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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Triphenylalkenderivaten der Formel I
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worin Rl und R2 identisch oder voneinander unterschiedlich sein können und eine C1-Alkylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten N-Atom eine gegebenenfalls auch andere Heteroatome enthaltende stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeuten, während R3 eine C4-Alkylgruppe bezeichnet, und von ihren Salzen sowie (Z)- und (E)-Isomere, dadurch gekennzeichnet, dass man das (Z)- oder (E)-Isomer eines Arylhalogenids der Formel II
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bzw.
das Gemisch dieser Isomere, wobei R3 die oben angegebene Bedeutung hat, während X ein Halogenatom bezeichnet, mit einem Aminoäthanolderivat der Formel III RIR2N-CH2-CH2-OM (III), worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bezeichnet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, in der M Natrium oder Kalium bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze des erhaltenen Isomergemisches der Verbindungen der Formel I durch fraktionierte Kristallisation aus einer wässrigen Säurelösung in die (Z)- und (E)-Isomere trennt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, N-N-Dimethylacetamid, Phosphoryl-tris(dimethylamid) oder in einem Überschuss des Reaktionspartners der Formel III, worin M ein Wasserstoffatom bezeichnet, insbesondere 2-(Dimethylamino)-äthanol oder 2-(Diäthylamino)-äthanol, durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 100 bis 200 "C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die (Z)- und (E)-Isomere der Verbindungen der Formel I durch fraktionierte Kristallisation ihrer Haloidsalze, vorzugsweise ihrer Hydrochloride oder Hydrobromide, aus der wässrigen Lösung der salzbildenden Säure voneinander trennt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Triphenylalkenderivaten der allgemeinen Formel I
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worin R1 und R2 identisch oder voneinander unterschiedlich sind, und eine C,-Alkylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten N-Atom eine gegebenenfalls auch andere Heteroatome enthaltende stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bezeichnen, während R2 eine C1-Alkylgruppe bedeutet, und von ihren Salzen sowie (Z)- und (E)-isomeren.
Bekanntlich verfügen die Verbindungen der allgemeinen Formel I über eine antiöstrogene Wirkung. Ein Repräsentant dieser Gruppe: das (Z)-1,ZDiphenyl-l- (p-[2- (dimenthylami- no)-äthoxyl-phenyl}-l-buten (Tamoxifen) (siehe die ungarischen Patentschriften Nr. 151 747 und 154 086) wurde unter dem Namen Nolvadexs zur Behandlung des hormonabhängigen Brustkrebses auch therapeutisch angewendet.
Die oben genannten ungarischen Patentschriften beschreiben zur Herstellung dieses Verbindungstyps zwei Synthesewege, ohne aber die Ausbeuten der Schritte dieser Verfahren mitzuteilen. Nach einem dieser Verfahren, gemäss Beispiel 2 der ungarischen Patentschrift Nr. 151 747 wird das Isomergemisch (Z)- und (E)-1,2-Diphenyl-1-(p-hydroxyhenyl)-1-propen mit 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid alkyliert und das Citrat des erhaltenen (Z)- und (E)-1,2-Diphenyl-1-{p-[2-(diäthylamino)- äthoxy]-phenyl}-1-propens isoliert.
Die Ausgangssubstanz wird in drei Schritten hergestellt: zuerst wird o-Methyldesoxy- benzoin mit einem aus p-Methoxyphenylbromid bereitetem Grignard-Reagens behandelt, sodann wird das durch eine mit Säurebehandlung durchgeführte Dehydrierung des gebildeten 1 ,2-Diphenyl-1 -(p-methoxyphenyl)-1-propanols erhaltene 1,2-Diphenyl- 1-(p-methoxyphenyl)- 1-propen einer Ätherspaltung unterworfen.
