CH623824A5

CH623824A5 -

Info

Publication number: CH623824A5
Application number: CH942576A
Authority: CH
Inventors: Yoshio Hamashima; Mitsuru Yoshioka; Hiroshi Tanida; Teruji Tsuji; Masayuki Narisada; Taichiro Komeno; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1975-07-22
Filing date: 1976-07-22
Publication date: 1981-06-30
Also published as: BE844344A; DE2660607C2; IE43500B1; DE2632872C2; ES450005A1; CA1068259A; NL186009C; US4066641A; NL186009B; IL50097A0; FR2318642A1; IL50097A; JPS5214789A; FR2318642B1; GB1533795A; NL7608146A; DE2632872A1; IE43500L

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Cyclisierung der Verbindung der Formel I mit einer Base unter Bildung eines Cephemringes gemäss dem folgenden Reaktionsschema

SSR

—^8=

c22 I 2

COB

Base und

COB

(I)

(II)

(III)

wobei Verbindungen der Formeln II und II erhalten werden, worin A ein Amino oder substituiertes Amino; COB Carboxy oder geschütztes Carboxy; RS substituiertes Mercapto; Y' ein elektronenanziehender Rest, gewählt aus Acyloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Nitroso und Thiocyanato ist, wobei der genannte Acylrest von organischen Säuren oder anorganischen Sauer-stoffsäuren durch Elimination von —OH abgeleitet ist; Y die gleiche Bedeutung wie Y' hat und zusätzlich Acylthio darstellt, und die gestrichelte Linie eine 2- oder 3-ständige Doppelbindung anzeigt.

Bis jetzt ist keine Cyclisierung von ß-Methyl Verbindungen der Formel I zu Cephemverbindungen der Formel II und III bekannt. Die Ausgangsverbindung der Formel I kann aus Penicillinen auf bekannte Weise erzeugt werden.

Im folgenden werden die oben angeführten Substituenten im einzelnen dargelegt.

1. Substituiertes Amino A

Das substituierte Amino A kann eine während der genannten Cyclisierung stabile Seitenkette von natürlichen oder synthetischen Penicillinen und Cephalosporinen sein. Es kann ein organisches oder anorganisches Acylamino, Acylimido und

Wasserstoffimino, Sulfenylamino, Silylamino oder ein Säureadditionssalz am Amino sein.

so Eine repräsentative Acylgruppe für A kann aus folgendem Grund gewählt werden:

1) (Ci—Cio)Alkanoyl;

2) (Ci—Cs)Halogenalkanoyl;

ss 3) Azidoacetyl oder Cyanoacetyl;

4) Acylgruppen der Formel Ar-CQQ — CO-, worin Q und Q' jedes Wasserstoff oder Methyl und AR Phenyl, wie Hydro-phenyl oder eine monocyclische heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 4 Hetero-Ringatomen, gewählt aus N-, O- und/oder 60 S-Atomen ist, und jede dieser Gruppen kann gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe, z.B. (Ci—Cs)Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Aminomethyl, gegebenenfalls geschütztes Carboxyme-thylthio, Hydroxy, (Ci—C3)Alkoxy, (Ci— Cio)Acyloxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Nitro, geschützt sein; 6s 5) 2-Sydnon-3-acetyl oder (4-Pyridon-l-yl)acetyl;

6) Acylgruppen der Formel: AR-G-CQQ — CO—, worin Ar, Q und Q' die obige Bedeutung haben und G ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

7) Acylgruppe der Formel Ar-CH-CO-,

I

T

worin Ar die obige Bedeutung hat und T i) Hydroxy oder (Ci— Cio)Acyloxy;ii) Carboxy, (C2—C7)Älkoxycarbonyl, (C2—Cis)Aralkoxycarbonyl, (Ci— Ci2)Aryloxycarbonyl, (Ci — C7)Alkanoyloxy, (Ci—C3)Alkoxycarbonyl, Cyano oder Carba-moyl; iii) Sulfo oder (Ci— C7)-Alkoxysulfonyl ist;

8) Acylgruppen der Formel Ar-CH-CO-

!

W-N-W

worin Ar die obige Bedeutung hat und W und W jedes Wasserstoff oder ein Amino-Substituent ist, z.B. (C2—C7)-Alkoxy-carbonyl, (C3—Cio)Cycloalkyl—(C2—C3)alkoxcarbonyl, (Cs — Cs)-Cycloalkoxycarbonyl, (Ci — C4)Alkylsulfonyl(Ci — GOalk-oxycarbonyl, Halogen(Ci—C3)alkoxycarbonyl, (Ci — Ci5)Aralkoxycarbonyl, (Ci—Cio)Alkanoyl oder (Ca— Ci5)Aroyl, wobei jeder gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe substituiert ist, wie Hydroxy, (Ci —Cio)Alkanoyloxy, Halogen, (Ci—Cs)Alkyl, (Ci—C3)-Hydroxyalkyl,Trifluorme-thyl; weitere Aminosubstituenten sind Pyroncarbonyl, Thiopy-roncarbonyl, Pyridoncarbonyl, Carbamoyl, Guanidincarbonyl, gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonyl, wie 3-Methyl-2-oxoimidazolidin- 1-ylcarbonyl, 3-Methansulfonyl-2-oxoimida-zolidin-l-ylcarbonyl; gegebenenfalls substituierte Aminoox-alylcarbamoyl, wie 4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl, 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-l-ylcarbonyl; gegebenenfalls substituierte Thioureidocarbonyläquivalente zu obigem Ureidocarbonyl, oder W, W und das Stickstoffatom geben vereinigt ein Phthalimido, Maleimido oder ein Enamino, abgeleitet von einer enolisierbaren Carbonylverbindung, wie (Cs — Cio)Acetoacetaten, (C4—Cio)Acetacetamiden, Acetylaceton, Acetoacetonitril, 1,3-Cyclopentandion ;

