutung hat, mit einer geeigneten Peroxysäure in Gegenwart eines wässrigen organischen Lösungsmittels oxidiert.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel o
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ch2ch2c-oz
(Ia)
(Ib) 50 worin R einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und Z ein Alkalimetall bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (Ia) gemäss Anspruch 1 herstellt und erhaltene Verbindungen mit einem Alkalimetallhydroxid in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels umsetzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel m-Chlorperbenzoe-säure verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid verwendet.
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worin R vorstehende Bedeutung hat, mit einer geeigneten Peroxysäure in Gegenwart eines wässrigen organischen Lösungsmittels oxidiert.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und Z ein Alkalimetall bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel (Ia) wie weiter oben beschrieben, herstellt und erhaltene Verbindungen mit einem Alkalimetallhydroxid in Gegenwart eines alkoholischen organischen Lösungsmittels umsetzt.
Beispiele für Niederalkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und ähnliche einwertige gesättigte acyclische gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen der Summenformel
-CnH2n + 1
worin n eine ganze Zahl von weniger als 8 bedeutet.
Zu den bevorzugten, durch Z dargestellten Alkalimetallen gehören Kalium, Natrium und Lithium.
Äquivalente zu den Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) sind im Sinne der Erfindung Solvale davon, in denen in der Regel biologisch unbedeutende Mengen Lösungsmittel vorliegen.
Die Verbindungen der Fomel (Ia) werden zweckmässigerweise durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
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III
CH3CH2
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet, mit einer geeigneten Peroxysäure in Gegenwart eines wässrigen organischen Lösungsmittels hergestellt. Diese Oxidation wird vorzugsweise nach der von Kirk and Wiles, Chem. Comm., 518,1015 (1970) beschriebenen Methode durchgeführt. Eine besonders bevorzugte Peroxysäure ist m-Chlorperbenzoe-säure, die gepuffert worden ist, indem man sie erst mit Natriumhydroxid halb neutralisiert hat. Andere erfindungsge-
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mäss geeignete Peroxysäuren sind üblicherweise Perbenzoe-säure und Monoperphtalsäure. Geeignete Lösungsmittel sind im allgemeinen wässriges Dioxan und wässriges Tetrahydro-furan, wobei wässriges Dioxan besonders bevorzugt wird. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden.
Die Dienoläther-Zwischenprodukte werden zweckmässigerweise hergestellt, indem man in der Regeleine Verbindung der allgemeinen Formel
20
IV
C-O-R
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet, mit Triäthylorthoformiat und Äthanol in Gegenwart einer ka-talytischen Menge Säure kondensiert. Diese Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, gehören zu den geeigneten Lösungsmitteln beispielsweise Benzol, Toluol, Dioxan und Dimethylformamid. Obgleich Triäthylorthoformiat und Äthanol im allgemeinen bevorzugte Re-agentien für die Herstellung der Dienoläther sind, lassen sich andere Verätherungsreagentien, wie beispielsweise Trimethyl-orthoformiat und Methanol oder Acetondimethylketal (2,2-Dimethoxy-propan), verwenden. Zu den geeigneten kata-lytischen Säuren gehören z. B. p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure und Chlorwasserstoffsäure, wobei eine besonders bevorzugte Säure p-Toluolsulfonsäure ist. Es können jedoch auch andere Säuren verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (Ib) werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) mit einem Alkalimetallhydroxid in Gegenwart eines alkoholischen organischen Lösungsmittels unter Bildung von Verbindungen der Formel (Ib) umsetzt, worin Z ein Alkalimetall ist.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind beispielsweise wegen ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften brauchbar. So sind sie beispielsweise brauchbare Diuretika. Sie kehren üblicherweise die Wirkung von Deso-xycorticosteronacetat (DCA) auf das Harnnatrium oder -kalium um.
