CH624100A5

CH624100A5 -

Info

Publication number: CH624100A5
Application number: CH224380A
Authority: CH
Inventors: Barney John Magerlein
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-05-27
Filing date: 1980-03-21
Publication date: 1981-07-15
Also published as: GB1554021A; JPS51141861A; FR2312236B1; DE2623139A1; US4065629A; MX3296E; US4065631A; AU1360476A; US4032561A; BE842275A; FR2312236A1; US4065628A; CH623569A5; NL7605537A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven organischen Verbindungen der Formeln und

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oder einer racemischen Form aus diesen Verbindungen und ihren Enantiomeren, worin Rt einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Penyl-rest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M

R

OH oder R;

OH,

worin R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, E trans-CH=CH— oder-CH2CH2-, R8 Wasserstoff und R9 Wasserstoff, Methyl oder Fluor oder R8 und R9 beide Methyl oder Fluor, unter der Massgabe, dass weder R8 noch R9 Methyl bedeuten, wenn R2 Methyl doer Äthyl ist, -CtH2t- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR8R9- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR3-,

60 worin R3 ein Alkylrest bis 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und worin -x, die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in eroder ß -Konfiguration bezeichnet.

65 Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXVI ist gekennzeichnet durch

(1) die selektive Silylierung der 11-OH und 15-OH einer optisch aktiven Verbindung der Formel

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HO.

T).

oder einer racemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Rlt R2, Rs, R9, CtH2t, E, M, s und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(2) Oxydation der 9-OH-Gruppe im Produkt aus Stufe (1) zur Oxogruppe und

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10 (3) Entfernung der Silylgruppen aus dem Produkt der Stufe (2) durch Hydrolyse.

Die Verbindungen der Formel XXVI können zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

T)

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oder einer racemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin die Substituenten weiter oben definiert sind, verwendet werden, indem man die genannte Verbindung der Formel XXVI einer sauren Dehydratisierung unterwirft.

Die optisch aktiven Verbindungen der Formel XXVII a 30 oder einer racemischen Form aus diesen Verbindungen und ihren Enantiomeren werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine optisch aktive Verbindung der Formel XXVI oder einer racemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren herstellt und dann 35 die C-9-Oxogruppe zur 9-Hydroxylgruppe reduziert.

Die neuen Verbindungen stehen in Beziehung zur Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung aufweist:

25 Prostaglandin F2/3 (PGB^):

HO,

Xi I I

C00H

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Diese Verbindungen werden bekanntlich als Prostaglandine bezeichnet. Bekannte Prostaglandine besitzen zum Beispiel folgende Formeln:

Prostaglandin E2 (PGE2):

00H

H OH

Prostaglandin F2a (PGF^):

HO*.

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Prostaglandin A2 (PGA2):

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XIV

Prostaglandin B2 (PGB2):

C00H

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W V0H

Auch Verbindungen, die man als Analoga der Prostaglandine betrachten kann und die ebenfalls Beziehung zur Prostansäure haben, sind bekannt. So kennt man beispielsweise Verbindungen entsprechend den Formeln XI, XII, XIII und XIV, jedoch mit einer Methyl- oder Äthylgruppe anstelle des Wasserstoffs am C-15 (vergleiche zum Beispiel die US-PS 3 728 382 und 3 812 179 und DOS 2 145 600). Ferner kennt man Verbindungen, die obigen Formeln XI, XII, XIII und XIV oder den erwähnten Alkyl-substituierten Verbindungen entsprechen, jedoch umgekehrte stereochemische Konfiguration am C-15 aufweisen (vergleiche zum Beispiel US-PS 3 804 889 und 3 804 890 und DOS 2 145 600.)

Ferner kennt man den bekannten Prostaglandinen analoge Verbindungen, die jedoch keine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C-13 und C-14 aufweisen, wie diese zum Beispiel beim PGE2 oder PGF2a vorhanden ist [vgl. zum Bei-

spiel Hamberg et al., Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 164 (1971) und J. Biol. ehem. 246, 1073 (1971), femer Änggard et al., J. Biol. Chem. 240, 1932 (1965) und Mem. Soc. Endocrino-logy 14, 107 (1966)].

Weiterhin kennt man den bekannten Prostaglandinen analoge Verbindungen, die ebenso wie die hier beschriebenen neuen Verbindungen jedoch eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C-4 und C-5 besitzen anstelle der Doppelbindung zwischen C-5 und C-6, die zum Beispiel im PGE2 und PGF2a vorliegt (vergleiche zum Beispiel die DOSS 2 317 019 und 2 320 552).

Ferner sind Verbindungen bekannt, die einen Phenyl- oder substituierten Phenylring anstelle eines Teils oder der gesamten Methyl-terminierten Kette von PGE2, PGF^, PGF2/3, PGA2 und PGB2 aufweisen, siehe zum Beispiel die DOS 2 154 309.

In den obigen Formeln, ebenso wie in den folgenden Formeln, bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentan-ring Substituenten in a -Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Wellenlinien (-V,) bedeuten Substituenten in a- oder /?-Konfiguration oder Bindung in einem Gemisch aus a- und -Konfigurationen.

Die Moleküle der bekannten Protaglandine (Formeln XI bis XV^wie auch der neuen Verbindungen besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d. h. rechts- oder linksdrehend.

Die gezeigten Formeln I bis XV geben die optisch aktiven Verbindungen wieder, die die gleiche absolute Konfiguration wie die optisch aktiven Prostaglandine wie zum Beispiel PGE^ PGE2, PGFla, PGF2(3 PGAi und PGA2 aus bestimmten Säugetiergeweben besitzen, zum Beispiel aus Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma [vergleiche Bergström et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963), Horton, Experimentia 21, 113 (1965), Bergström et al., Phar-macol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis)]. Das Spiegelbild sämtlicher dieser Formeln gibt das andere En-antiomere dieses Prostaglandins wieder. Die racemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enan-tiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende racemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung eines «BG»-Namens die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGEX aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die racemische Form, so werden das Wort «racemisch» oder die Bezeichnung «dl» dem «PG»-Namen vorangestellt.

Die Konfiguration der seitenkettenständigen (C-15) Hydroxylgruppe in den Formeln XI bis XV wird gelegentlich als S-Konfiguration bezeichnet, obgleich man die Bezeichnung a-Konfiguration bevorzugt. Unter die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen fallen nicht nur Verbindungen mit S- oder a-Konfiguration, die durch Bindung der Hydroxylgruppe an das C-15 mittels einer gestrichelten Linie gekennzeichnet sind, sondern auch die Verbindungen entgegengesetzter Konfiguration am C-15, die als epi-, R- oder ß-Verbindung bezeichnet werden, wobei die letztgenannte Bezeichnung bevorzugt und durch eine dick ausgezeichnete Linie gekennzeichnet wird [vgl. Nature, 212, 38 (1966) und Nelson, J. Med. Chem. 17, 911 (1974) bezüglich absoluter Konfiguration und Nomenklatur von Prostaglandinen)].

