CH624936A5 - - Google Patents

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CH624936A5
CH624936A5 CH818576A CH818576A CH624936A5 CH 624936 A5 CH624936 A5 CH 624936A5 CH 818576 A CH818576 A CH 818576A CH 818576 A CH818576 A CH 818576A CH 624936 A5 CH624936 A5 CH 624936A5
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CH
Switzerland
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acetic acid
chloro
methylpyrrole
methyl
bromo
Prior art date
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CH818576A
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John Carson
Original Assignee
Mcneilab Inc
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der halogensubstituierten l-Niederalkyl-5-aroylpyrrol-2-essigsäure der Formel
X
CH-COOH
(I)
io wonn
X Chlor oder Brom, R einen niederen Alkylrest, R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Ar eine gegebenenfalls mit einem bis drei Halogenatomen, niederen Alkyl- oder Alkoxyresten, Trifluormethyl-, Methylmercapto- oder Methyl-15 sulfinylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellen, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten der Phenylgruppe Trifluormethyl-, Methylmercapto oder Methylsulfinyl-gruppen bedeuten.
Vorzugsweise bedeutet der niedere Alkylrest R' die Me-20 thylgruppe und der niedere Alkoxysubstituent der Phenylgruppe die Methoxygruppe. Die substituierte Phenylgruppe hat vorzugsweise einen Substituenten in p-Stellung.
Der Ausdruck «niedere Alkyl- und Alkoxyreste» bedeutet vorzugsweise unverzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffato-25 men, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Pentylgruppe bzw. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isoprop-oxy- und Pentoxygruppe. Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 30 neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel eine Verbindung der Formel
X
35
:v)
R
R*
wonn
40 Z -CH oder -COOR" bedeutet, worin R" Niederalkyl ist, mit der Massgabe, dass Z—COOR" ist, wenn sich X in 3-Stel-lung befindet, aber -CN oder —COOR' ' bedeutet, wenn sich X in 4-Stellung befindet, hydrolysiert.
Der nächstliegende Stand der Technik ist in den folgenden 45 US-Patenten beschrieben: 3 655 693, 3 707 478, 3 721 680, 3 752 826, 3 803 169, 3 803 171, 3 835 149, 3 846 447, 3 952 012 und 3 998 844.
Die 3-Halogen-pyrrol-2-essigsäuren der Formel I, in der Ar nicht die Methylsulfinylphenylgruppe bedeutet, werden be-50 vorzug wie folgt hergestellt:
Die Hydrolyse des Esters zur freien Säure wird mit sauren oder basischen Katalysatoren nach üblichen Methoden durchgeführt. Beispielsweise wird eine Lösung des Esters in wasserhaltigem Äthanol mit einem Alkalimetallhydroxid umgesetzt. 55 Durch Ansäuren des Reaktionsgemisches wird aus dem entstandenen Alkalimetallsalz die Säure erhalten. Das nachstehende Reaktionsgemisch erläutert die Umsetzungen.
X
Ar-f-0-f-
COOR"
I T3 I
R R
1) NaOH
2) HCl ^
Ar-
N J-?H-
COOH
(IV)
(Ia)
3
624 936
Diese 3-Halogen-pyrroI-2-essigsäuren, in welchen Ar die Methylsulfinylphenylgruppe bedeuten, können durch Oxida-tion einer erfindungsgemäss herstellbaren entsprechenden Me-thylmercaptoverbindung der Formel
CH3S
©-
X
R R1
(V)
COOH
0
in der R, R' und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Na-triumperjodat oder konzentrierter Salpetersäure, hergestellt werden. Vorzugsweise wird ein geringer Überschuss des Oxi-dationsmittels eingesetzt und die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Carbonsäuren, wie Eisessig, und aliphatische Ketone, wie Aceton. Die erhaltenen Verbindungen können nach üblichen Methoden aus dem Reaktions-5 gemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Die 4-Halogenverbindungen werden bevorzugt durch Hydrolyse von entsprechenden Acetonitril-Derivaten hergestellt. Diese können in bekannter Weise säure- oder basenkatalysiert zu den entsprechenden neuen Essigsäuren hydrolysiert wer-lo den. Die Hydrolyse wird beispielsweise durch Erhitzen mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids in Wasser oder einem Alkohol oder durch Kochen unter Rückfluss mit 20 bis 70pro-zentiger wässriger Schwefelsäure, konzentrierter Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure durchgeführt. Im Falle der basi-i5 sehen Verseifung wird das erhaltene Alkalimetallsalz anschliessend in die freie Säure umgewandelt.