Die Kapazität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die renalen elektrolytischen Wirkungen umzukehren, ist beispielsweise ersichtlich aus den Ergebnissen eines standardisierten Tests für diese Eigenschaft, der in Ratten im wesentlichen durchgeführt wird, wie von C. M. Kagawa in Kapitel 34 von Band II von «Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics», von Dr. R. Laurence und A. L. Bacharach, besehrieben wird. Die Einzelheiten dieses üblichen Tests sind wie folgt:
Einer Gruppe (Gruppe I) von 8 Badger-Research Corp.-Rattenmännchen mit einem Gewicht von jeweils 150 und 200 g wurde die Nebenniere entfernt, wonach sie bei Zuk-kerwürfeln und Leitungswasser nach Belieben über Nacht gehalten wurden. Jedes Tier wurde anschliessend nacheinander folgenden Behandlungen unterworfen:
(a) 0,009 mg DCA, gelöst in 0,1 ml Maisöl, wurden subkutan injiziert;
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(b) 2,4 mg der Testverbindung, gelöst in 0,5 ml Maisöl oder einem anderen physiologisch inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, wurden subkutan injiziert;
(c) 2,5 ml wässriges etwa 9%iges Natriumchlorid wurde subkutan injiziert. Das Natrium und Kalium im Harn wurde durch übliche Methoden an Urinproben gemessen, die binnen 4 Stunden unmittelbar nach der Behandlung gesammelt wurden. Kontrollen wurden bei einer zweiten und dritten Gruppe von jeweils 8 150 bis 200 g schweren Badger Research Corp. Rattenmännchen durch gleichzeitige und identische Behandlung durchgeführt, ausser dass in Gruppe II anstelle der Testverbindung 0,33 ml Spironolacton verwendet wurde, während in Gruppe III weder die Testverbindung noch Spironolacton verabreicht wurden. DCA erzeugt Natrium (Na)-Retention, Verlust an Kalium (K) und eine entsprechende Reduzierung des mittleren Logarithmus NaX10/K. Spironolacton dient als Index für die Gültigkeit des Testes, wobei die Dosis von 0,33 mg diejenige Dosis war, die eine 50%ige Umkehr der Wirkungen von DCA induzierte (Hofman et al., Arch. int. Pharmacodyn., 1965, 476 (1967)). Kagawa gibt in Endocrinology 74, 724 (1964) einen Standardfehler von ± 0,084 je Empfindlichkeit von 4 Ratten wieder, bestimmt von einer Vielzahl von Tests und bezogen auf 60° Spielraum für die Messung des mittleren Logarithmus NaX10/K. Daraus kann errechnet werden, dass die geringste bedeutende Differenz (P -< 0,05) im mittleren Logarithmus NaX10/K zwischen zwei Gruppen von je 8 Ratten ± 0,168 beträgt. Daraus folgt, dass wenn der mittlere Logarithmus NaX10/K für Gruppe I gleich oder grösser ist als derjenige für Gruppe II und letzterer seinerseits den Wert der Gruppe III um mindestens 0,168 Logarithmuseinheiten übersteigt, die dadurch dargestellten Umkehrungen der renalen elektrolytischen Effekte von DCA bedeutend sind.
Eine repräsentative erfindungsgemäss herstellbare Verbindung, die in diesem standardisierten Test besonders wirksam ist, ist 6J5,171Dihydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton.
Der Fachmann weiss, dass Beobachtungen von Wirksamkeit in standardisierten Tests für besondere biologische Wirkungen im allgemeinen fundamental für die Entwicklung von wertvollen neuen Arzneimittelprodukten sowohl für die Veterinär- als auch Humanmedizin sind.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Relative Mengen sind in Gewichtsteilen angegeben, ausser wenn etwas anderes vermerkt ist.
Beispiel 1
Eine Aufschlämmung von 1,4 Teilen 17-Hydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton in 1,3 Teilen Triäthylorthoformiat und 2,4 Teilen Äthanol wurde unter Rühren mit 0,1 Teil fester p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde etwa 15 Minuten bzw. bis es homogen wurde gerührt. Dann wurden ein Über-schuss wässriges Natriumacetat (0,4 Teile) und 0,2 Teile Pyridin zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Das unlösliche Material wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck unter Bildung eines viskosen gelben Öles eingeengt. Nach 2stündi-gem Trocknen im Vakuum wurde der Rückstand in einer Mindestmenge Methanol gelöst, die eine Spure von Pyridin enthielt. 18stündiges Aufbewahren im Kühlschrank ergab Kristalle von 3-Äthoxy-17-hydroxy-7a-methoxycarbonyl-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton, Schmelzpunkt etwa 90 bis 93 °C. Diese Verbindung zeigt ein [«]D = —10° (c = 0,125 Chloroform) und 2m.lx = 236 rn«. in Methanol (s — 15 680).
