CH623571A5 - - Google Patents

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CH623571A5
CH623571A5 CH857676A CH857676A CH623571A5 CH 623571 A5 CH623571 A5 CH 623571A5 CH 857676 A CH857676 A CH 857676A CH 857676 A CH857676 A CH 857676A CH 623571 A5 CH623571 A5 CH 623571A5
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CH
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alkyl
phenyl
pyrrolidone
aryl
dimethoxy
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CH857676A
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Ralph Dr Schmiechen
Wolfgang Dr Kehr
Dieter Dr Palenschat
Gert Dr Paschelke
Helmut Dr Wachtel
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Schering Ag
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven 4-(Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidonen der Formel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
623571
CO I
R5
worin
R, und R2 gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen,
R5 für O-Alkyl, O-Aryl, O-Aralkyl, vorzugsweise mit bis zu 8 C-Atomen, NH2-, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Aralkyl, N-AlkyL, N-Aryl2,
Aralkyl Alkyl
N^ und NC;
Alkyl Aryl steht, wobei vorzugsweise die Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen und die Aryl- und die Aralkylgruppe bis zu 8 C-Atomen aufweisen können, bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel mit einem reaktionsfähigen, den Rest R5-CO abgebenden Säurederivat, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, acyliert.
In erhaltenen Verbindungen kann eine freie NH-Grup-pierung mit einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —10° und Raumtemperatur, alkyliert, ar-alkyliert oder aryliert werden.
Geeignete Alkylgruppen sind zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Me-thylbutyl und 2,2-Dimethylpropyl.
Beispiele für N-substituierte Alkylgruppen bei der Bedeutung von R5 sind: Aminomethyl, 2-Methylaminoäthyl, 2-Di-methylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 3-Dimethylamino-propyl und 3-Äthylmethylaminopropyl.
Falls R, und/oder R2 in den Verbindungen der allgemeinen Formel I für Cycloalkylgruppen stehen, enthalten diese 5 oder 6 C-Atome, nämlich Cyclopentyl- und Cyclohexyl-gruppen.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 eine Methylgruppe darstellt.
Die racemischen und optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle neuropsychotrope Heilmittel. Die neuen Verbindungen zeigen zentral-depressive, apomorphinantagonistische und antinocizeptive Wirkung 5 und weisen damit eine gewisse Ähnlichkeit zum Chlor-promazin auf f Literatur: Modern Problems of Pharmaco-psychiatry, Volume 5, Seite 33-44: Janssen P.A.Y., «Chemical and Pharmacological Classification of Neuroleptics», edited by Bobon D. P. et al., S. Karger Verlag Basel, Mün-io chen, Paris, New York (1970)]. Andererseits unterscheiden sich die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen vom Chlorpromazin durch weniger ausgeprägte Reflexbeeinträchtigung, weniger ausgeprägte sedierende und narkotische Eigenschaften und andersartige Beeinflussung der biogenen 15 Amine.
So besitzt zum Beispiel 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrro-lidon eine gegenüber Chlorpromazin etwa 20fach schwächere barbitalschlafzeitverlängernde Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind durch einen raschen Wir-20 kungseintritt und geringe akute Toxizität gekennzeichnet.
Insbesondere zeichnen sich die am Ringstickstoff mit einer O- oder N-substituierten Carbonylgruppe substituierten erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen durch eine ausgeprägt protrahierte Wirkung bei gleichem Wirkungsspek-25 trum aus.
Die günstigen Eigenschaften der neuen Verbindungen waren nicht zu erwarten, da — wie eigene Versuche zeigten — die entsprechendent p- bzw. m-monosubstituierten Phenyl--2-pyrrolidone ein anderes Wirkungsspektrum oder nur eine 30 geringe Wirkung besitzen.
Das in dem japanischen Patent 70 16 692 beschriebene 4-(4-Chlorphenyl)-2-pyrrolidon weist zum Beispiel antikonvulsive Wirkung auf. Die unsubstituierten Phenyl-2-pyrroIi-done sind nur sehr schwach wirksam.