Eine bevorzugte vorstehend beschriebene Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
Sil—1
Ar-cJi^ JLCH-CN 2)
NaOH HCl
•IST
I
R
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Ester können nach bekannten Verfahren zu den neuen Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden.
4
Ar-C -InJ-c H-CQOH
Br R'
Ar-lrüL^H-
COOR"
l
R
II
0
vN R R*
Eine bevorzugte Hydrolyse verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
1) NaOH
2) HCl
-ü—CH. O 1 '
R R»
COOH
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung. Dies wurde in wenigstens einem der folgenden drei Tierversuche bei Dosierungen von 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Test A
Rattenpfotentest am durch Kaolin verursachten Ödem Hierbei wird die hemmende Wirkung der zu untersuchenden Verbindung, die in einer einzelnen oralen Dosis verabreicht wird, auf das nach Injektion von 0,1 ml einer lOprozen-tigen Suspension von Kaolin in physiologischer Kochsalzlösung in eine Rattenpfote gesetzte Ödem untersucht. Die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung wird mit der des bekannten Antiphlogistikums Phenylbutazon verglichen. Im Test werden männliche Holtzman-Ratten verwendet. In diesem Versuch zeigt beispielsweise 3-Chlor-l-methyl-5-(p-toluoyl)-pyr-rol-2-essigsäure eine inhibierende Wirkung von 32% bei 12,5 mg und von 47 % bei 25 mg/kg Körpergewicht. Phenylbutazon hat zum Vergleich eine inhibierende Wirkung von 30 bis 40 % bei 80 mg/kg und von 50 bis 60% bei 100 mg/kg Körpergewicht.
Test B
Rattenpfotentest am durch Carrageenin verursachten Ödem Test A wird mit der Änderung wiederholt, dass eine lpro-zentige Lösung von Carrageenin in physiologischer Kochsalzlösung anstelle der lOprozentigen Lösung von Kaolin verwendet wird. Dabei zeigt 3-Brom-l-methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure eine inhibierende Wirkung von 42% bei 200 mg/kg und 4-Brom-l-methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure eine inhibierende Wirkung von 23 % bei 9 mg/kg Körpergewicht.
Test C Adjuvansarthritis-Test 40 Dieser Test ist von Wong u. Mitarb., J. Pharm, and Exp. Ther., Bd. 185 (1973), S. 127 beschrieben. In diesem Versuch zeigt 4-Chlor-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methyl-pyrrol-2-essigsäure bei 2,5 mg/kg eine inhibierende Wirkung von 58,6% und 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methyl-pyrrol-2-essigsäure bei 2 45 mg/kg eine inhibierende Wirkung von 61,8 %.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der genannten Verbindungen sowie auch die Herstellung von im erfindungs-gemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen.
50
Beispiel 1
A. 3-Chlor-l-methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäuremethylester Ein Gemisch von 16,2 g (0,06 Mol) l-Methyl-5-(p-to-5sluoyl)-pyrrol-2-essigsäuremethylester, 16 g (0,12 Mol) Calciumcarbonat und 0,48 g (0,003 Mol) Eisen(III)-chlorid in 75 ml Chloroform wird rasch mit einer Lösung von 4,26 g (0,06 Mol) Chlor in 75 ml Chloroform versetzt. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion. Nach 1 Stunde werden die Fest-60 stoffe abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand verbleibende rote Öl wird an Kieselgel einer Teilchengrösse von 0,075 bis 0,15 mm chromatographiert. Als Laufmittel werden nacheinander Hexan, Benzol und Chloroform benutzt. Die erste produkthaltige 65 Fraktion erscheint mit dem Chloroform. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff vom F. 144 bis 146 °C erhalten.