Eine Lösung von 4,6 Teilen 81%iger m-Chlorperbenzoe-säure in 30 Volumenteilen eines 10%igen wässrigen Dioxans wurde mit 13,7 Volumenteilen einer 0,98N Natriumhydroxidlösung halb neutralisiert und auf 0 °C abgekühlt. Die Lösung wurde dann in Portionen binnen 2,5 Stunden unter Rühren einer Lösung von 7,0 Teilen 3-Äthoxy-17-hydroxy-7a-methoxycarbonyl-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton in 70 Volumenteilen einer 10%igen wässrigen Dioxan-lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und dann 4 x mit Portionen von Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat/Benzol-gemischen als Eluierungsmittel gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde beim Eluieren mit 50:50-Volumen Äthyl-acetat/Benzol erhalten. Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan ergab 6/?,17-Dihydroxy-7a-methoxycarbonyI-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton, Schmelzpunkt 203 bis 205 °C.
Beispiel 2
0,2 Teile p-Toluolsulfonsäure wurden unter Rühren einer Lösung von 4,85 Teilen 17-Hydroxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-"/-lacton in 4,45 Teilen Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt, worauf 5,0 Teile Natriumacetat und 0,05 Teile Pyridin zugesetzt wurden. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei man 3-Äthoxy-17-hydroxy-7a-isopropoxy-carbonyl-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-"/-Iacton erhielt.
Eine gekühlte Lösung von 2,0 Teilen m-Chlorperbenzoe-säure in 20 Teilen Dioxan wurde mit 5,9 Volumenteilen einer 0,98N Natriumhydroxidlösung versetzt. Diese Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und portionenweise binnen 2,5 Stunden einer Lösung von 5 Teilen 3-Äthoxy-17-hydroxy-7a-isopropoxycarbonyl-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton in 50 Teilen Dioxan zugesetzt. Nach Beendigung dieser Zugabe wurden weitere 0,5 Teile m-Chlorperbenzoe-säure in 5 Teilen Dioxan durch Zugabe von 1,2 Volumenteilen einer 0,98N Natriumhydroxidlösung halb neutralisiert und dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt.
Eine letzte Zugabe einer Lösung von 0,5 Teilen m-Chlor-perbenzoesäure in 5 Teilen Dioxan, das durch 1,2 Volumenteile 0,98N Natriumhydroxid halb neutralisiert worden war, erfolgte binnen 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Umkristallisation aus Äthylacetat und n-Hexan des mit 30:70 Äthylacetat-Benzol eluierten Produktes ergab 6/3,17-Dihy-droxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton, Schmelzpunkt 188 bis 189 °C.
Beispiel 3
Man verfuhr nach Beispiel 1 unter Verwendung von 7a-Butoxy-carbonyl-17-hydroxy-3-oxo-17«-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton und erhielt als Produkt 6/5,17-Dihydro-xy-7a-butoxycarbonyl-3-oxo-17 c-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton. Diese Verbindung zeigte ein [a]D = —10° (1,029)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
€0
65
5
623 337
in Chloroform und ein ^max in Methanol bei 237 m/x mit einem e = 19 200.
Beispiel 4
Eine Lösung von 10 Teilen 6/j, 17-Dihydroxy-7a-methoxy-carbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-earbonsäure-»/-lacton und 5 22 Teilen wässrigem 4°/oigem Kaliumhydroxid in 300 Teilen Methanol wurde durch eine Stickstoffatmosphäre geschützt. Die Lösung wurd bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden lang gerührt und dann 20 Minuten lang auf 40 bis 50j °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Vakuum- io destination entfernt und der Rückstand durch azeotrope Behandlung mit Äthanol getrocknet. Das dabei entstehende öl wurde mit Äthylacetat behandelt, wobei man einen weissen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man Kalium-6/?,17-dihydroxy-7«-methoxy- 15 carbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylat erhielt.
Beispiel 5
Die Verwendung einer äquivalenten Menge 6/5,17-Dihy-droxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21- 20 carbonsäure-y-lacton anstelle von 6/j, 17-Dihydroxy-7a-me-thoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-j/-lacton des Beispiels 4 und wässriges 5%iges Natriumhydroxid anstelle des darin verwendeten 4%igen Kaliumhydroxids und Wiederholung des im einzelnen darin beschriebenen Ver- 25 fahrens ergab als weissen Feststoff Natrium-6/J,17-dihydroxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylat.