9) Acylgruppen der Formel Ar—C-CO—

NOE

worin Ar die obige Definition hat und E ein Wasserstoff oder (Ci—C5)Alkyl ist;

10) 5-Aminoadipoyl, N-geschütztes 5-Aminoadipoyl (geschützt durch z.B. (Ci—Cio)Alkanoyl, (Ci—Cio)AraIka-noyl, (C2—Cn)Aroyl, (Ci—Cs)Halogenalkanoyl oder (C2 — Ci(i)Alkoxycarbonyl); oder Carboxy-geschütztes 5-Aminoadi-poyl (geschützt durch z.B. (Ci— Cs)Alkyl, (C2—C2i)Aralkyl oder (Ci—Cio)Aryl), jede geschützte Gruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch (Ci—Cs)Alkyl, (Ci — Cs)Alk-oxy, Halogen oder Nitro; und

11) Acylgruppen der Formel L—O —CO—, worin L eine leicht abspaltbare und gegebenenfalls substituierte (Ci — Cio)Kohlenwasserstoffgruppe ist, wie z. B. t-Butyl, 1,1-Dime-thylpropyl, Cyclopropylmethyl, 1-Methylcyclohexyl, Isobornyl, 2-Alkoxy-t-butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl, Naphthyl, p-Methoxybenzyl, Pyridylmethyl, Diphenylmethyl.

A kann auch eine von (C4-Cio)polybasischen Carbonsäuren abgeleitete Diacylamidogruppe sein.

Ein anderes substituiertes Amino für A ist gegebenenfalls ein substituierter (Ci — C2o)Hydrocarbyl oder Hydrocarbyli-den, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, t-Butyl, Trityl, Methyliden, Benzyliden, l-Halogen-2-phenyläthyliden, l-Alkoxy-2-phe-nyläthyliden, 3,5-di-t-Butyl-4-hydroxybenzyliden, o-Hydroxy-benzyliden und ferner (C2—Cio)organisches Silyl, z.B. Trime-thylsilyl.

Eine in Amino oder Amido umwandelbare Gruppe, z.B.

Azido, Isocyanato, Isocyano, ist eine andere von A umfassende Gruppe.

Zwei Aminosubstituenten in A können einen Ring bilden.

623 824

Ein reaktives A kann ferner geschützt werden und hernach kann die Schutzgruppe auf bekannte Weise abgespalten werden.

Der am meisten bevorzugte Substituent A umfasst Phen-oxyacetamido und Phenylacetamido.

2. Carboxyschutzgruppe B

Die Gruppe COB kann eine geschützte Carboxygruppe sein, z.B. in Form eines Esters, Amid, Säurehalogenids, Säureanhydrids und in Form von Salzgruppen.

Andererseits kann aber die Gruppe B eine Sauerstoff-Funktion haben, z.B. (Ci-Cio)Alkoxy, wie Methoxy, Äth-oxy, t-Butoxy; (C7—C2o)Aralkoxy, wie Benzyloxy, Methoxy-benzyloxy, Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, Trityloxy; (Cs—Ci5)Aryloxy, wie Phenoxy, Naphthyloxy; (Ci— Ci2)Or-ganometalloxy, wie Trimethylstannyloxy, Dimethylchlorsilyl-oxy, Trimethylsilyloxy); (Ci—Cis)organisches Acyloxy; Metalloxy der Gruppe I, II oder III des periodischen Systems, wie Natriumoxy, Kaliumoxy, Magnesiumoxy; oder (Ci—C12)-Ammoniumoxy; ferner eine Schwefelfunktion, z.B. jene die ein (Ci—Ci2)Thiolester, ein Thiocarboxy, oder ähnliche Gruppen bildet, eine Stickstoffunktion, die Amide bildet, z.B. N-(Ci—Cs)-Alkylamid, N,N-di(Ci—Cs)AlkyIamid, amid mit Imidazol oder Phthalimid; Hydrazid, Azid oder ähnlichen Stickstoffunktionen; oder die Gruppe B kann auch ein Halogenatom aufweisen, wie Chlor oder Brom.

Diese Gruppen können dort wo möglich ein Heteroatom, gewählt aus O-, N- oder S-Atomen in ihrer Struktur aufweisen oder können ungesättigt oder durch einen Substituenten, wie z.B. mit Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphor-Funktionen, ferner Halogenatomen, substituiert sein.