Nach dem anderen Verfahren, gemäss Beispiel 9 der ungarischen Patentschrift Nr. 151 747, wird aus 1,2-Diphenyl-1 {p-[2-(dimethylamino)-äthoxyj-phenyl} - 1 -butanol durch mit einer Säurebehandlung verbundene Wasserentfernung das Isomergemisch (Z)- und (E)- 1,2-Diphenyl-1-{p-[2-(dime thylamino)-äthoxyl-phenyl} - 1 -buten erhalten. Demnächst werden die Isomere mittels einer fraktionierten Kristallisation des Citratsalzes voneinander abgetrennt.
In diesem Fall wird die Ausgangssubstanz gleichfalls in drei Schritten hergestellt: zuerst wird a-Äthyl-4-hydroxydesoxy-benzoin durch Ätherspaltung von a-Äthyl-4-methoxy-desoxybenzoin erhalten, dann wird das Produkt mit 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid O-alkyliert, und schliesslich lässt man die bereitete Verbindung mit einer aus Brombenzol hergestellten Grignard-Verbindung reagieren.
Die ungarische Patentschrift Nr. 154 086 beschreibt die Abtrennung der Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze. Dies kann sowohl durch eine fraktionierte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie auch auf chromatographischem Weg durchgeführt werden.
Die Technologie der vorangehend erwähnten Varianten der Synthese und die Ausbeuten der einzelnen Schritte wurden bei dem über eine vorzügliche Wirkung verfügenden Tamoxifen studiert.
Die betriebliche Anwendbarkeit beider Verfahren wird durch die schwerfällige Technologie und die ungünstige Ausbeute der Herstellung der einzelnen Zwischenprodukte gehemmt, besonders bei der Reaktion der Ätherspaltung und der
O-Alkylierung. Diese Nachteile werden durch die hochgradige
Tendenz zur Polymerisation des schwer behandelbaren 2-(Dimethylamino)-äthylchlorids noch verstärkt.
Das in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 252 879 beschriebene Verfahren bezweckt die Beseitigung dieser Mängel.
Demgemäss wird das Tamoxifen im Schlussschritt der Synthese durch Abspaltung von Cyanwasserstoff aus 2-{p-[2-(Dimethyl amino)-äthoxy]-phenyl}-2,3-diphenyl-valeronitril und nachfolgende Abtrennung der Isomere erhalten. Wird die Reaktion in N,N-Dimethylformamid mit Natriumamid durchgeführt, so erhält man das (Z)-Isomer aus dem Reaktionsgemisch in einer Ausbeute von 3,9%, während bei einer Isolierung in flüssigem Ammoniak unter Behandlung mit Kaliumamid die Ausbeute 9,4% beträgt. Die Ausgangssubstanz wird von a-4-(Tosyloxy)-phenylacetonitril ausgehend gleichfalls in drei Schritten hergestellt.
Durch Behandlung mit Phenol erhält man Hydroxyphenyl)-phenylacetonitril, dann durch Alkylierung dieses Produktes mit 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid ergibt sich das a-{p-[2-(Dimethylamino)-äthoxy]-phenyl}-phenyl- acetonitril, das bei Umsetzung mit 1-Chlor-1-phenylpropan zum gewünschten Valeronitrilderivat führt. Nachteil der praktischen Durchführung dieses Verfahrens ist hauptsächlich die schwerfällige Technologie des Schlussschrittes, d. h. die Anwendung von Kalium- oder Natriumamid, flüssigem Ammonia und einer Temperatur von 40 C, und zuträglich noch auch die niedrige Ausbeute von mehreren Schritten der Synthese.
Es wurde nun gefunden, dass die Triphenylalkenderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze, ferner ihre (Z)- und (E)-Isomere - wobei R1 und R2 identisch oder voneinander unterschiedlich sein können und eine C1-Alkylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten N-Atom eine gegebenenfalls auch andere Heteroatome enthaltende stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeuten, während R3 eine C4-Alkyl- gruppe bezeichnet - derart hergestellt werden können, dass man das (Z)- oder (E)-Isomer eines Arylhalogenids der allgemeinen Formel II
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- worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, während X ein Halogenatom bezeichnet - bzw.
das Gemisch dieser Isomere mit einem Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel III
RIR2N-CH2-CH2-OM (III) - worin Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, während M ein H-Atom oder ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumatom, bezeichnet - umsetzt.
