CH624404A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Trifluormethylthio- und Trifluormethylsulfonyl-thioxan-then-9-ylidenpiperidinen der Formel in der R die Bedeutung — SCF3 oder — SO2CF3 hat, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben.
Die neuen Verbindungen können in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden, und sie dienen zum Behandeln von Psychosen durch Darreichen der neuen Verbindungen an psychotische Patienten. Es ist bekannt, dass Thioxanthenyliden-piperidine pharmakologische Aktivität aufweisen. So werden z. B. die Stammverbindung und das 2-Chlor-anaIoge von Engelhardt und Mitarbeitern in J. Med. Chem., Band 8 (1965), Seite 829, als Antìserotinin- und Antihistaminmittel beschrieben. Ähnliche Aktivitäten sind für die Halogen-, Alkyl- und Perfluor alkyl-und Alkoxyanalogen in der US-PS 3 275 640 beschrieben. Kaiser und Mitarbeiter beschreiben in J. Med. Chem., Band 17 (1974), auf Seite 57 die Chlor- und Trifluormethylderivate als neuroleptische Mittel, bestimmt durch ihre Fähigkeit, bei Ratten Augenlidlähmung, Katalepsie und verminderte motorische Aktivität hervorzurufen.
Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben die folgende Formel
5 4
Ah3
in der R die Bedeutung — SCF3 oder — SO2CF3 hat.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung, in der R in der Stellung Nr. 2 steht. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist diejenige, bei der R in der Stellung Nr. 2 steht und die Bedeutung — SO2CF3 hat.
Bevorzugte pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind diejenigen, die mit anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden, von denen bekannt ist, dass sie pharmazeutisch unbedenkliche Salze ergeben, wie Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Pamosäure, Citronensäure, Brenztraubensäure, Naphthalinsulfonsäure, Isäthionsäure, Fumarsäure oder dergleichen.
Das neue erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man entsprechend dem nachstehenden Formelschema aus der 9-Hydroxy-9-piperidylverbindung Wasser abspaltet:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
624404
*
Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man eine Lösung des 9-Hydroxy-Ausgangsmaterials in einem is
Gemisch aus 1 Teil Trifluoressigsäure und 1 bis 4 Teilen Tri-fluoressigsäureanhydrid 1 bis 5 Stunden von 50°C bis Rückflusstemperatur erhitzt.
Die Herstellung des 9-Hydroxy-Ausgangsmaterials ist in den nachstehenden Beispielen beschrieben. 20
Das neue Behandlungsverfahren mit den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besteht z.B. darin, dass man eine neue Verbindung an einen psychotischen Patienten darreicht. Der Darreichungsweg kann oral, rektal, intravenös, intramuskulär oder subkutan sein. Wirkstoff dosen von 2 bis 200, Vorzugs- 2s weise von 5 bis 50 mg/kg/Tag sind im allgemeinen ausreichend und können, wenn dies bevorzugt wird, in mehrere Dosen unterteilt 2- bis 4-mal täglich dargereicht werden.
Die genaue Einheitsdosisform und die Dosismenge hängen von der Krankheitsgeschichte des Patienten ab und bleiben 30 daher dem Urteil des Arztes überlassen.
Pharmazeutische Mittel, die die neue Verbindung als Wirkstoff enthalten, können in jeder bekannten Form für die orale Anwendung, wie als Tabletten, Pastillen, Bonbons, wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder 35 Körner, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln, Sirupe oder Elixiere, dargereicht werden. Für die intravenöse, intramuskuläre und subkutane Applikation der pharmazeutischen Mittel kann man sterile injizierbare Präparate, wie sterile wässrige Lösungen oder Öllösungen oder Suspensionen, verwenden. Die 40 Wirkstoffmenge in einer Einheitsdosis der oben beschriebenen pharmazeutischen Mittel kann 1 bis 400 mg, vorzugsweise 5 bis 250 mg, betragen.
45
Bzispkl 1
l-MethyI-4-[2-(trifluormethylthio)-thioxanthen-9-yliden]-piperidin Stufe A
Herstellung von 2-(Trifhiormethylthio)-thioxanthen-9-on 50
Ein Gemisch aus 13,0 g (0,0446 Mol) 2-Bromthioxanthen-9-on, 30,87 g (0,0766 Mol) Bis-(trifluormethylthio)-quecksil-ber, 20,36 g (0,32 Mol) Kupferpulver, 7 ml Pyridin und 70 ml Chinolin wird 20 Stunden bei 170-190°C gerührt. Die Lösung wird gekühlt und mit 200 ml 6n Salzsäure und 200 ml Benzol 55 verdünnt. Nach starkem Rühren wird das Gemisch durch ein Filterhilfsmittel filtriert, wobei man Benzol zum Waschen des Filterkuchens verwendet. Die wässrige Säurephase wird entfernt und die Benzolphase mit 200 ml 3n Salzsäure und viermal mit je 250 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen 60 über Magnesiumsulfat wird die Lösung filtriert und das Benzol abgetrieben.
Der Rückstand wird in etwas Benzol gelöst und an einer in Benzol mit Silicagel gefüllten Säule (5 cm X 76 cm) chromato-gräphiert. Das Produkt wird mit Benzol eluiert; man erhält 65 5,90 g, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol 5,24 g 2-(Trifluormethylthio)-thioxanthen-9-on ergeben; F. 126-127 °C.