Typische Beispiele von COB-Gruppen umfassen jene, welche bilden (Ci—Cs)Halogenester, (C2—Cs)Acylalkylester, (Cs—Cs)-Arylester, (Cs—C2o)Aralkylester, Ester mit (Ci — Ci2)Oxim, (Ci— Cs)N-Alkoxyamiden, Imidenmit dibasischen Säuren, N,N -Di(C3—Cs)N-Alkoxyamiden, Imiden mit dibasischen Säuren, N,N'-Di(C3— Cs)N-Alkoxyamiden, Imiden mit dibasischen Säuren, N,N'-Di(C3—Cs)Alkylhydrazid, Alkalimetall oder Erdalkalimetallsalze, (Ci—Cs)Alkylaminsalze sowie Gruppen, die in der Wirkung zu diesen Gruppen äquivalent sind. In obigem Abschnitt bedeuten die spezifizierten Zahlen Kohlenstoffatome von B.

Ein bevorzugtes COB ist eine Carbonsäureestergruppe, insbesondere Methyl-, t-Butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Methan-sulfonyläthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Phenacyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Indanyl-, Ben-zaldoxim-, N,N-Dimethylaminoäthyl-, und Trimethylsilyl-Ester und Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B.

Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und/oder andere äquivalente Salzgruppen.

3. Substituierte Thiogruppe RS Die substituierte Thiogruppe RS kann sein (Ci-Cis)Aryl-thio, wie Phenylthio, 2- oder 4-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitro-phenylthio, 4-Cyano-2-nitrophenylthio, 6-Chlor-2-nitrophe-nylthio, Imidazol-2-ylthio, TTiiazol-2-ylthio, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, Oxazol-2-ylthio, l,3,4-Oxadiazol-2-ylthio, l-Methyltetrazol-5-ylthio, 2-Pyridylthio, 2-Chinolylthio, 1-Methylbenzimidazol-2-ylthio, Benzothiazol-2-ylthio, Benzoxa-zol-2-ylthio und ähnliche Arylthiogruppen, wobei jede gegebenenfalls substituiert ist durch (Ci —Cs)Alkyl, Cyano, Carboxy, (Ci-C5)Acyloxy-(Ci-Cs)Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C5)-Alkoxy, (Ci-C 12)Acyloxy, Halogen, Nitro oder ähnliche Substituenten; 2) Aralkylthio, z.B. Benzylthio, a-Carbäthoxy-benzylthio, 3) Acylthio, wie (Ci—Ci2)Alkanoylthio, Aroylthio oder andere substituierte thioabgebende Gruppen.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

623 824 4

Das am meisten bevorzugte RS umfasst Benzothiazol-2-ylthio, Thiazol-2-ylthio, Acetylthio und o-Nitrophenylthio.

4. Elektronenanziehende Gruppe Y Die elektronenanziehende Gruppe Y ist jene, die befähigt s ist, ein Proton vom y-Kohlenstoffatom loszulösen, Y hat eine positive Hammett-o-Konstante. Y umfasst folgende Gruppen: 1) Acyloxy oder Acylthio, abgeleitet von z.B. Carbonsäure, Sulfonsäure, Sulfinsäure, Phosphonsäure, Phosphinsäure, Kohlensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, phosphorige io Säure oder Halogensäure, einschliesslich gerade, verzweigte oder cyclische (Ci—C12)Alkanoylsäure, (C2—Ci2)Aroylsäure, (C2—Ci2)-Aralkanoylsäure, (Ci—Ci2)Alkansulfonsäure, (Ci — Ci2)-Arylsulfonsäure, Di(Ci — Cs)Alkylphosphonsäure,

Di(Ci — C7)Arylphosphonsäure, gerade, verzweigte oder alicy- is clische (Ci—Ci2)Alkoxyameisensäure, Dialkylphosphorsäure.

0

worin A, COB, RS und Y die obige Bedeutung haben.

Nach dem Prioritätsdatum der Hinterlegung dieses Gesuches wurde eine Patentanmeldung der Ciba-Geigy AG in der deutschen Hinterlegungsschrift Nr. 2.506.330 veröffentlicht. Dieses Verfahren ist zu dem vorliegenden Verfahren ähnlich, wobei aber 1) Y eine elekronenabgebende Gruppe, z.B. ein ätherbildendes Alkoxy, Aralkoxy und Silyloxy im Ciba-Geigy-Verfahren ist, im Gegensatz zur elektronenanziehenden Gruppe, z.B. Acyloxy, Halogen usw. in vorliegender Erfindung und 2) die Base im Verfahren von Ciba-Geigy ist hauptsächlich l,5-Diazabicyclo-(5,4,0)-undec-5-en.

Beim vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren wird das Ausgangsmaterial der Formel I mit einer Base behandelt. Genannte Base umfasst jene, welche ein Proton von einem y-Kohlenstoffatom, z.B. tertiäre Amine und sekundäre Amine eliminiert.

Solche Basen sind beispielsweise (Ci —Cis)tertiäre Amine, wie Trimthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Butyldime-thylamin, 1-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Chinolidin, 4-Piperidylpyridin, 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin, 1,4-Diaza-bicyclo(2,2,2)-octan; (Cs—Ci5)aromatisch substituierte tertiäre Amine, wie N,N-Dimethylanilin, 1,8-Bisdimethylamino-naphthalin und ähnliche; voluminöse sekundäre Basen, wie Diisopropylamin und andere, eher schwache Basen.

Die Reaktion kann erfolgen bei —60 bis etwa 40°C unter wasserfreien Bedingungen und/oder in einem inerten Gas und schliesslich in einem Lösungsmittel, z.B. Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoff, Ester, Äther, Keton, Amid, Alkohol und Nitrillösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Niederalkanole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Dimethyl-formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol, Xylol und Gemische derselben.