35 Aufgrund der oben beschriebenen Wirkungen können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in Form pharmazeutischer Präparate zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychischer Störungen angewendet werden. Die Herstellung der Präparate kann mit den für die enterale oder 40 parenterale Applikation üblichen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Wasser, Alkohol, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykol usw., erfolgen. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Kapseln, Dragées, Suppositorien 45 oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsprodukte der Formel II können folgendermassen her-so gestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise:
a) 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-2-pyrrolidon-3--carbonsäurealkylester der Formel
65
worin Rj' und R„' entweder Rj und R2 oder Wasserstoff bedeuten, und R eine vorzugsweise niedere Acylgruppe darstellt, verseift und decarboxyliert oder
623571
4
b) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäurealkyl-ester der allgemeinen Formel
OR
0
worin Ri', R^' und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon unter Alkoholabspaltung cyclisiert oder c) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure der allgemeinen Formel
OR.
0
worin R,' und R2' die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon unter Wasserabspaltung cyclisiert und in den nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen freie Hydroxygruppen (ORj' oder OR2') alkyliert oder cycloalkyliert. Falls Racemate optisch aktiver Verbindungen entstehen, können diese gegebenenfalls einer Racematspal-tung unterworfen werden.
Die beschriebenen Umsetzungen a), b) und c) werden vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
Die Verseifung gemäss Verfahren a) wird mit wässrigem Alkali zweckmässigerweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol wie Äthanol, in Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 150°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt Die Decarboxylierung gemäss a) erfolgt durch Erhitzen der Carbonsäure auf etwa 160 bis 280°C. Vorzugsweise wird die Substanz im Vakuum erhitzt. Man kann die COa-Abspaltung gegebenenfalls auch in Gegenwart eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel in Diphe-nyläther oder Chinolin, vornehmen.
Die Cyclisierung nach Verfahren b) wird unter Alkoholabspaltung in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol usw., unter Erhitzen auf etwa 50 bis 150°C bewirkt. Wenn man von einem Salz, beispielsweise dem Hydrochlorid, des Aminosäureesters der allgemeinen Formel III ausgeht, wird in Gegenwart einer tertiären Base erhitzt. Als tertiäre Basen sind Trialkylamine, wie zum Beispiel Triäthylamin und Tributylamin, aber beispielsweise auch N-Methylmorpholin, Diäthylcyclohexyl-amin, Pyridin usw. geeignet.
Nach Verfahren c) wird die Cyclisierung unter Wasserabspaltung bei Temperaturen zwischen etwa 160 und 280°C
vorgenommen. Es ist günstig, im Vakuum zu arbeiten, damit das abgespaltene Wasser leichter entfernt werden kann und der Zutritt von Luftsauerstoff unterbunden wird. Wenn man von den entsprechenden Säureadditionssalzen ausgeht, wird wie unter b) in Gegenwart einer tertiären Base erhitzt.
Die nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen, in denen Ri' oder R2' ein Wasserstoffatom bedeutet, müssen anschliessend durch O-Alkylierung in die Endprodukte der allgemeinen Formel II überführt werden. Die Alkylierung Wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Rx- bzw. R2-halogenid oder -tosylat in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Zur Alkylierung wird die Hydroxyverbindung beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart einer Base mit dem Alkylierungsmittel auf Temperaturen zwischen 30 und 150°C erhitzt. Als Basen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate, wie Na-triumäthylat, Kalium-butylat und Kalium-tert.-butylat, geeignet. Als polare Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, in Frage.
Die erfindungsgemässe Acylierung der Iminogruppe kann ebenfalls nach bekannten Methoden erfolgen. So wird z.B. die Iminoverbindung in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart eines Salzbildners mit einem Acylhalo-genid auf etwa 40 bis 150°C erhitzt. Als polare Lösungsmittel können Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol und Butanol, verwendet werden. Geeignete Salzbildner sind zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate, wie Na-triumäthylat, Kalium-tert.-butylat usw.
Bei der Umsetzung mit einem Halogenkohlensäureester, wie z.B. Chlorkohlensäurealkyl- oder arylester, kann man auf das Lösungsmittel verzichten und lässt längere Zeit bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie Natriumcarbonat, reagieren.