Stufe B
Herstellung von l-Methyl-4-(2-trifluormethylthio-9-hydroxythioxanthen-9-yl)-piperidin Zu einer in Eis gekühlten Lösung von 5,10 g (0,0163 Mol) 2-Trifluormethylthio)-thioxanthen-9-on in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 25 ml einer 0,72-molaren Lösung von l-MethyI-4-piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendetem Zusatz wird die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird in einem rotierenden Verdampfer abgetrieben. Der rote ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung tropfenweise mit Wasser versetzt, bis sich eine klare überstehende Benzolschicht und eine gelatinöse wässrige Phase gebildet haben. Die Benzolphase wird dekantiert und die gelatinöse wässrige Phase zweimal mit je 100 ml siedendem Benzol extrahiert. Die Benzolphasen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der beim Verrühren mit Aceto-nitril kristallisiert, wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Man erhält 3,29 g l-Methyl-4-(2-trifluormethylthio-9-hydroxythioxanthen-9-yl)-piperidin.
Stufe C
Herstellung von l-Methyl-4-[2-(trifluormethylthio)~ thioxanthen-9-yliden]-piperidin Eine Lösung von 3,29 g l-Methyl-4-(2-trifluormethylthio-9-hydroxythioxanthen-9-yl)-piperidin in 15 ml Trifluoressig-säureanhydrid und 30 ml Trifluoressigsäure wird 2,5 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und zwecks Herstellung der freien Base mit 10%iger Natronlauge gewaschen. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol in einem rotierenden Verdampfer abgetrieben. Der Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Acetonitril l-Methyl-4-[2-(trifluormethylthio)-thioxanthen-9-yliden]-piperidin; F. 104—106° C.
Beispiel 2
l-Methyl-4-[2-(trifluormethylsulfonyl)-thioxanthen-9-yIiden]-piperidin Stufe A
Herstellung von 2-(4-TrifluormethylsulfonyI-phenylthio)-benzoesäure Eine Lösung von 6,17 g (0,040 Mol) Thiosalicylsäure, 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxid und 9,28 g (0,032 Mol) 4-Brom-phenyltrifluormethylsulfon in 130 ml absolutem Äthanol und 15 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 300 ml Wasser gelöst. Nach dem Extrahieren mit Benzol wird die alkalische wässrige Phase durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der körnige Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der feste Stoff wird 10 Minuten bei 60°C mit 100 ml Benzol gerührt, filtriert und der ungelöste • feste Rückstand zweimal mit je 100 ml Benzol gewaschen. Die
624404
4
vereinigten Benzolfiltrate und Waschflüssigkeiten werden zu 5,4 g 2-(4-Trifluormethylsulfonylphenylthio)-benzoesäure eingedampft.
Stufe B
Herstellung von 2-(Trifluormethylsulfonyl)-thioxanthen-9-on Eine Lösung von 7,6 g (0,021 Mol) 2-(4-Trifluormethylsul-fonylphenylthio)-benzoesäure in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 1,5 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung langsam auf 400 g zerstossenes Eis gegossen. Das Öl, das sich dabei abscheidet, wird dreimal mit je 150 ml eines Gemisches aus Äther und Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit Wasser und dreimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äther-Benzolschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem rotierenden Verdampfer zur Trockne eingedampft. Beim Umristallisieren des blassgelben festen Stoffes aus Acetonitril erhält man 2-(Trifluormethylsulfonyl)-thioxanthen-9-on; F. 163-164,5°C.
Stufe C
Herstellung von l-Methyl-4-(2-trifluormethyl-sulfonyl-9-hydroxythioxanthen-9-yl)-piperidin Zu einer in Eis gekühlten Lösung von 2,42 g (0,007 Mol) 2-(Trifluormethylsulfonyl)-thioxanthen-9-on in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man 15 ml einer 0,81-molaren Lösung von l-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Tetrahydrofuran dann in einem rotierenden Verdampfer abgetrieben. Der rote ölige Rückstand wird in 100 ml Benzol gelöst, und zu der Lösung wird Wasser zugetropft, bis sich eine klare überstehende Benzolphase und eine rote gelatinöse wässrige Phase gebildet haben. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand fünfmal mit siedendem Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden mit verdünnter Ammoniumchloridlösung, zwei-s mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol im rotierenden Verdampfer abgetrieben. Der Rückstand, der beim Verrühren mit Acetonitril kristallisiert, wird abfiltriert und zweimal mit eiskaltem Acetonitril gewaschen. Man erhält 1,63 g l-Methyl-4-(2-trifluormethylsulfonyl-9-hydroxythioxanthen-9-yl)-piperi-din; F. 211-216°C.
Stufe D
Herstellung von l-Methyl-4-[2-(trifluormethyl-sulfonyl)-thioxanthen-9-yliden]-piperiden Eine Lösung von 1,63 g (0,00369 Mol) l-Methyl-4-(2-trifluormethylsulfonyl-9-hydroxythioxanthen-9-yl)-piperidinin 12 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Äther verteilt. Die alkalische wässrige Phase wird noch zweimal mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Äther extrahiert. Die vereinigten Benzol-Ätherphasen werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im rotierenden Verdampfer abgetrieben. Beim Verreiben des Rückstandes erfolgt Kristallisation. Das Produkt wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und bei 77°C im Vakuum zu 1,05 g l-Methyl-4-(trifluormethylsuIfonyl)-thio-xanthen-9-yliden]-piperidin getrocknet; F. 125-128°C.
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B
Claims (4)
- 624404
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel ch sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben herstellt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Trifluormethylthio-undTrifluormethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenpiperidinen der Formel in der R die Bedeutung — SCF3 oder — SO2CF3 hat, oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ho!ch3dehydratisiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung herstellt, in welcher R die Bedeutung -SO aCFshat.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,dass man Verbindungen herstellt, worin R die Bedeutung —SCF3 hat.
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