Typische Acyloxy umfassen (Ci—Cs)Alkanoyloxy, (Ci — Cs)Alkoxycarbonyloxy, (C7—Ci2)-Aralkoxycarbonyloxy, (C6—Cn)Aroyloxy, (Ci—C5)Alkansulfonyloxy und (Cs— Cs)Arylsulfonyloxy;

2) Cyano, Hiiocyanato, Nitro, Nitroso; und

3) Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod.

Ausgangsmaterialien Die Ausgangsmaterialien der Formel I können auf übliche Weise präpariert werden, wie z.B. durch Behandlung 1) eines Penicillinsulfoxidesters mit einem Thiol-RSH, 2) wonach die erhaltenen Produkte einer Ozonolyse unterworfen werden und dann die Gruppe Y in die gebildete Oxoverbindung eingeführt wird, wie dies mittels des folgenden Reaktionsschemas veranschaulicht wird:

Falls Y eine starke elektronenanziehende Gruppe, z.B. Halogen, Sulfonyloxy, ist, wandert die Gruppe SR in Stellung ß von Verbindungen der Formel I oder zur 3-StelIung des Cephemringes, wobei Y ausgeschieden wird, unter vorwiegender Bildung des Cephems der Formel III und von YH.

Falls Y eine schwache elektronenanziehende Gruppe ist, wird RS vom Molekül der Verbindung der Formel I nach Cyclisierung abgespalten und liefert vorwiegend Cepheme der Formel II und RSH.

Falls Y massig elektronenanziehend ist, bilden sich gleichzeitig Cepheme der Formel II und der Formel III.

Die Cepheme II und III haben eine Doppelbindung an ihrem Cephemring zunächst in 3-Stellung, wobei aber die Doppelbindung zur Verschiebung tendiert und 2-Cepheme teilweise und im wesentlichen ergibt. Falls erforderlich, ergibt eine Sulfoxidbildung und nachfolgende Reduktion 3-Cepheme in reinem Zustand.

Die Cepheme II und III können mit üblichen Methodenisoliert und gereinigt werden, z.B. mittels Chromatographie, Ausfällung, Extraktion, Umkristallisieren, Absorption und Eluieren.

Gegenwärtig bekannte oder unbekannte Cepheme II und III sind antibakterielle Mittel und/oder Zwischensubstanzen zur Herstellung mittels üblicher Methoden von Cephalosporinen.

Falls beispielsweise der 3-Substituent Acyloxy ist, kann die 7-Seitenkette durch Amino mittels Phosphorpentachlorid und Methanol ersetzt und dann acyliert werden und liefert eine geschützte Phenylglycinamido-Seitenkette; 3-Acyloxy kann mit einer Base hydrolysiert und durch Methoxy mit Diazome-than oder durch Chlor mit Oxalylchlorid substituiert werden; und dann kann die Schutzgruppe beider Seitenkette und bei der 4-Stellung entfernt werden und liefert 7ß-Phenylglycina-

1) RSH

SSR

CH3 H-i=CH, COB

2) Os

SSR

HCOCH, OB

A SSR

T~T f3

o & K^C=À-Y

(I) ioB

3) YH

40

45

50

60

5

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mido-3-(methoxy oder chlor)-3-cephem-4-carbonsäure, die oral verwendet werden kann.

Falls auf ähnliche Weise der 3-Substituent eine heteroaromatische Thiogruppe ist, kann die 7-ständige Seitenkette durch Amino ersetzt werden mittels Phosphorpentachlorid und Buta-nol und die dann durch Acylieren die Phenylacetamido-Seiten-kette ergibt; dann wird die 4-Carboxygruppe befreit und man erhält die 7 ß-Phenylacetamido-3-heteroaromatische thio-3-cephem-4-carbonsäure, welche mit Natriumlactat behandelt werden kann und auf diese Weise ein injizierbares Natriumsalz ergibt.

Die erfindungsgemäss erzeugten antibakteriellen Cepheme der Formeln II und III können Patienten bei einer täglichen Dosismenge von z.B. 0,5 bis 3 g/Patient verabreicht werden, und zwar zwecks Vorbeugung oder Behandlung bakterieller Infektionen, hervorgerufen durch empfindliche Bakterien. Diese Dosismengen können in Form von Lösungen, Tabletten, Kapseln, oder ähnlichen üblichen pharmazeutischen Formen, falls erforderlich mit z.B. Wasser, Kalzium, Carbonat, Stärke oder ähnlichen üblichen Excipienten, dargereicht werden.

Die spezifischen Bezeichnungen in dieser Beschreibung und den Ansprüchen können die folgenden Bedeutungen haben, falls nicht anders angegeben wird. Alkyl ist geradkettig, verzweigt oder cyclisch mit (Ci—Ci2)Alkyl und enthält gegebenenfalls einen oben angeführten Substituenten.

Beispielsweise umfasst Alkyl Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro-pyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Isoamyl, Cyclopentylmethyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, Cyclo-hexyl, n-Heptyl, Isooctyl, n-Nonyl, n-Decyl, Cyclohexylbutyl, Äthylcyclopentylpropyl und Cycloheptyl.