Tabletten
30
175 g 6/j, 17-Dihydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21-carbonsäure-"/-lacton wurden in Isopropyl-alkohol gelöst und auf 131 g Lactos verteilt. Das Gemisch wurde luftgetrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten calciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinyl-pyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetall-stearate wie Magnesiumstearat; Stearinsäurepflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch); Äthylenglykolpolymere; /j-Cyclodextrin; Fettalkohole; hy-drolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Schmiermittel wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Parenterale Produkte
35 g 6/j,17-Dihydroxy-7«-methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton wurden in 0,5 1 Äthanol und 5,01 Sesamöl gelöst, filtriert und in Ampullen gefüllt, die versiegelt wurden. Die Ampullen wurden dann durch entsprechende Behandlung sterilisiert. Man erhielt auf diese Weise 1000 Ampullen mit einer Wirkstoffkonzentration von 35 mg/5 ml je Ampulle.
Bei der Herstellung von parenteralen Produkten mit den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können eine Vielzahl von Vehikeln und Solubilisierungsmitteln verwendet werden. Diese können wie folgt zusammengefasst werden:
Pflanzenöle wie Erdnuss-, Mais-, Baumwollsamen- und Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Äthylenglykolpolymere, Harnstoff, Dimethylaceta-mid, Triton, Dioxalane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Glyce-rinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Stoffe (nichtionische, kationische, anionische), Polyalkohole und Äthanol.
Suppositorien
825 g Kakaobutter wurden geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, um lokale Überhitzung zu vermeiden, danach wurden 175 g 6/j,17-Dihydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert. Schliesslich wurde die Masse in gekühlte verchromte Metallformen gegossen, wobei die Suppositorien schnell erstarrten.. Das Gesamtgewicht der Suppositorien betrug 1000 mg.
Bei der Herstellung von Suppositorien mit den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können eine Vielzahl von Vehikeln und Grundstoffen für die Anwendung von Suppositorien verwendet werden. Diese können wie folgt zusammengefasst werden: Triglyceride von Olein-, Palmitin-und Stearinsäure (Kakaobutter), insbesondere hydrolisiertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie Suppositoriengrundstoff G, hydrierte Kokosnussöltriglyceri-de von Ci2-Ci8-Fettsäuren, wasserdispergierbare Vehikel wie die Polyäthylenglykole, Glycerine, Gelatine, Polyoxyl 40-Stearate und Polyäthylen-4-sorbitanmonostearate und Materialien, die den Schmelzpunkt des Suppositoriengrundstoffs erhöhen können, wie Bienenwachs oder Spermaceti.
Maschenweite von 0,42 mm gegeben. 80 g Maisstärke und 35 12 g Polyvinylpyrrolidon wurden dem Arzneimittel-Lactose-gemisch zugesetzt, sorgfältig vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben. Das Gemisch wurde dann mit Isopropylalkohol granuliert, auf Trockenblechen ausgebreitet und 16 Stunden lang bei 49 °C 40 getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde anschliessend gesiebt, sorgfältig mit 2,0 g Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu Tabletten der geeigneten Grösse verpresst. Man erhielt auf diese Weise 1000 Tabletten mit einer Wirkstoffkonzentration von 175 mg/Tablette. 45
Bei der Herstellung von Tabletten mit den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können eine Vielzahl von Excipienten verwendet werden. Diese können wie folgt zusammengefasst werden: Zucker wie Lactose, Saccharose,
Mannit oder Sorbit; Stärke wie Maisstärke, Tapiocastärke 5Q oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate wie Natriumcarboxy-methylcellulose, Äthylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tri-
Claims (5)
- 623 3372PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel oh worin R einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge- 20 meinen Formel
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 6/),17-Dihydroxy-7«-methoxy-carbonyl-3-oxo-17ß-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton, dadurch gekennzeichnet, dass m an 3 -Äthoxy- 17-hydroxy-7a-methoxy carbonyl- 17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton mit m-Chlorbenzoesäure umsetzt.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 6/5,17 -Dihydroxy-7 «-isopropoxycarbonyl-3 -oxo-17 a-pregn-4-en-21-carbonsäure-r-lacton, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Athoxy-17-hydroxy-7a-isopropoxy carbonyl-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-)'-lacton mit m-Chlorbenzoe-säure umsetzt.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 2 zur Herstellung von Kalium-6/?,17-dihydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man 6/},17-Dihydroxy-7a-methoxy-carbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-Iacton mit Kaliumhydroxid umsetzt.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 2 zur Herstellung von Natrium-6/j,17-dihydroxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man 6/j,17-Dihydroxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton mit Natriumhydroxid umsetzt.CH^CHgO(in)25
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