PGE2 PGF2tt, PGF2ß PGA2 und PGB2 (Formeln XI bis XV) und deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Ver624 100

bindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Im Fall von PGE2 gehören zu diesen biologischen Reaktionen

(a) die Herabsetzung des Blutdrucks (beispielsweise gemessen an anästhetisierten, mit Pentolinium behandelten Ratten),

(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit beispielsweise Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen oder Colon von Wühlmäusen),

(C) die lipolytische Wirksamkeit (gezeigt am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Freisetzung von Glyce-rin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(D) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren,

(E) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(F) das Abschwellen der Nasenräume,

(G) die Verminderung der Haftung von Blutplättchen (nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Verletzung der Arterien) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel durch ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) induzierten Blutplättchen-Aggrega-tion und Thrombus-Bildung,

(H) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren durch Einleitung der Wehen, als Mittel zum Abort, als Cervical-Dilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus und

(I) das beschleunigte Wachstum von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Im Falle von PGF^ gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(A) die Erhöhung des Blutdrucks (zum Beispiel gemessen an anästhetisierten, mit Pentolinium behandelten Ratten,

(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit zum Beispiel Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen oder Colon von Wühlmäusen,),

(C) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren,

(D) die Bekämpfung vön Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(E) das Abschwellen der Nasenräume,

(F) die Verminderung der Haftung von Blutplättchen (nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Verletzung der Arterien) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel durch ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) induzierten Blutplättchen-Aggrega-tion und Thrombus-Bildung und

(G) der Einfluss auf die Fortplanzungsorgane von Säugetieren durch Einleitung der Wehen, als Mittel zum Abort, als Cervical-Dilatoren und Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Im Fall von PGF2j3 gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(A) die Herabsetzung des Blutdrucks (zum Beispiel gemessen an anästhetisierten, mit Pentolinium behandelten Ratten),

(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit zum Beispiel Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen oder Colon von Mühlmäusen),

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(D) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(E) das Abschwellen der Nasenräume,

(F) die Verminderung der Haftung von Blutplättchen (nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Verletztung der Arterien) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombus-Bildung und

(G) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren durch Einleitung der Wehen, als Mittel zum Abort, als Cervical-Dilatoren und Regulatoren von Brunst und Menstruationszyklus.

Im Fall von PGA2 gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit zum Beispiel Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen oder Colon von Wühlmäusen),

(C) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandin-Synthetaseinhibito-ren,

(E) das Abschwellen der Nasenräume und

(F) die Erhöhung des Blutflusses durch die Niere.

Im Fall von PGB2 gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(A) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit z. B. Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen oder Colon von Wühlmäusen) und

(B) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszel-len und Keratin bei Tieren.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkung sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die als hypotensive Mittel gekennzeichneten Prostaglandine werden eingesetzt, um den Blutdruck bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, herabzusetzen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 /^g/kg Körpergewicht/Minute, oder sie werden in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 /ig/kg Körpergewicht/Tag intravenös verabreicht.

PGF^ dient zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren, einschliesslich Menschen. Diese Verbindung dient daher zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endoto-xin-Schock, kardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewusstlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletztungen und Traumen. Fachmännische und rasche Notmassnahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Das Prostaglandin ist in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger, insbesondere in den frühen Stadien des Schocks, brauchbar, in denen die Notwendigkeit zur Erhöhung des Blutdrucks einen kritischen Faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflusses, zur Per-

fundierung der lebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdrucks auf normale Werte. Das Prostaglandin ist daher brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schocks, der durch einen starken Blutdruckabfall, Venenerweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Menge von 0,1 bis 25 /ig/kg/Min. infundiert. Es kann mit Vorteil mit bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxybenzamin, Norepinephrin und dergleichen kombiniert werden. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin ferner zweckmässig mit Steroiden (zum Beispiel Hydrocortison oder Methylpredniso-lon), Tranquilizern und Antibiotika (zum Beispiel Lincomycin oder Clindamycin) kombiniert.

Die vorstehend als wirsame Stimulatoren der glatten Muskulatur gekennzeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden, einschliesslich ihrer Derivaten und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zum Beispiel durch Abstossung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50/ig/kg Körpergewicht/Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie bereits erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin indizierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund dient diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren, wie Kaninchen und Ratten, und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefässkrank-heiten und Hyperthyroidismus.

Die Prostaglandine, die gemäss vorstehenden Angaben brauchbar sind bei Säugetieren, einschliesslich Menschen und bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen zur Verminderung übermässiger Magensekretion und zur Verminderung und Verhütung von Magen/Darmgeschwüren und der Beschleunigung der Heilung derartiger Geschwüre im Magen/Darmtrakt werden für diesen Zweck eingesetzt, indem man sie intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert bei einer Infusionsmenge von etwa 0,1 bis etwa 500 ,Mg/kg Körpergewicht/Minute oder einer Gesamttagesdosis (durch Injektion oder Infusion) von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen eignen sich auch zur Verminderung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren. Zu diesem Zweck werden Prostaglandin und entzündungshemmender Prostaglandin-Syn-thetaseinhibitor gleichzeitig verabreicht. Bezüglich der Inhibierung der ulcerogenen Wirkung, die bestimmte, keine Steroide darstellende Entzündungshemmer bei Ratten ausüben, durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine

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der H- und A-Reihe, einschliesslich PGEt PGE2, PGE3, 13,14-Dihydro-PGEj und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen wird auf US-PS 3 781 429 verwiesen. Die Prostaglandine eignen sich zum Beispiel zur Verminderung der unerwünschten gastro-intestinalen Effekte, die bei der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der obigen Patentschrift als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer speziell erwähnt. Sie sind als Prosta-glandin-Synthetaseinhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetaseinhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Wege verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral oder im Fall von Frauen auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin der gleiche, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren, einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastro-intestinalen Wirkungen. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastro-intestinale Effekte bei Mensch und Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die vorstehend als gegen asthmatische Zustände brauchbar bezeichneten Prostaglandine können beispielsweise verwendet werden als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren, wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneunomie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein bis viermal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Protaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyl-lin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen sei auf die US-PS 3 644 638 verwiesen.

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bei Säugetieren, einschliesslich Menschen beschriebenen Verbindungen werden für den angegebenen Zweck in Dosen von etwa 10//g bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder Aerosol-Spray, in beiden Fällen zur topischen Anwendung, eingesetzt.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend gesagt wird,

dass sie die Blutplättchen-Aggregation inhibieren, die Haftung der Plättchen vermindern und die Thombus-Bildung beseitigen oder verhüten, sind brauchbar zu Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Athérosclérose, Arte-riosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht, Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die Verbindungen sind ferner brauchbar als Additive zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulierung oder Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden.

Während dieser Zirkulationen und Perfusionen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der genannten Verbindungen vermieden. Für diesen Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Dosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind besonders brauchbar zur Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend angegeben wird, dass sie brauchbar sind anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen, verwendet man bei tragenden weiblichen Tieren, wie Kühen, Schweinen und Schafen, sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt oder bei tragenden Tieren bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 /ig/kg Körpergewicht/Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Std. nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetie5

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ren. Menstruierende weibliche Säugetiere sind solche, die die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstos-sung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit verursacht.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Erzeugung einer Cervicalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Cervicalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch die Verbindungen verursachte Cervicalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Cervicalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Cervicalerweiterung und Ute-rus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Cervicalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird das Prostaglandin lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit ein bis fünf Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Ferner kann das Prostaglandin auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Die Verbindungen sind ferner brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine.

Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst und ihre Feststellung ermöglichen eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und ermöglichen dem Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten das Prostaglandin 5 bis 8 Tage nach der Ovulation, worauf sie zur Brunst zurückkehren. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluss in der Niere von Säugetieren, so dass Volumen und Elektrolytgehalt des Urins gesteigert werden. Aus diesem Grund eignen sich PGA-Verbindungen in Fällen von Nieren-disfunktion, insbesondere bei einer Blockierung der Nieren-Gefässschicht. So können die PGA-Verbindungen verwendet werden zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Menge von 10 bis 1000 «u/kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer Menge von 0,1 bis 20 «g/kg

Körpergewicht/Minute, bis der gwünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert in einer Menge von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epi-dermiszellen und Keratin gekennzeichneten Verbindungen werden bei Tieren und Menschen, einschliesslich Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren eingesetzt. Die Verbindungen beschleunigen und fördern die Heilung von beschädigter Haut, beispielsweise durch Verbrennungen, Wunden und Abschürfungen oder nach chirurgischen Eingriffen. Sie beschleunigen auch die Haftung und das Wachstum von Hauttransplantaten, insbesondere von kleinen, tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen bedecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach aussen, und verzögern die Abstossung von Transplantaten (homografts).

Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum und Keratinbildung erwünscht sind, verabreicht, zweckmässig in Form einer Aerosolflüssigkeit oder eines mikroni-sierten Pulversprays, als isotonische wässrige Lösung im Fall nasser Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit den üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei erheblichem Flüssigkeitsverlust bei grösseren Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen, empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, einzeln oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungsarten sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades auf Flächen von 5 bis 25 cm2 verwendet zum Beispiel zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung, die ein bis 500 jMg/ml des jeweiligen Prostaglandins enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind die Prostaglandine von Vorteil in Kombination mit Antibiotika, z. B. Gentamycin, Neomycin, Polymycin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie z. B. Mafennid-hydroch-lorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoid-Steroiden wie z. B. Hydrocortison, Prednisolon, Me-thylprednisolon und Fluprednisolon, wobei sämtliche dieser Wirkstoffe in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Prostaglandin-Analoga, d.h. die Verbindungen der Formeln XXVI, XXVIIa und XXVIII, entsprechen den vorstehend beschriebenen bekannten Prostaglandinen XI bis XV, indem sie ebenfalls Pros-taglandin-artige biologische Wirkung entfalten.

Insbesondere die erfindungsgemäss hergestellten PGE-ar-tigen Verbindungen (Formel XXVI) entsprechend dem PGE2 und sind daher für die gleichen Zwecke wie PGE2 brauchbar und werden für die gleichen Zwecke eingesetzt.

Die erfindungsgemäss hergestellten PGF-artigen Verbindungen (Formel XXVII a) entsprechen dem PGF und sind brauchbar für die vorstehend beschriebenen Zwecke, für die PGF eingesetzt werden kann, und werden in gleicher Weise verwendet.

Die erfindungsgemäss erhaltenen PGA-Verbindungen (Formel XXVIII) entsprechen dem PGA2 und eignen sich für die vorstehend beschriebenen Zwecke, für die PGA eingesetzt wird, wobei man sie in gleicher Weise anwenden kann.

Die bekannten Prostaglandine der obigen Formeln XI bis XV verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen

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zeigen diese Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfin-dungsgemässen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindest einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das betreffende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogon zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehend definierten, bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, dass die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, wo das entsprechende Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion wirksam ist.

Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da sie die Aufrechter- _ haltung gleichmässiger Spiegel der Verbindung im Körper mit weniger, kürzeren oder kleineren Dosen erlaubt und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Prostaglandin-Analoga der angegebenen Formeln können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedene Art verabreicht werden, z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit bevorzugt man in diesem Fall Verbindungen, bei denen Rx Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters im wässrigen oder nicht-wässrigen Medien eingesetzt. Zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die mit üblichen pharmazeutischen Trägern hergestellt sind. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise dargestellt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschuk-Kapseln oder einen anderen Körper, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen PGE-Analogen können für obige Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet werden. Als Ester sind solche innerhalb der Definition von Rt vorgesehen. Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Unter diesen wiederum werden die Methyl- und Äthylester besonders bevorzugt wegen der optimalen Aufnahme der betreffenden Verbindung durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-und Dodecylester werden wegen der verlängerten Wirkung besonders bevorzugt.

Im Hinblick auf Ester im Rahmen der Formeln XXVI, XXVII a und XXXVIII seien als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Bu-tyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Unde-cyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen genannt. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich Alkyl-susbstituierter Cycloalkylreste sind der Cy-clopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-,

624 100

2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclo-butyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclo-pentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butyl-cyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpro-pyl-, 4-Phenylpropyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)-und l-(2-Naphthylmethyl)-rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methyl-phenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Bevorzugte pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium- oder Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle wie z. B. Lithium, Natrium und Kalium und der Erdalkalimetalle wie zum Beispiel Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle wie zum Beispiel Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethyl-amin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methyl-hexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzyla-min, a -Phenyläthylamin, ß -Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine, wie zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderi-vate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpipe-razin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine, wie zum Beispiel Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanol-amin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hy-droxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylpenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglyca-min, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epi-nephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quater-näre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyl-triäthylammoniumion und dergleichen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen PG-Analogen können für die obigen Zwecke in Form der freien Hydroxyl-verbindung eingesetzt werden ebenso wie in der Form, in der sämtliche Hydroxylgruppen durch Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Oc-tanoyloxyreste oder verzweigte Alkanoyloxy-Isomere dieser Reste in niedere Alkanoatgruppen überführt sind. Besonders bevorzugt werden unter diesen Alkanoaten die Acetoxyver-bindungen. Die freien Hydroxyl- und Alkanoyloxy-Verbin-dungen werden als freie Säuren, Ester oder Salze, wie vorstehend beschrieben, verwendet.

Im Hinblick auf die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formeln XXVI, XXVII a und XXVIII sollte ferner beachtet werden, dass sämtliche Verbindungen ebenso wie PGE2, PGF2tt, PGF2/3 und PGA die C-15-Hydroxylgruppe in

9

5

10

IS

20

2S

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65

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10

«(S)-Konfiguration aufweisen. Es werden jedoch auch Verbindungen umfasst, bei welchen die C-15-Hydroxylgruppe in /?(R)-Konfiguration vorliegt. Die neuen 15ß-Verbindungen sind für die gleichen Zwecke wie die entsprechenden neuen 15a-Verbindungen brauchbar. Im allgemeinen benötigt man jedoch etwas grössere Mengen der 15/3-Verbindung als der 15a-Verbindung.

In den neuen Verbindungen wird CtH2t als Valenzbindung oder Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR8R9- und dem Ring, d.h. dem Phenyl- oder substiuierten Phenylring, definiert. Darunter ist zu verstehen, dass im Fall einer Valenzbindung die Formeln Verbindungen bezeichnen, bei welchen der Ring direkt über eine chemische Bindung (Valenzbindung) an das Kohlenstoffatom des Restes -CR8R9- gebunden ist. Beispiele für Reste CtH2t innerhalb dieser Definition sind der Methylen-(-CH2-), Äthylen (-CH2CH2), Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentame-thylen- und Hexamethylenrest, ferner Alkylenreste mit 1 oder mehreren Alkylsubstituenten an einem oder mehrere Kohlenstoffatomen, z. B. die Reste

-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH3)-

-CH (CH3)-CH(CH3)—, -CH2-C(CH3)2-,

-CH2-CH(CH3)-CH2,-CH2-CH2-CH(CH2CH2CH3)-,

-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-,

-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)-

und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-,

Beispiele für den Rest in den neuen Verbindungen sind der Phenyl-, (o, m- oder p-) Tolyl-, (o-, m- oder p)-Äthylpenyl-, 2-Äthyl-o-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m-oderp)-Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder: p-Jtolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4,2,5-, 2,6, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl)- (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)-Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, a,a,a,-Tri-fluor-(o-, m- oderp-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphe-nyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Beispiele für den Rest -CR8R9- sind die Reste -CH2, .-CHF-, -CF2-, -CH(CH3)- und -C(CH3)2. Es sei jedoch beachtet, dass -CR8R9- nur dann -CH(CH3)~ oder -C(CH3)2-

/\ /\

bedeutet, wenn R2 in R2 OH und R2 OH Wasserstoff ist, nicht, hingegen, wenn R2 Methyl oder Äthyl bedeutet.

Obgleich sämtliche der genannten Verbindungen der Formeln XXVI, XXVIIa und XXVIII für die vorstehend beschriebenen Zwecke brauchbar sind, werden zur Erzielung einer optimalen Kombination aus Spezifizität der biologischen Reaktion, Wirkkraft und Wirkungsdauer bestimmte Verbindungen und Verbindungsgruppen im Rahmen der genannten Formeln bevorzugt.

So wird beispielsweise im allgemeinen bevorzugt, dass die C-15-Hydroxylgruppen in a-Konfiguration vorliegt. Eine Ausnahme hiervon bildet ein Teil der neuen PGE-Verbindun-gen der Formel XXVI, und zwar diejenigen 15 /3-PGE-Ver-bindungen. bei denen R2 Methyl oder Äthyl ist. Diese neuen

15 -Methyl-15/3-PGE- oder 15-Äthyl-15/?-PGE-Verbindungen werden bei oraler Verabreichung mindestens ebenso bevorzugt wie die entsprechenden 15-Methyl-15a-PGE- und 15-Äthyl-15a-PGE-Verbindungen der Formel XXVI, bei denen R2 Methyl oder Äthyl bedeutet.