Zur Alkoxylierung der Phenäthenylphenylhalogenide sind keine Literaturangaben bekannt, daher ist die oben beschriebene Alkoxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II eine eigenartige Reaktion. Auf Grund der Literaturangaben/Methoden der Organischen Chemie VI/3, 75, G. Thieme Verlag, Stuttgart (1965); Saul Patai: The Chemistry of Ether Linkage, ed.: John Wiley and Sons, London-New York-Sidney (1967), Seite 450, konnte der günstige Verlauf der Reaktion gar nicht erwartet werden, weil die aromatischen Halogenderivate nur in Gegenwart von einer stark elektronenanziehenden o- und p-stelligen Gruppe oder Gruppen, wie Nitro-, Sulphonsäure, Nitril- oder Carboxylgruppe, mit einer Alkoxygruppe austauschbar sind.
In unserem Fall wird aber die Elektronenverteilung des aromatischen Ringes durch die p-stellige Phen äthenylgruppe nur in einem viel geringeren Masse beeinflusst, und so ist der Verlauf der Reaktion überraschend.
Bei unseren Untersuchungen wurde gefunden, dass während von den Arylhalogeniden der allgemeinen Formel II die Chlor- und Bromderivate mit den Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III bei 160-200 "C in 5 bis 150 Stunden reagieren, benötigt die Reaktion mit den Fluorderivaten bei 110-170 "C nur 2 bis 40 Stunden. Von den Halogenderivaten ragen die Fluorderivate nicht nur durch ihre stärkere chemische Reaktionsfähigkeit, sondern auch durch die Selektivität der genannten Reaktion hervor. Ein weiterer Vorteil der Anwendung der Fluorderivate ist noch, dass infolge ihrer stärkeren Reaktionsfähigkeit die Reaktion der Ätherbildung auch bei einer niedrigeren Temperatur durchführbar ist, und dadurch kann die von der Temperatur abhängige Transisomerisierung der geometrischen Isomere vermieden werden. Wird z. B.
die genannte Reaktion mit dem (Z)- oder (E)-Fluorderivat der Formel II bei einer Temperatur unter 170 "C durchgeführt, so ergibt sich ein homogenes Isomer der entsprechenden Formel I in einer Ausbeute von 80-85 %.
Bei dieser Reaktion werden die Alkalisalze, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, der Verbindungen der allgemeinen Formel III in einer mindestens äquimolaren Menge, zweckmässig im Überschuss angewendet. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Überschuss eines Alkoholderivates der allgemeinen Formel III wobei M ein Wasserstoffatom bezeichnet - oder aber in diplolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Phosphoryl-tris-(dimethylamid), durchgeführt. Führt man jedoch die Reaktion nicht mit irgendeinem des abgetrennten Isomers der Verbindungen der allgemeinen Formel II durch, so erhält man ein Gemisch der Isomere.
Es wurde noch auch gefunden, dass man die Abtrennung der Isomere bei einer besseren Ausbeute als die mit den in der ungarischen Patentschrift Nr. 154 086 beschriebenen Verfahren (Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder Chromatographie) erreichbaren Ausbeuten durchführen kann, falls man das Isomergemisch in einer Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer mit Haloidsäuren gebildeten Salze, z. B. ihrer Hydrochloride, von der wässrigen Lösung der salzbildenden Säure einer fraktionierten Kristallisation unterwirft. Auf solche Weise ist nämlich jedes Isomer bei einer Ausbeute von 80-83 % in reinem Zustand isolierbar.
Die als Ausgangssubstanzen des erfindungsgemässen Verfahrens dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II sind auf Grund der ungarischen Patentanmeldung Nr.
GO 1328 von dem bei der Reaktion von a-Alkyldesoxybenzoin und 4-Halogenphenylmagnesiumbromid erhaltenen 1,2 Diphenyl- 1 -(p-halogenphenyl)- 1 -alkanol in vorzüglicher Ausbeute durch Dehydrierung mit einer Säure herstellbar.