Diese Definition ist anwendbar auf Aryloxy, Arylthio, Aryl-amino, einschliesslich Diarylamino, Aralkyl, einschliesslich lieh Diarylalkyl und andere Gruppen, die einen Alkyl enthalten.

Als Aryl ist eine mono- oder di-cyclische- und carbo- und heteroaromatische Gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen in der Struktur, die gegebenenfalls einen oben angeführten Substituenten aufweist, gemeint. Die heteroaromatische Gruppe kann Heteroatome, gewählt aus O-, N- und/oder S-Atomen enthalten. Beispielsweise umfasst das Aryl ein monocyclisches Aryl, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadia-zolyl, Oxatriazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thia-triazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Phenyl; und bicy-clisches Aryl, z.B. Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzopryri-midyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzo-triazolyl, Indenyl, Pyrimidopyrimidyl, und Pyridopyridyl.

Diese Definition ist anwendbar auf Aryloxy, Arylthio, Ary-lamino, einschliesslich Diarylamino, Aralkyl, einschliesslich Diarylalkyl und Triarylalkyl, Aroyl, Aralkanoyl, einschliesslich Diarylalkanoyl und andere Gruppen, die einen Arylteil enthalten.

Als Acyl wird ein solches abgeleitet von (Ci — C20) organischen oder anorganischen Säuren benannt, einschliesslich aliphatischen, aliphatischen, aromatischen oder Mineralsäuren, wie z.B. als Carbon-, Sulfon-, Sulfin-, Kohlen-, Carbamin-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Halogen- oder Hydrohalo-gensäuren bekannt sind.

Diese Definition ist anwendbar auf Acyloxy, Acylthio, Acylamino, einschliesslich Diacylamino, und anderen Gruppen, die einen Acylteil enthalten.

Als Substituent wird eine solche Gruppe verstanden, die durch ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Schwefel- oder durch Sauerstoffatome gekettet ist; ein Substituent ist auch ein Halogenatom.

Typische Beispiele solcher Substituenten umfassen solche mit einer

1) Kohlenstoffunktion, z.B. Alkyl, Aralkyl, Aryl, Acyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Acylaminoalkyl, Cyano;

2) Sauerstoffunktion, z.B. Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Oxo;

3) Schwefelfunktion, z.B. Mercapto, Sulfo, Sulfonyl, Sulfi-nyl, Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Acylthio;

4) Stickstoffunktion, z.B. Amino, Alkylamino, Acylamino, Aralkylamino, Arylamino, Nitro, Hydrazo; und schliesslich ist als Substituent zu nennen

5) Halogen.

Schutz von funktionellen Gruppen

Falls die Gruppen A, B und R einen reaktiven Teil aufweisen, können sie mit geeigneten Schutzgruppen geschützt werden, welche den Bedingungen der chemischen Reaktionen oder der Verwendung als Wirkstoffe Stand halten. Solche Gruppen können mittels üblicher Schutz- oder Abspaltungsverfahren eingeführt oder entfernt werden.

Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird durch einige Beispiele näher dargelegt.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 374 mg von 2,2,2-Trichloräthyl-a[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoaceti-din-l-yl]-a-(l-cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthyliden)-ace-tat in 8 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,35 ml Triäthyl-amin bei — 20°C zugefügt, und das Gemisch wird dann bei — 20 bis — 10°C während 5'/2 Stunden gehalten. Hernach wird das Reaktionsgemisch in eine 5 %ige wässrige Phosphorsäurelösung geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und über 10% Wasser enthaltendes Silicagel chromatographiert und man erhält schliesslich 80 mg 2,2,2-Trichloräthyl-3-cyclopropyl-methoxycarbonyIoxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carb-oxylat mit 27 %iger Ausbeute.

Beispiel 2

Das Produkt von Beispiel 1 kann gleichfalls so präpariert werden, dass man dasselbe Ausgangsmaterial mit 0,4 ml Diiso-propylamin statt mit Triäthylamin in Beispiel 1 bei — 10°C während 1V2 Stunden behandelt.

Beispiel 3

In einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 werden 515 mg p-Nitrobenzyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-cyclopropyl-methoxycarbonyloxyäthy!iden)-acetat mit 330 mg Triäthylamin in 10 ml N, N-Dimethylformamid bei —20°C während 3 Stunden behandelt, und es ergeben sich 115 mg des Ausgangsmaterials und 20 mg eines Gemisches von p-Nitrobenzyl-3-cyclopropylmethoxycarbonyloxy-7-phenoxyacetamido-2- und -3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 4

Eine Lösung von 344 mg von 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti-din-l-yl]-a-(l-acetoxyäthyliden)-acetat in 10 ml N,N-Dime-thylformamid unter Kühlen bei — 30°C wird mit Triäthylamin versetzt, und das Gemisch wird dann während 3 Stunden bei —20°C bis 0°C gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in 5 %ige wässrige Phosphorsäurelösung geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wird über 10% Wasser enthaltendem Silicagel chromatographiert und es ergeben sich 66 mg eines Gemisches von etwa 2:1 von 2,2,2-Trichloräthyl-3-acetoxy-7-phenoxy-acetamido-2- und -3-cephem-4-carboxylat. Die Ausbeute betrug 25,2%.