Setzt man die Iminoverbindung mit einem Isocyanat zu Carbaminsäurederivaten um, so können inerte Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II A, III und IV können ebenfalls nach bekannten Methoden, zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden:
Ausgehend von dem durch R/ und R2' substituierten Benzaldehyd wird mit Malonsäuredialkylester der entsprechende Benzal-malonsäuredialkylester hergestellt. Der substituierte Benzal-malonsäuredialkylester kann mit Nitrome-than in Gegenwart von Tetramethylguanidin über l-(Substi-tuiertes Phenyl)-2-nitroäthyl-malonsäuredialkylester und anschliessende Druckhydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel in 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbon-säurealkylester der allgemeinen Formel II A überführt werden.
Zur Herstellung von 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino--buttersäurealkylester der allgemeinen Formel III wird an die Doppelbindung des Benzal-malonsäurediesters mit Ka-liumcyanid in wässrigem Alkohol unter Erwärmen auf 60°C HCN angelagert unter gleichzeitiger Abspaltung einer Carb-alkoxygruppe, und die Cyanoverbindung wird in Gegenwart von Platindioxid unter Druck hydriert. Wird die HCN-Anla-gerung in der Siedehitze durchgeführt, so entsteht die entsprechende Buttersäure der allgemeinen Formel IV.
Die Umsetzungen von substituierten Benzaldehyd zu den Verbindungen II A, III und IV seien anhand des folgenden Reaktionsschemas noch einmal erläutert:
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
623571
V
IIA
Im folgenden werden die Verfahren näher beschrieben.
Unter üblicher Aufarbeitung wird Extraktion mit dem angegebenen Lösungsmittel, Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem Calciumsulfat und Eindampfen im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40-45°C verstanden. Auf zusätzliche Behandlung der organischen Phase, wie Waschen mit Säure oder Lauge, wird besonders hingewiesen.
Die angegebenen Ausbeuten sind keine optimalen Werte. Es wurden keine Optimierungsversuche unternommen.
Die Temperaturen werden jeweils in Grad Celsius (°C) angegeben.
Die als Rohprodukt ausgewiesenen Substanzen wurden durch Dünnschichtchromatographie in mindestens 2 Systemen und mit Hilfe von IR-Spektren auf ausreichende Reinheit geprüft. Alle anderen Substanzen sind analysenrein (C-, H-, N-Bestimmungen; IR-, UV- und NMR-Spektren; Dünn-
V
III R = Alkyl
IV R <= H
Schichtchromatographie; zum Teil Titrationen und Gas-chromatographie).
Hinter dem auf der Koflerbank bestimmten Schmelz-55 punkt sind die zur Umkristallisation benutzen Lösungsmittel in ( ) angegeben.
Für Lösungsmittel werden folgende Abkürzungen ver-
wendet:
DMF
Dimethylformamid
EE
Essigester
DIP
Diisopropyläther
W
Wasser
AcOH
Eisessig
Bzl.
Benzol
623571
6
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II A können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
A) Benzal-malonsäurediäthylester
1 Mol eines entsprechend substituierten Benzaldehyds wird mit 160 g Malonsäurediäthylester (1 Mol), 30 ml Eisessig und 3 ml Piperidin in 1 Liter Benzol bis zur Abspaltung eines Moles Wasser am Wasserabscheider erhitzt. Die benzolische Lösung wird wie üblich aufgearbeitet.
Der in der Literatur noch nicht beschriebene 3-Isobutoxy--4-methoxy-benzaldehyd wird wie folgt hergestellt:
108 g 3-Hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd (710 mMol) werden mit 40,5 g Kaliumhydroxyd (723 mMol) und 120 g Isobutylbromid (875 mMol) in 250 m Äthanol unter Rühren 26 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird der Rückstand wie üblich mit Essigester aufgearbeitet, aber zusätzlich mit 2 n Natronlauge gewaschen. Aus dem alkalischen Extrakt werden durch Ansäuern 35 g Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Die Ausbeute an 3-Isobutoxy-4-methoxy-benzaldehyd beträgt 80 g. Schmelzpunkt: 70° (Heptan).
In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und die Siede- bzw. Schmelzpunkte einiger Verbindungen zusammengestellt.
10
15
20
A)
V0'
-CHsC
/-cooc 2H5
"^COOCoHc-
?