Eine weitere Bevorzugung unter den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen betrifft diejenigen, die optisch aktiv sind bei gleicher absoluter Konfiguration wie vorstehend beschrieben. Ferner werden Verbindungen bevorzugt, bei denen E in den beschriebenen Formeln trans-CH=CH- bedeutet. Ausserdem ist vorzugsweise CtH2t Methylen (-CH2—) oder Äthylen (-CH2CH2—). Bei den aromatischen Resten der Formel bevorzugt man diejenigen, bei denen s O bedeutet, in welchem Fall es sich um den Phenylrest handelt, oder bei denen s die Zahl 1 bedeutet, in welchem Fall es sich um monosubsti-tuierte Phenylreste handelt. Bevorzugte Substituenten T sind Chlor, Fluor und der Trifluormethylrest. Besonders bevorzugt steht T in meta- oder para- und insbesondere in meta-Stel-lung.

R2 als Teil von M in den angeführten Formeln ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. Der Rest -CRaRg- bedeutet vorzugsweise -CH2-, -C(CH3)2— und -CHF— '

Bei der Auswahl bevorzugter neuer Verbindungen können alle speziellen Bevorzugungen einzeln und in sämtlichen möglichen Kombinationen angewandt werden. Es gibt jedoch zwei Verbindungsgruppen, die besonders bevorzugt werden. Eine; dieser Gruppen besteht aus optisch aktiven Verbindungen, bei welchen E trans-CH=CH—, Methyl oder Äthyl, M

/\

R2 OH,

wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, s die Zahl 0 oder 1, T gegebenenfalls Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest, Rg und R9 Wasserstoff und CtH2t -CH2- oder -CH2CH2- darstellen. Eine zweite bevorzugte Gruppe besteht aus optisch aktiven Verbindungen, worin E trans-CH=CH—, Ra Methyl, M

/\

H ÖH,

s die Zahl 0 oder 1, T gegebenenfalls Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest, R8 und R9 Methyl oder Rs Wasserstoff und R9 Fluor und CtH2t -CH2- oder -CH2CH2- darstellen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen der genannten Formeln werden zweckmässig auf der Basis des Unterschieds gegenüber bekannten Prostaglandinen benannt. Zu diesem Zweck werden die neuen Verbindungen mit bekannten Prostaglandinen der «1 »-Reihe (PGi) verglichen. Die Formeln XI bis XV bezeichnen bekannte Prostaglandine der «2»-Reihe (PG2). Für sämtliche dieser Prostaglandine ist ein entsprechendes PGi bekannt. Diese PGt-Verbindungen unterscheiden sich von den PG2-Verbindungen im Fehlen einer Doppelbindung zwischen C-5 und C-6. So besitzt beispielsweise das Prostaglandin E PGEi die Formel

COOH

(XYl)

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"j

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Bekannt sind ferner die Verbindungen PGFla, PGF^, PGA und PGB, die zu den Verbindungen PGF^, PGF2(3, PGA2 und PGB2 (Formeln XI bis XV) in gleicher Beziehung stehen wie PGEi zu PGE2.

Betrachtet man nun eine neue erfindungsgemäss herstell- 5 bare PGE-Verbindung, z. B. die Verbindung der Formel so kann man dieser Verbindung einen vom PGEX abgeleiteten 15 Namen geben. Der einzige Unterschied zwischen dieser Formel XVII und der Formel XVI für PGE! besteht darin, dass in Formel XVII eine cis-Doppelbindung zwischen C-4 und C-5 vorliegt (bezüglich der Bezifferung vergleiche Formel X), und dass die Kohlenstoffatome C-18, C-19 und C-20 von PGE1 20 (-CH2CH2CH3) durch einen Phenylrest ersetzt sind. Die Anwesenheit der eis C-4, C-5-Doppelbindung in Formel XVII wird durch das Symbol às-A4 oder die Bezeichnung cis-4,5-Didehydro angedeutet, wobei beide Angaben die Anwesenheit einer C-4, C-5-DoppeIbindung in cis-Konfiguration und das 25 Fehlen eines Wasserstoffatoms an den Kohlenstoffatomen 4 und 5 von PGEX bezeichnen. Im folgenden Text wird die letztgenannte Bezeichnung verwendet. Die Abwesenheit des Restes -CH2CH2CH3- in der unteren Kette ergibt sich aus der Bezeichnung 18,19,20-trinor, wobei man unter «nor» versteht, 30 dass eine CH2-Gruppe weniger als im Vergleichsmolekül, hier PGEj, vorliegt. Das Vorhandensein des Phenylrests am C-17 von PGEj wird durch 17-Phenyl bezeichnet. Der Name für die Verbindung der Formel XVII lautet somit cis-4,5-Didehydro-

17-phenyl-18,19,20-trinor-PGEj. Die Verwendung von PGEt in diesem Namen besagt, dass alle sonsigen strukturellen und stereochemischen Gegebenheiten von PGEt (Formel XVI) in der Verbindung XVII vorhanden sind.

Ein weiteres Beispiel dieses Benennungssystems gibt die als bevorzugtes Ausgangsprodukt verwendete neue Verbindung der Formel

HO XVlIl t

Sie wird in bezug zum PGFla benannt, das folgende Formel besitzt:

Der Name der Verbindung XVIII lautet sodann cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-15 -methyl-15/3-16,16-difluor-18 -(m-trifluormethyl) -19,20-dionor-PGF la -methylester.

In den nachfolgenden Schemata werden die erfindungsge-mässen Verfahren dargestellt, einschliesslich der Herstellung bevorzugter Ausgangsverbindungen.

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12

Schema A

OH

R13O

Ra I ~

E— C— C — CtHat Il 1 M2 Rs

T).

(C3H5)3P=CHOR4

\i/

XX

HO-

R 13O

-\^-CHOR4 Rs

E —C—C—CtH2t-li 1 M 2 Rg

T).

XXI

saure Hydrolys;

H/

HO

?•

E— C — C— CtH2t 11 1 M R3

XXI

(CqH5)3P=CH(CH2)2C00H

Ni/

COOH

XXI I I

13

Schema B

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XXII 1 a

■V

partielle Silylierung

(A)a-Si

T),

XXI V

Oxydation

(A)3-S i

XXV

Hydrolysi

>/

T),

XXVI

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Schema C

V

T)s

XXVI

Carbonylreduktion

Trennung vonof-und ß-Isomeren

V

XXVI

saure

Dehy d ra t i s ie rung basische

Dehydratisierung

T).

xxvn i

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Schema D

624100

XXI la

C t H21"

Hydrierung f

(T).

XXI ib

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16

Für diese Schemata gelten folgende Definitionen:

Ri bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest.

R2 bedeutet Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest.

R3 und R4 bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Rs besitzt die Bedeutung von Rx oder ist die Silyl-Schutz-gruppe der Formel(A)3-Si-.

R8 bedeutet Wasserstoff, wenn R9 Wasserstoff, Methyl oder Fluor darstellt, oder Methyl, wenn R9 Methyl darstellt, oder Fluor, wenn R9 Fluor darstellt, unter der Massgabe, dass weder R8 noch R9 Methyl bedeuten, wenn R2 Methyl darstellt.

Ri3 bedeutet eine entfernbare Schutzgruppe.

A bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch ein oder zwei Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, wobei die verschiedenen Reste A in (A)3-Si- gleich oder verschieden sein können.

E bedeutet einen der Reste trans-CH=CH— oder -CH2CH2-. C,H2t bedeutet eine Valenzbindung oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR8R9- und dem Ring.

/\ /\

M bedeutet R2 OH oder R2 OH,

X\ . /\

M! bedeutet R2 0-Sì-(A)3 oder R2 0-Si-(A)3 und

/\ /'X

M2 bedeutet R2 OR13 oder R2 OR13.

s bedeutet die Zahl 0,1,2 oder 3.

T bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR3, wobei nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sein können.