Ein Vorteil des erfindungsmässigen Verfahrens besteht darin, dass es die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in wenigeren Schritten, mittels einer einfacheren Technologie und bei höheren Ausbeuten als die bekannten Methoden ermöglicht. Ein weiterer Vorteil ist, dass man beide Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I unmittelbar aus dem isolierten entsprechenden Isomer der Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellen kann. Die Abtrennung des Isomergemisches nach dem erfindungsgemässen Verfahren, d. h. die fraktionierte Kristallisation seiner Salze aus wässeriger Säure, besitzt einen höheren Wirkungsgrad, daher liefert es günstigere Ausbeuten als die bisher bekannten Methoden.
Das erfindungsmässige Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 9,20 g (0,4 Mol) Natrium in 71,20 g (0.8Mol) wasserfreiem 2-(Dimethylamino)-äthanol wird nach Abkühlung mit 72,66 g (0,2 Mol) 1,2-Diphenyl-1-(p-bromphenyl)-1-buten versetzt, und das Gemisch bei 200 "C 10 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 1 Wasser verdünnt, mit 1,0 1 Äther extrahiert, demnächst die wässerige Phase mit weiteren Anteilen von Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Lösungen mit Wasser neutral gewaschen. Das auf solche Weise erhaltene ätherische Extrakt wird mit 1200 ml 0,5 n Salzsäure extrahiert.
Die aus der wässerigen Phase ausgeschiedenen Nadelkristalle des (Z)-1,2-Diphenyl-1-fp-[2-(dimethylamino)-äthoxyj-phe- nyl}-1-buten-hydrochlorids werden isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphor(V)-oxid getrocknet.
Ausbeute 8,40 g (10,30%); Schmp. 190-193 "C. Die Base wird dann aus dem Salz mit überschüssiger 1 n Natriumhydroxidlösung freigesetzt; Ausbeute 7,50 g (10,10%); Schmp.: 96-98 C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 17,80 g (0,2 Mol) wasserfreiem 2-(Dimethylamino)-äthanol wird nach Abkühlung mit 16,0 g (0,05 Mol) 1,2-Diphenyl-1-(p-chlorphe- nyl)-1-buten versetzt und das Gemisch bei 190 "C 20 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemsiches wird es auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die bis zur Neutralität gewaschene ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid des Isomergemisches wird abgenutscht, mit Äther gewaschen, getrocknet und demnächst aus verdünnter (0,060,6%iger) Salzsäure zweimal umkristallisiert.
Aus dem erhaltenen 1,94 g (9,50%) (Z)-1,2-Diphenyl 1-{p-[2-(dimethylamino)-äthoxy]-phenyl}-1-buten-hydrochlo- rid wird die Base durch Vermischung mit 1 n Natriumhydroxidlösung freigesetzt. Ausbeute: 1,73 g (9,30%); Schmp.
9698 "C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 6,90 g (0,3 Mol) Natrium in 53,40 g (0,6 Mol) wasserfreiem 2-(Dimethylamino)-äthanol wird nach Abkühlung mit 45,40 g (0,15 Mol) 1,2-Diphenyl-1-(p-fluorphenyl)-1-buten versetzt und das Gemisch bei 170 "C 2-2,5 Stunden lang gerührt. Die abgekühlte Lösung wird mit 0,5 1 Wasser verdünnt, sodann mit 1,5 1 Kohlenstofftetrachlorid in kleineren Anteilen extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. In die abfiltrierte Kohlenstofftetrachloridlösung wird Salzsäuregas geleitet, und das ausgeschiedene Isomergemisch von 1,2-Diphenyl- 1 - {p-[2-(dimethylamino)-äthoxyj-p-fluorphenyl 1-bu- ten-hydrochlorid abgenutscht, und über Phosphor(V)-oxid