2"5
Ri'
R2'
Ausbeute (% d. Theorie)
Siedepunkt, Schmelzpunkt Umkristallisationsmittel)
a
-ch3
-ch3
70
K0ig 185-189°
b
-ch2-
53
k0,4 172°
c
-ch2ch2-
88
K, 227-289°
d
-ch2ch(ch3)2
-ch3
95
K0il 190-192°
e
-h
-ch«
78
kj 213-215°c F. 86° (dip)
f
-ch3
-h
77
- F. 121° (dip)
g
-ch3
-ch3
100
Rohprodukt (dc, IR)
h
-ch3
-ch3
75
K02 180-182° F. 70
i
-ch3
-ch3
90
F. 100° (dip)
B) l-(Substituiertes Phenyl)-2-nitroäthyl-malonsäurediäthyl-
ester
500 mM des entsprechenden Benzalmalonsäurediäthyl-esters (siehe A) werden in 250 ml Nitromethan gelöst und unter Rühren bei 0° mit 12,7 ml Tetramethylguanidin versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion lässt man noch 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird wie üblich mit Essigester aufgearbeitet, aber zusätzlich mit 2 n Salzsäure gewaschen. Die für die Beispiele B b und B c erforderlichen Acetoxy-methoxy-benzal-malon-ester werden wie folgt hergestellt:
150 g (3-Hydroxy-4-methoxy-benzal)-malonsäurediäthyl-ester (510 mMol) (s. Ae) werden in 450 ml Pyridin gelöst, und unter Eiskühlung werden 57 ml Essigsäureanhydrid 60 (604 mM) zugetropft. Nach 18-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Pyridin im Vakuum abgezogen. Die übliche Aufarbeitung mit Essigester ergibt 163 g (3-Acetoxy--4-methoxy-benzal)-malonsäurediäthylester (95 % der Theorie) Schmelzpunkt: 75-77° (Diisopropyläther).
65 Analog wird das (4-Hydroxy-3-methoxy-benzal)-malonat (s. A f) zur entsprechenden 4-Acetoxy-3-methoxy-Verbin-dung acetyliert. Ausbeute: 95%. Schmelzpunkt: 51° (Diiso-propyläther-Petroläther).
7
623571
COOCoHc
2 5 coog2H5
Ausbeute Schmelzpunkt
(% der Theorie) (Umkristallisationsmittel)
a
-ch3
-ch3
59
75° (Methylenchlorid-DIP)
b
-coch3
-ch3
95
Rohprodukt (DC, IR)
c
-ch3
-coch,.
95 .
Rohprodukt (DC, IR)
d
-ch3
-ch3
65
Chromatographie an SI02
(Cyclohexan-Essigester 1:1)
e -CHS -CH3 70 Chromatographie an Si02
(Cyclohexan-Essigester 1 : 1)
c) 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure--äthylester (II)
300 mMol des entsprechenden l-Phenyl-2-nitro-äthyl--malonsäure-diäthylesters werden in 700 ml Methanol gelöst und mit ca. 10 g Raney-Nickel bei 60° und 95 Atmosphären Druck bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff hydriert. Anschliessend wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand umkristallisiert.
30
C) R,
OR-l'
cooc2h5
I
h ri'
ra'
Ausbeute (% der Theorie)
Schmelzpunkt (Umkristallisationsmittel)
a b c d e
-ch3 -h
-ch3 -chs -ch3
-ch3 -ch3
-COCH3
-ch3
-cha
84 70
62 60 20
106° (EE)
125° (EE-DIP) (Abspaltung der Acetylgruppe bei Hydrierung und Aufarbeitung)
172° (EE)
99° (EE-DIP)
131° (Äthanol)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden:
D) 3-(Substituiertes Phenyl)-3-cyano-propionsäure-äthylester 100 mM eines entsprechenden Benzal-malonesters (siehe A) werden in 180 ml Äthanol mit der Lösung von 6,5 g Ka-Iiumcyanid (100 mMol) in 25 ml Wasser versetzt und 7 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach 18-stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in der üblichen Weise mit Essigester ein-65 schliesslich einer Extraktion mit 1 n Natronlauge aufgearbeitet. Aus dem Natronlaugeextrakt lassen sich gegebenenfalls durch Ansäuern die entsprechenden 3-Phenyl-3-cyano--propionsäuren erhalten.