5

1«

is

20

25

30

35

40

45

so

55

60

65

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Beispiel 5

In einem ähnlichen Verfahren wie jenem von Beispiel 4 werden 300 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-acetoxy-äthyliden)-acetat mit 200 mg Triäthylamin in 10 ml N,N-Dimethylformamid bei —30°C während 5 Stunden behandelt und es ergeben sich 38 mg, das ist in 17 %iger Ausbeute, von 2,2,2-Trichloräthyl-3-acetoxy-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat; es werden ferner 49% des Ausgangsmaterials wiedergewonnen.

Beispiel 6

In einem ähnlichen Verfahren, wie jenes von Beispiel 4, werden 384 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-isopropio-nyloxyäthyliden)-acetat mit 270 mg Triäthylamin in 10 ml N,N-Dimethylformamid bei —20 bis — 10°C während 6 Stunden behandelt und man erhält 51 mg, das ist in 17 %iger Ausbeute, von 2,2,2-Trichloräthyl-3-isopropionyloxy-7-phenylace-tamido-3-cephem-3-carboxylat; es werden ferner 20% des Ausgangsmaterials wiedergewonnen.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 312 mg von 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-diäthylphosphoroxyloxyäthyliden)-acetat in 6 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,28 ml Triäthylamin bei — 20°C zugefügt und das Gemisch wird während 5 Stunden gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in Eiswasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird über 10% Wasser enthaltendes Silicagel chromatographiert und es ergeben sich 84 mg eines Gemisches von 2,2,2-Trichloräthyl-3-diäthylphosphoroyloxy-s 7-phenylacetamido-2- und -3-cephem-4-carboxylat; die Ausbeute betrug 34,4%.

Beispiel 8

Gemäss einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 7 wer-10 den 183 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-diäthyl-phosphoroyloxyäthyliden)-acetat mit 160 mg Triäthylamin in 8 ml N,N-Dimethylformamid bei — 20°C während 3 Stunden behandelt und man erhält 58 mg eines Gemisches 1:1 von ls 2,2,2-Trichloräthyl-3-diäthylphosphoroyloxy-7-phenoxyacet-amido-2- und -3-cephem-4-carboxylat; die Ausbeute betrug 40,8%.

Beispiel 9

io Laut einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 7 werden 160 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithiol-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-p-nitrobenzoyl-oxyäthyliden)-acetat mit 150 mg triäthylamin in 7 ml N,N-Dimethylformamid bei —20°C während 2 Stunden behandelt 25 und es ergeben sich 28 mg eines Gemisches von 2,2,2-Trichlor-äthyl-3-p-nitrobenzoyloxy-7-phenoxyacetamido-2- und -3-cephem-4-carboxylat; die Ausbeute betrug 22%.

Die physikalischen Konstanten der gemäss Beispielen 1 bis 8 präparierten Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammenge-30 stellt.

Tabelle I

A-, 0'.

■SR COO X

Verbindung A Nr.

1 C6H50CH2

CONH-

2 C6H5OCH2

CONH-

C6H5OCH2 CONH-

5 CaHsCm

CONH-

-CH2CCI3

IR: v

CHCl3(cm"

~ch2-<^ yN02

-CH2CC13

o

II

-OCOCH2

o

II

-OCCH3

o

11/

-OP\

OC2H5

o

-OCOCH2

<3

0 .CHs

1 /

-OCCH^

CH3

3420,1795, 1765,1693

3430,1795, 2 + 3 1695,1675, (1:1) 1260,1023

2 + 3

(1:1) -

6 C6H5CH2

CONH-

-CH2CCI3

O

II

-OCCHi

C6H5CH2 CONH-

-CH2CCI3

O .OC2H5

1/

■°P\

OC2H5

2 + 3 (1:2)

3440,1790, 1695,1269, 1028

NMR: Ò ( ) bedeutet Kupplungskonstante Hz

0.06—1.43m5H, 3.60q(18)2H, 4.56s2H, 4.86d(8)2H, 4.90s2H, 5.12d(5)lH, 5.97dd(5; 9)1H, 6.77-7.53m6H.

2.25s3H, 3.57ABq(19)2H, 4.60s2H, 4.86ABq(9)2H, 5,10d(5)lH,6.00dd(5;9)lH, 6.67-7.63m5H.

1.35t(7)6H, 3.58ABq(2; 20)2H, 3.90-4; 62m3H, 4.55s2H, 6.32dd(2; 2)1H, 6.67-7.63m6H.

0.26-1.60m5H, 3.53ABq(18)2H, 3.93d(7)2H, 4.50s2H, 5.03d(4)lH, 5.27br-s2H, 5.83dd(4; 9)1H, 6.27slH, 6.63—8.20m9H.

1.23d(6)6H, 2.6mlH, 3.47ABq(18)2H, 3.63s2H, 4.80ABq(ll)2H, 5.05d(5)lH, 5.82dd(5; 8)1H, 6.53d(8)lH, 7.3s5H.

2.23s3H, 3.47ABq(18)2H, 3.63s2H, 4.83s2H, 5.03d(5)lH, 5.82dd(5; 8)1H, 6.82d(8)lH, 7.3s5H.

1.33t(7)6H, 3.60s2H, 3.67m2H, 3.80-4.52m4H, 4.73ABq(13)2H, 6.23dd(2; 2)1H, 6.68d(9)lH, 7.25s5H.

Tabelle II

A, 0

eoo*

Verbindung A Nr.