im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 51,0 g (82,5%): Schmp.: 164-167 "C. Durch eine zweimalige Umkristallisation des Hydrochlorids des Isomergemisches aus 0,06 %der Salzsäure wird das Salz des (Z)-Isomers isoliert. Ausbeute: 26,5 g (42,7%); Schmp.: 190-192 "C. Das Hydroch!oridsalz wird in wenig Methanol gelöst, mit 1 n Natriumhydroxidlösung vermischt, das ausgeschiedene (Z)- 1 ,2-Diphenyl- 1-{p-[2-(dimethylamino)- äthoxyj-p-fluorphenyl}-1-buten abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute: 23,0 g (41,4%); Schmp. 96-98,5 "C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 3,56 g (0,4
Mol) wasserfreiem 2-(Dimethylamino)-äthanol wird nach Ab kühlung mit 3,02 g (0,01 Mol) (Z)-1,2-Diphenyl-l-(p-fluor- phenyl)-1-buten versetzt und das Gemisch bei 150 0C 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. mit wenig Wasser versetzt und mit Kohlenstofftetrachlorid extra hiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert, und der kristallinische Rückstand im Vakuum getrocknet. Das erhaltene (Z)- 1 ,2-Diphenyl- 1 (p-[2-(dimethyl amino)-äthoxyl-p- fluorphenyl}-1-buten wiegt 3,05 g (82,0%); Schmp.: 96,5-98 "C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1,38 g (0,06 Mol) Natrium in 15,5 g (0,12 Mol) wasserfreiem N-[2-(Hydroxyäthyl)l-piperidin wird nach Abkühlung mit 9,06 g (0,03 Mol) eines Isomergemisches von 1,2-Diphenyl-1-(p-fluorphenyl)-l-buten versetzt und bei
170 C 2 Stunden lang gerührt. Im weiteren geht man wie im Beispiel 3 beschrieben vor, wobei 130 g (98f/6) eines Isomergemisches von 1,2-Diphenyl-1-[p-(2-piperidionäthoxy)p- fluorphenyl]-1-butenhydrochlorid mit einem Schmp. von
136-140 "C erhalten werden. Das Hydrochlorid des Isomergemisches wird aus verdünnter Salzsäure zweimal umkristallisiert, sodann wird aus dem Produkt die Base freigesetzt.
Es werden 5,26 g (42,3%) (Z)-1,2-Diphenyl-1-[p-(2-piperidino- äthoxy)-p-fluorphenyl-1-buten vom Schmp. 112-113,5"C erhalten.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 5,24 g (0,04 Mol) wasserfreiem N-[2-(Hydroxyäthyl)l-morpholin wird nach Abkühlung mit 3,02 g (0,01 Mol) (Z)-1,2-Diphenyl1-(p-fluorphenyl)-1-buten versetzt und das Gemisch bei 150 "C 8 Stunden lang gerührt. Im weiteren geht man wie im Beispiel 4 beschrieben vor, wobei sich 3,44 g (83,5%) von (Z)-1,2-Di phenyl- 1 -[p-(2-morpholinoäthoxy)-pfluorphenylj 1 -buten vom Schmp. 131-133 "C ergeben.
Beispiel 7
Das Gemisch von 17,40 g (0,12 Mol) wasserfreiem 2-(Diisopropylamino)-äthanol und 60 ml wasserfreiem Phosphoryl tris(dimethylamid) wird mit 2,30 g (0,10 Mol) Natrium bei
100-120 "C bis zum vollkommenen Auflösen erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 24,20 g (0,08 Mol) 1,2-Diphenyl-
1-(p-fluorphenyl)-1-buten versetzt, und das Gemisch bei
160 OC 10 Stunden lang gerührt. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
In die abfiltrierte ätherische Lösung wird Salzsäuregas eingeleitet, wonach das ausgeschiedene und isolierte Isomergemisch von 33,2 g (71,7%) von 1,2-Diphenyl-1-{p-[2-(diisoprnpylamino)-äth oxy]-p-fluorphenyl}-1-buten-hydrochlorid auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise kristallisiert und die Base daraus freigesetzt wird. Ausbeute: 15,40 g (36,0^T) (Z)-1,2-Diphenyl-1- {p-[2-(diisopropylamino)-äthoxyl-p-fluorphenyl}-l-buten mit einem Schmp. von 68-70 "C.