623571
D)
CH-CHd-C00CoHc 1 2 2 5
CN
ri'
r2'
Ausbeute (% der Theorie)
Siedepunkt, Schmelzpunkt, Umkristallisationsmittel a
-ch3
-ch3
85
k0il 177-182°
b
-ch2-
82
Rohprodukt (dc, IR)
c
-ch2ch2-
84
Rohprodukt (dc, IR)
d
-ch2ch(ch3)2
-ch3
83
Rohprodukt (dc, IR)
e
-ch3
-H
91
Rohprodukt (dc, IR)
f
-ch3
-cha
60
F. 84° (EtOH)
E) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure-äthylester--hydrochlorid (III)
50 mM eines 3-Phenyl-3-cyano-propionsäureäthylesters werden in 60 ml Eisessig über 1 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 100 Atmosphären bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert, es wird vom Katalysator abgesaugt und nach Zugabe von 25 ml 2 n methanolischer Salzsäure im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
Ofi-, »
E)
r2'O
30
CH-CH2-C00C2H5
I2NH2-HC1
Ri'
R2'
Ausbeute (% der Theorie)
Schmelzpunkt (Umkristallisationsmittel)
a
-ch,
-ch3
90
F. 185° (acoh)
b
-ch2-
79
Rohprodukt (dc, IR)
c
-ch2ch2-
100
Rohprodukt (dc, IR)
d
-ch2ch(ch3)2
-ch3
63
F. 124° (EE)
f
-ch3
-ch3
100
Rohprodukt (dc, IR)
g
-ch3
-h
100
Rohprodukt (dc, IR)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich wie folgt herstellen:
F) 3-(Substituiertes Phenyl)-3-cyano-propionsäure
Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Benzal-malonesters (siehe unter A) mit Kaliumcyanid in gleichen Mengenverhältnissen und gleichen Reaktionszeiten wie unter D beschrieben, jedoch in der Siedehitze, werden die 3-(Substituiertes PhenyI)-3-cyano-propionsäuren erhalten. Sie werden nach Abdampfen der Lösungsmittel, Aufnehmen des Rückstandes in Wasser, Waschen mit Essigester und Ansäuern der wässrigen Phase isoliert und durch Kristallisation gereinigt.
60
65
ri'
ra'
Ausbeute (% der Theorie)
Schmelzpunkt (Umkristallisationsmittel)
a b c d
-ch.
-CH,
-CH2-
-ch2ch2--ch3 -ch3
54 63 76 78
F. 133-135° (Äthanol) Rohprodukt (DC, IR) Rohprodukt (DC, IR) Rohprodukt (DC, IR)
G) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure-hydro- 20 Chlorid (IV)
100 mM 3-(Substituiertes Phenyl)-3-cyano-propionsäure (siehe F) werden in 200 ml Eisessig unter Zusatz von 9,5 ml konzentrierter Salzsäure über 3 g Platindioxyd bei Raumtemperatur und 100 Atmosphären bis zur Aufnahme von 25 2 Mol Wasserstoff hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des meist öligen Rückstandes werden die 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure-hydrochloride erhalten.
E1'0
G) -R »
V—7 CH^-NHp-HCl ri'
Rü'
Ausbeute (% der Theorie)
Schmelzpunkt (Umkristallisationsmittel)
a b c d
-ch3 -chb
-ch2--ch2ch2-
-ch, -ch3
50 43 52 45
F. 220° (Z.) (ACOH) F. 210° (ln-HCl) F. 207° (Äthanol-DIP) F. 204° (Isopropanol)
Beispiel 1
2,21 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon (10 mM) werden mit 1 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 30 ml Chlorkohlensäureäthylester 16 Stunden bei 100°C gerührt, anschliessend filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,09 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbon-säureäthylester vom Schmelzpunkt 88-90°C (Essigester/Pe-troläther).
Beispiel 2
2,21 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon werden analog Beispiel 1 mit Chlorkohlensäurebenzylester umgesetzt und durch Chromatographie an Kieselgel mit Benzol/Essigester (1: 1) gereinigt. Man erhält 1,24 g 4-(3,4-Dimethoxy--phenyl)-2-pyrroIidon-l-carbonsäure-benzylester vom Schmelzpunkt 86-87°C (Essigester/Petroläther).