~ bezeichnet die Bindung der Hydroxylgruppe an einen Ring in a- oder/?-Konfiguration.

Soweit die obigen Symbole bereits an anderer Stelle der Beschreibung definiert wurden, stimmen diese Definitionen mit den obigen überein.

Wie aus den Schemata A, B, C und D ersichtlich, sind die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der neuen Verbindungen führen, die Verbindungen der Formel XX von Schema A. Wie aus Schmea A ersichtlich, führen diese Ausgangsmaterialien über die Zwischenprodukte XXI und XXII zum Ausgangsprodukt der Formel XXIII.

In Schema B bestehen die Ausgangsmaterialien XXIIIa aus den Produkten XXIII gemäss Schema A, mit der Abweichung, dass die Verbindungen XXIIIa die Ester XXIII im Rahmen von R, umfasst. Schema B zeigt die Umwandlung der Verbindungen XXIIIa über die Zwischenprodukte XXIV und XXV zu den Produkten der Formel XVI, nämlich neue PGE-artige Verbindungen.

In Schema C sind die Ausgangsverbindungen XXVI die gleichen Verbindungen wie die PGE-Produkte XXVI aus Schema B. Wie aus Schema C ersichtlich, werden diese PGE-artigen Verbindungen verwendet zur Herstellung der Produkte

XXVII und XXVIII. Die Produkte der Formel XXVIIa sind neue PGF^ -artige Verbindungen. Die Produkte der Formel

XXVIII sind neue PGA-Verbindungen.

Die angeführten Ausgangsmaterialien der Formel XX sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, vergleiche DOS 2 423 155. Die DOS 2 134 30M offenbart zahlreiche organische Halogenide der Formel worin R8, R9, T, s und CtH2t die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Das Halogen in diesen Verbindungen wird leicht nach bekannten Methoden durch die Carboxylgruppe ersetzt, und die entsprechenden Carbonsäuren werden in Form einfacher Ester, wie in der DOS 2 423 155 beschrieben, zur Herstellung der entsprechenden 2-Öxoalkylphosphonsäuredimethylester verwendet, die zur Herstellung der Ausgangsmaterialien XX dienen (vergleiche z.B. Tabelle I der DOS 2 154 309 und Präparat 11 der DOS 2 423 155). Weitere 2-Oxoalkylphosphonsäuredimethyl-ester werden in gleicher Weise aus anderen Carbonsäuren der Formel

^^)-CtH2t-Ç-C00H

hergestellt, insbesonderen solchen, in welchen R8 und/oder R9 Fluor oder Methyl bedeuten.

Aus der DOS 2 423 155 ist zu entnehmen, dass R13 als eine «Schutzgruppe» definiert wird, wobei zahlreiche geeignete Schutzgruppen beschrieben werden. Diese Schutzgruppen sind so gewählt, dass man sie durch mild saure Hydrolyse leicht entfernen kann, falls man sie nicht mehr benötigt. Man erkennt im Schema A, dass diese Entfernung während der Umwandlung der Verbindung XXI in XXII stattfindet. Eine besondere bevorzugte enfernbare Schutzgruppe ist der Tetrahy-dropyranylrest (THP).

In Schema A erfolgen die Umwandlung des Ausgangsmaterials zum Zwischenprodukt XXI, der Verbindung XXI zum Zwischenprodukt XXII und der Verbindung XXII zum PGFa -artigen Produkt XXIII nach der Vorschrift der DOS 2 317 019 und 2 320 552. Die beiden Offenlegungsschriften beschreiben die gleiche Reaktionsfolge an den Ausgangsmaterialien XX ähnlichen Verbindungen, wobei jedoch dort die Ausgangsmaterialien, die Zwischenprodukte und die PGFa -artigen Produkte keinen Phenyl- oder substituierten Phenylrest in der am Cyclopentanring gebundenen Kette aufweisen.

Ausgangsmaterialien der Formel XX, worin R2 im Rest M Methyl oder Äthyl bedeutet, können gemäss Schema E der DOS 2 423 155 dargestellt werden.

Zur Herstellung eines Produktes der Formel XXIII, worin E den Rest -CH2CH2- bedeutet, wird z.B. die Ausgangsverbindung XX, vorzugsweise mit freien Hydroxylgruppen und nicht mit blockierten Gruppen Ri30-, in welcher E den Rest trans-CH=CH- darstellt, hydriert. Auch kann man das Zwischenprodukt XXII, worin E den Rest trans-CH=CH— bedeutet, hydrieren. In beiden Fällen erfolgt die Umwandlung von trans-CH=CH—zu -CH2CH2- Diese Hydrierungen zeigt Schema D, in welchem die Verbindung XXIIa der Verbindung XXII entspricht für den Fall, dass E trans-CH=CH— bedeutet, während die Verbindung XXIIb der Verbindung XXII entspricht, für den Fall, dass E -CH2CH2- bedeutet. In Schema D stimmen ferner die Verbindungen XXX und XXXI mit XX überein, wobei jedoch beide Reste RI30 Hydroxylgruppen sind und in XXX E trans-CH=CH- und in XXXI -CH2CH2-bedeutet. Ähnliche Hydrierungen sind in der DOS 2 317 019 beschrieben, vergleiche dort Schema G. Vorzugsweise wird ka-

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talytisch hydriert, beispielsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder von Platinoxid bei etwa 25° C und relativ niedrigen Wasserstoffdrücken von zum Beispiel etwa 1 bis 3 Atmosphären.

Schema A zeigt die Umwandlung der Zwischenprodukte

XXI in die Zwischenprodukte XXII durch eine einzige Hydrolysenstufe. Dies entspricht den allgemeinen Verfahren der DOS 2 317 019 und 2 302 552. Bs wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung von XXI in XXII gefunden, das in der Hydrolyse des Enoläthers XXI in Gegenwart von Methanol und unter mild sauren Bedingungen (pH 2-Puffer) besteht, so dass man einen Lactol-methyläther (-x,OCH3 statt ~ OH) erhält, der isoliert wird. Dieser 0-LactoImethyläther wird dann unter etwas stärker sauren Bedingungen (pH 1, wässriger Puffer) hydrolysiert, wobei das ó-Lactol-Zwischenprodukt

XXII resultiert. Dieses verbesserte Verfahren wird nachstehend durch Beispiele illustriert.

Gemäss Schema B werden neue PGFa-artige Produkte aus Schema A, nämlich die Ester, in die entsprechenden neuen PGE-artigen Produkte der Formel XXVI überführt. Die Ausgangsmaterialien XXIIIa von Schema B sind verschiedene Ester im Rahmen von Rt. Die Stufenfolge von Schema B um-fasst die partielle Silylierung der freien Hydroxylgruppen am C-ll und C-15, wobei die C-9-Hydroxylgruppe erhalten bleibt. Dann werden die partiell silylierten Zwischenprodukte XXIV oxydiert unter Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxo-gruppe, wobei man die Zwischenprodukte XXV erhält. Die Silylgruppen werden dann entfernt, wobei die PGE-artigen Produkte XXVI entstehen.

Ist R2 im Rest M der Ausgangsverbindung XXIIIa ein Methyl- oder Äthylrest, so wird die Hydroxylgruppe von M möglicherweise nicht silyliert, da tertiäre Hydroxylgruppen gegenüber zahlreichen Silylierungsmitteln gewöhnlich weniger reaktionsfähig sind als sekundäre Hydroxylgruppen. Dies ist jedoch nicht wichtig, da die tertiäre Hyroxylgruppe durch die meisten Reagenzien, die man zur Oxydation einer sekundären Hydroxylgruppe (C-9) zur Oxogruppe verwendet, gewöhnlich nicht oxydiert oder anderweitig verändert wird.

Zur Silylierung verwendet man gewöhnlich diejenigen Sily-lierungsmittel, die zur Einführung von schützenden Silylgruppen bekannt sind. Eine besondere bevorzugte Gruppe derartiger Reagenzien sind solche, die einen Silylrest der Formel -Si-(A)3 einführen, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese Reagenzien sind bekannt.