SR

IR:v

CHCl3(cnT ')

NMR: ft ^"C13 ( ) bedeutet Kupplungskonstante H*

G.H5OCH2 CONH- -CH3

C6H5OCH2 CONH CH2 CClj

Cf.HsOCH2 CONH CH2CCI3

CfiHsOCHz CONH CH2CCI3

C0H5CH2 CONH- -CH2CCI3 CfiHsCHa CONH- -CH2CCI3

ChHsCH: CONH- -CIIg-^^-NOg

O I IsCH: CONH-(F 202-204 °C) -CH,

-O*0,

-®"Y I

N.

-s<s)0

-S?l

-SC0CH3

-sy'

o

S"

3425,1784, 2 1743,1692,

1598

3455,1790,

2 1770,1700

3425,1795,

3 1750,1695, 1600

3425,1792, 2 + 3 1770,1682, (2:1) 1150

2 3430,1793,

1690

3425,1790, 2 1765,1680,

1147

3380,1780,

2 1730,1680, 1350

3380,1790,

3 1740,1680, 1350

3.66s3H, 4.58s2H, 5.40d(1.5)lH, 5.42d(5)lH, 5.73dd(5; 8) IH, 6.8-8.011H.

4.56s2H, 4.73s2H, 5.43d(4)lH, 5.60d(l)lH, 5.75dd(4; 8) 1H, 6.8-8.0ml 1H.

3.73ABq(18)2H, 4.50s2H, 4.87q(12)2H, 5.12d(5)lH, 5.95dd(5; 9)1H, 6.70-8.05ml0H.

2.32s3H, 3.48s, 4.58s2H, 4.78s2H, 4.87-5.87m3H, 6.80d(2), 6.90-7.67m6H.

3.63S2H, 4.68s2H, 5.33d(4)lH, 5.50d(2)lH, 5.77dd(4; 8)1H, 7.0-7.9mlOH.

3.63s2H, 4.72s2H, 5.30d(4)lH, 5.32d(2)lH, 5.63dd(4; 8)1H, 6.58d(8.5)lH, 7.02d(2)lH, 7.25d(3)lH, 7.32s5H, 7.65d(3)lH.

3.90ABq(18)2H, 5.35d(5)lH, 5.45s2H, 5.90dd(5; 8)1H, 7.28s5H, 7.25-8.08m7H.

3.67s2H, 5.12s2H, 5.22d(4.5)lH, 5.28d(2)lH,

5.65dd(4.5; 8)1H, 6.67d(8)lH, 7.12d(2)lH, 7.28s5H, 7.29-8.15m7H.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 200 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti-din-l-yl]-a-(l-chloräthyliden)-acetat in 20 ml Methanol werden 50 ml Triäthylamin zugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 1,75 Stunden gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch in 5%ige wässrige Phosphorsäurelösung geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wird dann über Silicagel chromatographiert und man erhält 42 mg Methyl-3-(benzothiazol-2-yl)-thio-7-phenoxyacetamido-2-cephem-4-carboxylat. Der eintretende Esteraustausch ergibt ein Methylester aus 2,2,2-Trichloräthyl-ester.

Beispiel 11

Das Produkt von Beispiel 11 kann gleichfalls so präpariert werden, dass man mit 50 mg Diisopropylamin statt mit Triäthylamin gemäss Verfahren von Beispiel 10 behandelt.

Beispiel 12

Laut einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 10 werden 164 mg 2,2,2-Trichloräthyl-cc-[2ß-(4-benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-chlor-äthyliden)-acetat mit 130 mg Triäthylamin in 5 ml N,N-Dime-thylformamid bei —30 bis — 35°C während l'/2 Stunden behandelt und man erhält 49 mg 2,2,2-Trichloräthyl-3-(ben-zothiazol-2-yl)-thio-7-phenylacetamido-2-cephem-4-carboxy-lat.

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 1000 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti-din-l-yl)-a-(l-chloräthyliden)-acetat in 30 ml N,N-Dimethyl-formamid werden 800 mg Triäthylamin bei —30 bis — 35°C zugegeben und das Gemisch wird dann während 2,25 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in 5 %ige wässrige Phosphorsäurelösung geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Silicagel chromatographiert und man erhält schliesslich 856 mg an Produkt in Form eines Öls.

Ein Teil des erhaltenen Produktes, das sind 300 mg, werden über Silicagel nochmals chromatographiert und man erhält 173 mg 2,2,2-TrichIoräthyl-3-(benzothiazol-2-yl)-thio-7-phenoxyacetamido-2-cephem-4-carboxylat und 17 mg 2,2,2-Trichloräthyl-3-(benzothiazol-2-yl)-thio-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 10,5 g p-NitrobenzyI-a-[4-(benzothia-zol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-methansulfonyloxyäthyliden)-acetat in 300 ml N,N-Dimethyl-formamid werden 11,6 ml Triäthylamin bei — 40°C zugefügt und das Gemisch wird bei — 35°C während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml 5 %iger wässri-ger Phosphorsäurelösung geschüttet, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird hernach mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der so erhaltene Rückstand von 9,43 g wird über Silicagel chromatographiert und man erhält 336 mg p-Nitrobenzyl-3-(benzothia-zol-2-yl)-thio-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat und 1,63 g p-Nitrobenzyl-3-(benzothiazol-2-yl)-thio-7-phenylace-tamido-2-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 15

Laut einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 14 beschrie-

623 824

ben werden 332 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-toluol-p-sulfonyl-oxyäthyliden)-acetat mit 200 mg Triäthylamin in 10 ml N,N-DimethyIformamid bei-45 bis-30°C behandelt und man erhält 2,2,2-Trichloräthyl-3-(benzothiazol-2-yl)-thio-7-phenoxyacetamido-2- und -3-cephem-4-carb-oxylat.