Analog wird der 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)--2-pyrrolidon-l-carbonsäurebenzylester aus 4-(3-Cyclopentyl-
oxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon als Öl und 4-(3-Isobutyl-oxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsäurebenzylester aus 4-(3-Isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon, F. 76 bis 78°C (EE-Petroläther) hergestellt.
ss Desgleichen wird analog 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2--pyrrolidon-1 -carbonsäure-(2-methoxycarbonyI-phenyl)-ester aus 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon und Chlorkohlen-säure-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-ester als Öl erhalten.
60 Beispiel 3
0,221 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon werden in 10 ml Methylenchlorid mit 3 ml Chlorsulfonylisocyanat versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird wie üblich mit Methylenchlorid aufgearbeitet und 65 durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/ Aceton (1:1) gereinigt. Man erhält 0,026 g 4-(3,4-Dimeth-oxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 125-127°C (Methanol).
623571
10
Beispiel 4
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbons'àureamide
2,21 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon werden mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO im Über-schuss (ca. lOfache Menge) 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend im Vakuum eingedampft.
In Abhängigkeit vom verwendeten Isocyanat werden folgende 1-Carbonsäureamide erhalten:
R
Ausbeute
-CH,
-CH;
CH3
CHa
Schmelzpunkt (Umkristallisationsmittel)
1,47 g 95-98° (EE-DIP)
1,53 g 105-107°
(EE-Petroläther)
Beispiel 5
2,78 g 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbon-säure-methylamid (10 mM) werden in 20 ml Dimethylformamid bei 0°C unter Rühren mit 0,5 g Natriumhydrid (50%ig) 5 versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 1,27 g Benzylchlorid zugetropft und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und arbeitet wie üblich mit Essigester auf. Man erhält 1,58 g 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon-l-carbon-10 säure-N-benzyl-methylamid vom Schmelzpunkt 76-78°C (EE-DIP).
15
20
2,62 g 110-112°
(EE-Petroläther)
-CH,
<0
25
2,8 g Öl
V

Claims (9)

  1. 623571
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine freie NH-Grup-pierung mit einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid alkyliert, aralkyliert oder aryliert.
    2
    mit einem reaktionsfähigen, den Rest R5-CO abgebenden Säurederivat N-acyliert.
    2
    CO I
    worin
    R, und R2 gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen bedeuten,
    R5 für O-Alkyl, O-Aryl, O-Aralkyl, NH2-, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Aralkyl, N-Alkyl2, N-AryL,
    Aralkyl Alkyl
    N ^ oder N ^
    Alkyl Aryl steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(PoIyalkoxyphenyl)-2--pyrrolidone der Formel
    OR
    R
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(PoIyalkoxy-phenyI)-2-pyrrolidonen der Formel
    OR
    R
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbon-säureäthylester herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3,4-Dimethoxy-phenyI)-2-pyrrolidon-l-carbon-säurebenzylester herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrroIidon-l-carbon-säureamid herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3,4-Dimethoxy-phenyI)-2-pyrrolidon-l-carbon-säuremethylamid herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbon-säureisopropylamid herstellt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbon-säurephenylamid herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbon-säure-N-benzyl-methylamid herstellt.
    In der DOS P 24 13 935.3 werden racemische und optisch aktive 4-(Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone der allge meinen Formel
    OR.
    I
    R^
    worin
    Rj und R2 gleich oder verschieden sind und Kohlenwasser-stoffgruppen mit bis zu 18 C-Atomen oder Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alkoxygrup-pen, Alkoxycarbonyl-, Carboxamido- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen substituiert sind, oder Rj und R2 gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppe und
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
    Es wurde nun gefunden, dass 4-(Polyalkoxy-phenyl)-2--pyrrolidone mit R4 in der Bedeutung von -CO-R5, wobei R5 für O-Alkyl, O-Aryl, O-Aralkyl, NH.,-, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Aralkyl, N-Alkyl2, N-Aryl2, und
    Aryl Alkyl
    N^ und Nd
    Alkyl Aralkyl steht, bei gleichem pharmakologischen Wirkungsspektrum eine ausgeprägt protrahierte Wirkung zeigen.
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