Die Stufenfolge von Schema A wurde bereits zur Umwandlung anderer PGFa-artiger Verbindungen in entsprechende PGE-artige Verbindungen angewandt, siehe z. B. Schema B der DOS 2 320 552 und Schema C der DOS 2 317 019. Die Umwandlungen gemäss Schema B können nach den in den beiden genannten Offenlegungsschriften beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

Schema C zeigt Verfahren zur Umwandlung der neuen PGE-artigen Produkte XXVI aus Schema B in die entsprechenden PGF^-artigen Produkte (Formel XXVII) und PGA-artigen Produkte (Formel XXVIII). Sämtliche dieser Umwandlungen sind bekannt, siehe z.B. die DOS 2 317 019, 2 320 552, 2 423 155. Die in Schema C enthaltenen Umwandlungen können, wie in den genannten Offenlegungsschriften beschrieben, durchgeführt werden.

In den folgenden Beispielen wurde die Infrarotabsorption mit einem Infrarotspektrofotometer Perkin-Elmer Modell 421 unter Verwendung eines unverdünnten Flüssigkeitsfilms gemessen. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrofoto-meter Varian A-60 an Deuterochloroformlösungen mit Te-tramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Unter «Skellysolve B» wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Beispiel 1

cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFi„ und dessen Methylester

A. 8,0 g Natriumhydrid-Dispersion (57% Natriumhydrid, mit wasserfreiem Hexan gewaschen, um Mineralöl zu entfernen) und 150 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid werden bei 65 bis 70° C in trockener Stickstoffatmosphäre miteinander verrührt, bis man eine klare Lösung erhält (etwa 2 Stunden).

Diese Lösung wird auf 15° C abgekühlt, dann werden 65 g (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumbromid als Feststoff unter kräfigem Rühren zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 15° C wird eine Lösung von 35,8 g eines ó-Lactols der

Formel XX, worin M2 H OTHP, R8 und R9 Wasserstoff, R13 den Tetrahydropyranylrest, E trans-CH=CH-, CtH2t -CH2-, und s die Zahl 0 bedeuten, in 100 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Dann wird noch 2 Std bei 15° C gerührt, wobei die Reaktion verfolgt wird, indem man eine Probe mit Wasser und Diäthyläther schüttelt und das Dünnschichtenchromatogramm der Ätherphase an Silikagel mit Aceton/Skellysolve B (Volumenverhältnis 1:4) aufnimmt. Sodann werden unter Rühren und äusserer Kühlung mit einem Gemisch aus Eis und Wasser langsam 650 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Min. gerührt, dann in 350 ml Wasser eingegossen. Dieses Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 1501 Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 71g eines dunkelbraunen Öls erhält. Dieses öl wird in mehreren Volumina Diäthyläther gelöst und die Lösung wird auf etwa —15° C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, bis die Niederschlagsbildung aufhört. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen, dann werden Filtrat und Waschlösung vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende öl wird in Benzol gelöst und aus der Lösung wird Benzol so lang abdestilliert, bis kein Wasser mehr im Destillat erscheint. Das restliche Benzol wird abgedunstet und das öl wird erneut mit Benzol azeotropiert. Beim Abdunsten des restlichen Benzols bei vermindertem Druck erhält man 53 g eines Öls, das an 3 kg Silicagel chromatographiert wird, welches als Aufschlämmung mit Aceton/Skellysolve B (Volumenverhältnis 15:85) gepackt ist. Man eluiert zunächst mit 21 des gleichen Lösungsmittelgemischs und dann mit Aceton/Skellysolve B im Volumenverhältnis 2:8, wobei sieben 1 Liter-Fraktionen und dann 350-ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 18 bis 27 werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 19,17 g eines cis-trans-Gemischs aus einem Enolätherprodukt der Formel XXI erhält, worin

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M2 H OTHP, R4 Methyl, R8 und R9 Wasserstoff, R13 den Tetrahydropyranylrest, CtH2t-CH2 und s die Zahl 0 bedeuten. Eine Substanzprobe aus Fraktion 19, die aus dem cis-Isomer besteht, zeigt Infrarot-Absorption bei 3500, 1600,1495 und 975 cm-1 und NMR-Peaks bei 7,22 (Singulett), 6,34 (Du-blett), 5,56 Multiple«), 4,72 (Multiplett) und 2,58 Singulett) ò.

B. Eine wässrige Pufferlösung vom pH 2 (400 ml, hergestellt im Verhältnis 25 ml 0,2 m-Kaliumchloridlösung und 6,25 ml 0,2 m-Salzsäure) wird zu einer Lösung des Enoläther-produkts (cis-trans-Gemisch) aus Teil A (19,0 g) in 1 Liter Methanol von etwa 25° C zugegeben. Nach 16 '/2 Stunden ist die Reaktion gemäss Dünnschichtenchromatogramm in Chloroform/Methanol (9:1) an Silicagel beendet. Etwa 15% des Methanols werden bei vermindertem Druck entfernt und das Konzentrat wird mit 300 ml Natriumchloridlösung versetzt. Diese Lösung wird viermal mit je 350 ml Chloroform extra5

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hiert, die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 100 ml Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den Methyläther des <3-Lactols der Formel XXII,

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worin E trans-CH=CH—, M H OH, Rg und R9 Wasserstoff, CtH2t -CH2- und s die Zahl 0 bedeuten, als blassgelbes Öl erhält; Infrarot-Absorption bei 3390,1665, 1600,1495, 975, 750, und 700 cm-1; NMR-Peaks bei 7,20 (Singulett), 5,53 (Multiplett), 4,67 (Multiplett) und 3,45 und 3,37 (Singulett) ó.

C. Eine wässrige Pufferlösung vom pH 1 (500 ml, hergestellt im Verhältnis 25 ml 0,2 m-Kaliumchloridlösung und 65 ml 0,2m-Salzsäure) wird zu einer Lösung von 12,4 g des ò-Lactolmethyläther-Produkts aus Teil B in 500 ml Tetrahy-drofuran von etwa 25° C zugegeben. Die Reaktion wird wie in Teil B dünnschichtenchromatographisch verfolgt. Nach 20 Std. bei etwa 25° C werden weitere 250 ml des gleichen pH 1-Puf-fers zugegeben und die Lösung wird nochmals 25 Std. bei 25° C gehalten. Dann wird mit Natriumchlorid gesättigt.

Die leichtere, nichtwässrige Phase wird abgetrennt, die schwerere wässrige Phase wird viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit der nicht-wässrigen Phase vereinigt und dieses Gemisch wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, bis aufeinanderfolgende Waschlaugen neutral sind. Die Waschlaugen werden vereinigt und mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird zu den vorangegangenen Methylenchloridextrakten zugegeben. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 14 g eines gelben Öls erhält, welches aus dem ô-Lactol der

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Formel XXII besteht, worin E trans-CH=CH, M H OH, Rg und Rg Wasserstoff, CtH2t -CH2— und s die Zahl 0 bedeuten; NMR-Peaks bei 7,21 (Multiplett) und 5,51 (Multiplett) <5.