Beispiel 16

(1) Zu einer Lösung von 166 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-acetyldithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-hydroxyäthyliden)-acetat in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 100 |il Oxalylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der so erhaltene Rückstand von 135 mg wird über 3 g Silicagel chromatographiert und mit einem Äthylacetat/Benzol-Gemisch 1:10 eluiert und es ergeben sich 70 mg 2,2,2-Tri-chloräthyl-a-(4-acetyldithio-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azeti-din-l-yl)-ce-(l-chloräthyliden)-acetat als Öl.

(2) Zu einer Lösung von 115 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-(4-acetyl-dithio-3~phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl)-a-(l-chloräthyliden)-acetat in 1 ml N,N-Dimethylformamid werden 140 jd Triäthylamin bei — 60°C zugegeben und das Gemisch wird während 3 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei — 0°C stehen gelassen, in 5%ige wässrige Phosphorsäurelösung geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der so erhaltene Rückstand von 87 mg wird dann über 1,5 g Silicagel chromatographiert und mit einem Äthyl-acetat/Benzol-Gemisch 1:10 eluiert und man erhält 5 mg 2,2,2-Trichloräthyl-3-Trichloräthyl-2-acetylthio-7-phenoxy-acetamido-2- und -3-cephem-4-carboxylat; (A2:A3=ca. 2:1).

Beispiel 17

(1) Zu einer Lösung von 275 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(thiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a--(l-hydroxyäthyliden)-acetat in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden tropfenweise 100 mg Oxalylchlorid unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gehalten. Danach wird das Gemisch in Eiswasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der so erhaltene Rückstand von 270 mg wird über 5 g Silicagel chromatographiert und mit einem Äthylacetat/Benzol-Gemisch 1:10 eluiert; es ergeben sich 90 mg 2,2,2-Trichlor-äthyl-a-[4-(thiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxo-aze-tidin-l-yl]-a-(l-chloräthyliden)-acetat als ein 2:1-Gemisch von geometrischen Isomeren bei der Äthylidengruppe.

(2) Zu einer Lösung von 42 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a[4-(thiazoI-2-yl)-dithio-3-phenyIacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-chloräthyliden)-acetat in 1 ml N,N-Dimethylformamid werden 60 [il Triäthylamin bei -40°C zugegeben und das Gemisch wird bei -40t'C während 30 Minuten und bei -20°C bis -10°C während 3'A Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch in 5 %ige wässrige Phosphorsäurelösung geschüttet und mit Wasser verdünnt. Der abgetrennte Niederschlag von 25 mg wird filtriert und über 1 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung eines Äthylacetat/Benzol-Gemisches 1:10 als Eluierungsmittel; man erhält schliesslich 14 mg eines öligen 2,2,2-Trichloräthyl-3-(thiazol-2-yl)-thio-7-phenylaceta-mido-2-cephem-4-carboxylats.

In folgender Tabelle II sind gleichfalls die physikalischen Konstanten der in Beispielen 10 bis 17 erzeugten Verbindungen zusammengestellt.

9

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

B

Claims

623 824

2

PATEN! ANSPRÜCHE 1. Verfahren zur gleichzei.'gen Herstellung von Verbindungen der Formeln litUl

COB

COB

(II)

(III)

worin A Amino oder substituiertes Amino, COB Carboxy oder geschütztes Carboxy, RS substituiertes Mercapto und Y' ein elektronenan; iehender Rest, gewählt aus Acyloxy, Halogen, Cyano, Nitre, Nitroso und Thiocyanato ist, wobei der genannte Acylrest von organischen Säuren oder anorganischen Sauerstoffsäuren durch Elimination von —OH abgeleitet ist und die gestrichelte Linie eine 2- oder 3-ständige Doppelbindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

20
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass vorwiegend eine Verbindung der Formel III hergestellt wird.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A Phenylacetamido oder Phenoxyacetamido ist.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass RS Arylthio ist.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass RS Benzothiazol-2-yIthio, Thiazolyl-2-ylthio oder Acetylthio ist.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass COB eine Carbonsäureestergruppe ist.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein sekundäres oder tertiäres Amin verwendet.
8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei — 60°C und unter wasserfreien Bedingungen und/oder in einem inerten Gas durchführt.
9. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel, gewählt aus Kohlenwasserstoff-, Halogenkohlenwasserstoff-, Ester-, Keton-, Amid-, Alkohol- und Nitrillösungsmittel oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchführt.

An

^6SR CH,

^C=C COB "Y

(I)

25

worin Y die gleiche Bedeutung wie Y' hat und zusätzlich Acylthio ist, wobji Acyl die vorgehend genannte Bedeutung hat und worin in den Resten A, B und R allfällig vorhandene reaktive Gruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit einer Base cvclisiert.

30