D. 6,32 g Natriumhydrid-Dispersion (57% Natriumhydrid, mit wasserfreiem Hexan zwecks Entfernung von Mineralöl gewaschen) und 100 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid werden bei 60 bis 70° C in trockenem Stickstoff gerührt, bis man eine klare Lösung erhält (etwa ll/2 Stunden). Diese Lösung wird auf 20° C abgekühlt, dann werden 32,2 g 3-CarboxypropyItri-phenylphosphoniumbromid als Feststoff unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 1 Std. bei etwa 25° C gerührt. Dann wird eine Lösung von 3,73 g des ó-Lac-tolproduktes aus Teil C in 30 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Dieses Gemisch wird etwa 15 Std. bei 25° C gerührt. Danach wird das Gemisch mit etwa 3 Volumina Benzol verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Dann wird Eis zugesetzt, anschliessend wird mit 10%iger wässriger Kaliumbisulfat-Lö-sung angesäuert, die portionsweise unter Schütteln zugegeben wird. Die obere organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal mit Benzol gewaschen. Während dieser Extraktion entsteht ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert und verworfen wird. Die obere organische Phase und die Benzol-Waschlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird einmal mit ln-wässriger Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden in Gegenwart von Diäthyläther mit 10%iger wässriger Kaliumbisulfatlösung auf einen pH-Wert von weniger als 3 angesäuert, dann wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,64 g eines Rückstands A erhält. Dann werden sämtliche vorangegangenen wässrigen Phasen vereinigt, mit Natriumchlorid gesättigt und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,92 g des Rückstands B erhält. Die Rückstände A und B werden vereinigt und an 1 kg mit Säure gewaschenem Silicagel (Mallinkrodt CC4), das als Aufschlämmung mit Benzol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 4:6) gepackt ist, chromatographiert, wobei man mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch unter Auffangen von 42 150-ml-Fraktionen, 54 250-ml-Fraktionen und dann 2 1-Fraktionen eluiert. Das eluierende Gemisch wird ab Fraktion 57 in Benzol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 25:75) und ab Fraktion 96 für insgesamt 41 in 100% Äthylacetat geändert, worauf mit 21 Methanol eluiert wird. Die Fraktionen 61 bis 98 werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton aufgeschlämmt und dann filtriert. Das Acetonfiltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diäthyläther (Volumenverhältnis 1:1) gelöst. Zu dieser Lösung wird überschüssiges Diazomethan in Diäthyläther zugegeben und das Gemisch wird nach beendeter Esterbildung bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,9 g eines gelben Öls erhält. Dieses wird an 500 g Silicagel chromatographiert, welches als Aufschlämmung mit Aceton/Methylenchlo-rid (Volumenverhältnis 4:6) gepackt ist, wobei man mit 1 Liter Àceton/Methylenchlorid (Volumenverhältnis 45:55) und dann mit Aceton/Methylenchlorid (Volumenverhältnis 1:1) eluiert unter Auffangen von 110-ml-Fraktionen. Die Fraktionen 26 bis 56 werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,36 g eines Rückstands erhält, der an 230 g Silicagel chromatographiert wird, welches nach Deakti-vierung mit 100 ml Methanol/Chloroform (Volumenverhältnis 7,5:92,5) trocken gepackt wurde. Eluiert wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch unter Auffangen von 60-ml-Frak-tionen. Die Fraktion 8 wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand (0,69 g) wird an 80 g Silicagel, welches nach Deaktivierung mit 80 ml Methanol/Chloroform (Volu-menverhältnis 5:95) trocken gepackt wurde, erneut chromatographiert unter Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelsystem und Auffangen von 25-ml-Fraktionen. Die Fraktionen 13 bis 25 werden mit den Fraktionen 9 bis 15 der vorangehenden chromatographischen Säule vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,82 g cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFia-methylester erhält, IR-Absorp-tion bei 3360,1735,1600,1495, 970, 750 und 700 cnT1; NMR-Peaks bei 7,18 (Singulett), 5,42 (Multiplett), und 3,61 (Singulett) <3. Dieser Methylester wird mit wässriger äthanolischer Natriumhydroxidlösung verseift, wobei man das cis-4,5-Didehydro-I7-phenyl-18,19,20-trinor-PGFla als freie Säure erhält.

Beispiel 2

cis-4,5 -Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGEj und dessen Methylester A. 2,7 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin werden zu einer Lösung von 0,306 g cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-PGFla-methylester in 10 ml Aceton bei -20° C unter trockenem Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird bei -20° C gehalten und die Reaktion wird durch Dünnschichtenchromatographie an Silicagel mit Skellysolve B/Äthylacetat (Volumenverhältnis 1:1) verfolgt. Nach etwa 2 V2 Std. wird das Gemisch mit 32 ml auf —78° C vorgekühltem Diäthyläther verdünnt. Dieses Gemisch wird zu 50 ml halbgesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung in einem Scheidetrichter zugegeben. Das resultierende Gemisch wird geschüttelt und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird viermal mit Diäthyläther extrahiert, die Extrakte und die organische Phase werden miteinander vereinigt, zweimal mit Na5

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triumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 40° C eingeengt. Der Rückstand wird (wie in Beispiel 1, Teil A beschrieben) zweimal mit Benzol azeotropiert, dann wird das Benzol bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man 408 mg eines blassgelben Öls erhält, welches die Disilylverbindung der Formel XXIV ist, worin A Methyl, E trans-CH=CH-, Rs Methyl, Rg und R9 Wasserstoff, CtH2t -CH2- und s die Zahl 0 darstellen; Rf = 0,66 (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel mit Äthylacetat/Skellysolve 1:1).

B. 0,43 ml Pyridin werden unter Rühren zu einer Lösung von 270 mg trockenem Chromtrioxid in 11 ml Methylenchlorid bei 25° C unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 2 Std. bei 25° C gerührt und dann auf 0° C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,37 Millimol der Disilylverbindung gemäss Teil A in 1,5 ml Methylenchlorid zugesetzt und das Gemisch wird 10 Min. bei 0° C gerührt. Dann wird das Gemisch auf eine 7,5-cm-Schicht aus Silicagel in einem Sinterglastrichter gegossen, wobei die Wände des Reaktionsgefässes mit zusätzlichem Methylenchlorid gespült werden und man die Spüllösung auf die Silicagel-Schicht aufgibt. Die Silicagel-Schicht wird dann mit 150 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat aus der Waschlösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in 7 ml Methanol gelöst und diese Lösung wird mit einer Lösung vermischt, welche 3,5 ml Wasser und 0,4 ml Essigsäure enthält. Das resultierende Gemisch wird 45 Min. bei 25° C gerührt und dann zu einem Gemisch aus Eis, 13 ml 0,lm-wässriger Natriumbisulfatlösung und 7 ml Diäthyläther zugegeben. Das Gesamtgemisch wird geschüttelt und die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird fünfmal mit je 7 ml Diäthyläther extrahiert. Diese Extrakte und die organische Phase werden vereinigt, nacheinander mit Wasser bis auf pH 5 bis 7 im Waschwasser mit gesättigter Natriumbicar-bonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit Benzol azeotropiert (siehe Beispiel 1, Teil A) und dann bei vermindertem Druck und 25° C eingeengt, wobei man 116 mg eines Öls erhält. Dieses Öl wird an 12 g Silicagel chromatographiert, welches als Aufschlämmung gepackt wurde, und mit Äthylacetat eluiert unter Auffangen von 3,5-ml-Fraktionen. Die Fraktionen 21 bis 40 werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 55 mg cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGEi-methylester erhält; IR-Absorp-tion bei 3400, 3020, 3000, 1735, 970 und 700 cnT1; NMR-Peaks bei 7,21 (Singulett), 5,66 und 5,32 (beide Multiplett) und 3,61 (Singulett) ó.

Wiederholt man obige Verfahren unter entsprechenden Abwandlungen der Isolierungsverfahren, so kann man das cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFi„ in Form der freien Säure in das cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGEi in Form der freien Säure überführen. Ferner kann man den auf vorstehende Weise erhaltenen cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE^methylester nach dem Verfahren von Beispiel 28 der DOS 2 423 155 en-zymatisch hydrolysieren.

Beispiel 3

cis-4,5 »Didehydro-17 -phenyl-18,19,20-trinor-PGAi

Eine Lösung von 300 mg cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGEi, 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5n-Salzsäure wird bei 25° C 5 Tage stehengelassen. Dann werden Natriumchloridlösung und Methylenchlorid/Diäthyläther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird abgesondert, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei man das cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGAi erhält.

Beispiel 4

cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-PGBi

Eine Lösung von 200 ml cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGEi in 100 ml 50%igem wässrigem Äthanol, die etwa 1 g Kaliumhydroxid enthält, wird bei 25° C 10 Std. unter Stickstoff stehengelassen. Dann wird die Lösung auf 10° C abgekühlt und mit 3n-Salzsäure bei 10° C neutralisiert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGBi erhält.

Beispiel 5

cis-4,5 -Didehydro-17 -phenyl-18,19,2 0-trinor-PGF lß -methylester

Eine Lösung von 600 mg Natriumborhydrid in 10 ml eiskaltem Methanol wird zu einer Lösung von 1,34 g cis-4,5-Di-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE!-methylester in 60 ml Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 0° C 30 Min. gerührt. Dann werden 10 ml Aceton zugegeben und die Lösung wird mit verdünnter Essigsäure in Methanol schwach sauer gestellt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der an 250 g Silicagel chromatographiert wird, welches mit 8% Methanol in Methylenchlorid feucht gepackt und mit 300 ml Methylenchlorid durchspült wurde, wobei man mit 250 ml 5%, 500 ml 6%, 1000 ml 8% und 250 ml 10% Methanol in Methylenchlorid unter Auffangen von 25 ml-Fraktionen eluiert. Die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das cis-4,5-Didehy-dro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFla enthaltenden Fraktionen werden von das /?-Isomer enthaltenden Fraktionen abgesondert und letztere Fraktionen werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den cis-4,5-Didehy-dro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF1(3 -methylester erhält.

Beispiel 6

cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-PGFlct, -PGE!, -PGAi, -PGBi und PGF^ und deren Methylester

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des ó-Lactols der Formel XX, worin M2

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CH3 OTHP, R8 und R9 Wasserstoff, Ri3 den Tetrahydropyranylrest, E trans-CH=CH—, CtH2t-CH2- und s die Zahl 0 bedeuten, anstelle des dort verwendeten ó-Lactols, so erhält man den cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFlct-methylester und die freie Säure. Sodann werden nach den Verfahren der Beispiele 2, 3, 4 und 5 unter Verwendung der obigen PGF„-Verbindungen die Verbindungen cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGEi und dessen Methylester, cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGAt, cis-4,5-Didehydro- 15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGB1 und cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFi/3 und deren Methylester erhalten, wobei die Methylester der PGA- und PGB-arti-gen Verbindungen durch Umsetzung der freien Säuren mit Diazomethan gebildet werden.

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Beispiel 7

cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFla, -PGE! -PGAi, -PGB, und PGFVJ und deren Methylester Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch un- 5

ter Verwendung des y-Lactols der Formel XX, worin M2 /\

H OTHP, R8 und R9 Methyl, R13 den Tetrahydropyranylrest, E trans-CH=CH-, CtH2t -CH2- und s die Zahl 0 bedeuten, so erhält man den cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17- 10 phenyl-18,19,20-trinor-PGFia-methylester und die entsprechende freie Säure. Sodann erhält man nach den Verfahren der Beispiele 2, 3, 4 und 5 unter Verwendung der obigen PGEa-Verbindungen die Verbindungen cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE! und dessen 15 Methylester, cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGAi, cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGBi und cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGEi/3 und deren Methylester, wobei die Methylester der PGA- und PGB-arti-gen Verbindungen durch Umsetzung der freien Säuren mit Diazomethan gebildet werden.

Beispiel 8

cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-l 8,19,20- 25

trinor-PGFi«, -PGEi, -PGAi und -PGFV und deren Methylester

Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des y-Lactols der Formel XX, worin M2

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H OTHP, Rg Wasserstoff, R9, Fluor, RJ3 den Tetrahydropyranylrest, E trans-CH=CH-, CtH2t-CH2- und s die Zahl 0 bedeuten, so erhält man den cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFla -methylester und die entspre- 35 chende freie Säure. Sodann erhält man nach den Verfahren der Beispiele 2, 3,4 und 5 aus den obigen PGFa-Verbindungen die Verbindungen cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phe-nyl-18,19,20-trinor-PGE! und dessen Methylester, cis-4,5-Di-dehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGAi, cis-4,5- 40 Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGB! und cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF I(j und deren Methylester, wobei die Methylester der PGA- und PGB-artigen Verbindungen durch Umsetzung der freien Säuren mit Diazomethan gebildet werden.

Beispiel 9

cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-17-phenyl -18,19,20-trinor-PGFla, -PGE„ -PGAj, -PGB„ und -PGF,(j und deren Methylester Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des y-Lactols der Formel XX, worin M2

/\

H OTHP, Rg und R9 Wasserstoff, R]3 den Tetrahydropyranylrest, E -CH2CH2-, CtH2t -CH2- und s die Zahl 0 bedeuten, so erhält cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFia-methylester und die entsprechende freie Säure. Sodann erhält man nach den Verfahren der Beispiele 2, 3, 4 und 5 bei Verwendung der obigen PGFa-Verbindungen die Verbindungen cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-17-phenyI-18,19,20-trinor-PGEi und dessen Methylester, cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGAi, cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-17-phenyl -18,19,20-trinor-PGB! und cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFv und deren Methylester, wobei die Methylester der PGA- und PGB-artigen Verbindungen durch Umsetzung der freien Säuren mit Diazomethan gebildet werden.

Ferner ergeben nach den Verfahren der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 5 sämtliche y-Lact ole der Formel XX, die in der DOS 2 423 155, zum Beispiel in Beispiel 33 beschrieben sind, und sämtliche y-Lactole der Formel XX, die auf vorstehende Weise aus Halogeniden gemäss der DOS 2 154 309, zum Beispiel Tabelle 1, hergestellt werden, die entsprechenden cis-4,5-Didehydro-PGEi-, -PGFfa-, -PGF^-, -PGAi- und PGBi-Verbindungen. Sämtliche dieser y-Lactole ergeben ferner bei der Hydrierung entsprechende y-Lactole XX, worin E -CH2CH2-bedeutet, und sämtliche dieser letzgenannten y-Lactole können nach den Verfahren der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 5 in die entsprechenden cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-PGE!, -PGFia, -PGF1/}, PGBi-Verbindungen umgewandelt werden.

s

Claims

624 100

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen optisch aktiven Verbindung der Formel oder einer racemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Rx einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phe-nylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylre-ste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M

R

OH

oder

20

OH,

worin R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, E trans-CH=CH— oder-CH2CH2-, R8 Wasserstoff und R9 Was- 2s

(XXVI)

serstoff, Methyl oder Fluor, oder R8 und R9 beide Methyl oder Fluor, unter der Massgabe, dass weder Rs noch R9 Methyl sind, wenn R2 Methyl oder Äthyl bedeutet, -CtH2f- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR8R9-und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR3—, worin R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, gekennzeichnet durch

(1) die selektive Silylierung der 11-OH und 15-OH einer optisch aktiven Verbindung der Formel
HO.

T),

(XXIII a)

oder einer racemischen Form aus dieser Verbindung und ih- (3) Entfernung der Silylgruppen aus dem Produkt der Stufe rem Enantiomeren, worin Ra, R2, Rs R9, CtH2t, E, M, s und T (2) durch Hydrolyse.

die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, 2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch

(2) Oxydation der 9-OH-Gruppe im Produkt aus Stufe (1) 40 1 hergestellten Verbindungen der Formel XXVI zur Herstel-

zur Oxogruppe und lung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
T).

(XXVIII)

oder einer racemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte

Verbindung der Formel XXVI einer sauren Dehydratisierung unterwirft.
3. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
T).

(XXVII a)

oder einer racemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 12

Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phe-

3

624 100

nylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylre-ste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M

R

OH oder R;

OH,

worin R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, E trans-CH=CH-oder -CH2CH2-, R8 Wasserstoff und R9 Wasserstoff, Methyl oder Fluor und R8 und R9 beide Methyl oder Fluor, unter der Massgabe, dass weder R8 noch R9 Methyl bedeuten, wenn R2 Methyl oder Äthyl ist, —C,H2t— eine Valenzbindung oder einen

10

Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR8R9- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Tri-fluormethylrest oder einen Rest -OR3-, worin R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und worin die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in a- oder jS-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine optische aktive Verbindung der Formel

(XXVI)

oder eine racemische Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren herstellt, worin Rl5 R8, R9, CtH2t, E, M, s und

T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und dann die C-9-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.