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4
B. 3-Chlor-l-methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure Eine Suspension von 3,3 g (0,0108 Mol) des unter A, hergestellten 3-Chlor-l-methyI-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäu-remethylesters in 12 ml In Natronlauge und 5 ml Äthanol wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Äthanol aus der gelb gefärbten Lösung abdestilliert und der Rückstand in verdünnte Salzsäure gegossen. Hierauf wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 163 bis 154 °C (Zers.) erhalten.
Beispiel 2
A. l-(Pyrrol-2-ylmethylen)-pyrrolidinium-perchlorat Eine Suspension von 237,0 g (1,38 Mol) Pyrrolidinium-perchlorat in 500 ml Benzol und 500 ml Essigsäureäthylester wird unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei das Wasser abgetrennt wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 131,2 g (1,38 Mol) Pyrrol-2-carboxaldehyd versetzt. Das Gemisch wird anschliessend unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei Reaktionswasser abgetrennt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch im Eisbad abgekühlt, das Lösungsmittel von dem entstandenen festen Produkt abdekantiert und der Rückstand aus einem Gemisch gleicher Volumteile Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als gelber Feststoff vom F. 100 bis 102 °C erhalten.
B. 1 -(4-Chlorpyrrol-2-ylmethylen)-pyrrolidinium-perchlorat
Eine Suspension von 215,4 g (0,865 Mol) des unter A hergestellten l-(Pyrrol-2-yImethylen)-pyrrolidinium-perchlorates in 4 Liter Dichloräthan wird innerhalb 40 Minuten bei 0 °C unter Rühren tropfenweise mit 116,8 g (0,865 Mol) frisch destilliertem Sulfurylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und danach 4 Stunden gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichloräthan und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 122 bis 126 °C erhalten.
C. 4-Chlor-2-(l -pyrrolidinomethyl)-pyrrol-perchlorat Eine Suspension von 114,4 g (0,404 Mol) des unter B hergestellten l-(4-Chlorpyrrol-2-ylmethylen)-pyrrolidinium-perchlorates in 1 Liter Essigsäureäthylester wird mit 1,2 g Platinoxid bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 3,4 at 72 Stunden geschüttelt. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und der Filterrückstand mit Essigsäureäthylester gründlich gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Es wird die Titelverbindung als braunes öl erhalten.
D. 4-Chlorpyrrol-2-acetonitril Eine wässrige Lösung von 114,0 g des unter C hergestellten 4-Chlor-2-(l-pyrrolidinomethyl)-pyrrol-perchlorates wird durch Zugabe von lOprozentiger Natronlauge in die freie Base umgewandelt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 67,1 g (0,364 Mol) der freien Base. Die freie Base wird in 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren im Eisbad tropfenweise mit 45,9 g (0,364 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Sodann wird das Gemisch auf einmal mit 20,0 g (0,41 Mol) frisch gemahlenem und getrocknetem Natriumcyanid versetzt. Hierauf wird die erhaltene Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf Eis gegossen und die erhaltene wässrige Lösung viermal mit 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt, nacheinander mit Kochsalzlösung, 3n Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals
Kochsalzlösung gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird der Diäthyläther abdestilliert. Es wird die Titelverbindung als braunes öl erhalten.
5 E. 4-Chlor-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Das unter D hergestellte 4-Chlorpyrrol-2-acetonitril wird in 3 Liter wasserfreiem Diäthyläther gelöst und zur Trocknung durch 400 g Kieselgel filtriert. Der Filterrückstand wird gründlich mit Diäthyläther gewaschen. Danach werden die vereinig-lo ten Diäthylätherphasen eingedampft. Als Rückstand wird wasserfreies 4-Chlorpyrrol-2-acetonitril erhalten.
Eine Lösung von 42,1 g des wasserfreien 4-Chlorpyrrol-2-acetonitrils in 60 ml Dichloräthan wird im Eisbad unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 40,0 g (0,30 Mol) 15 wasserfreiem Aluminiumchlorid und 32,5 g (0,30 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 120 ml Dichloräthan innerhalb von 30 Minuten versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch rasch auf Rückflusstemperatur erhitzt und etwa 3 Minuten unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reak-20 tionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die erhaltene organische und wässrige Phase werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Hierauf werden die organischen Phasen vereinigt und nacheinander mit einer Lösung von Dimethylamino-n-propylamin in Wasser, mit 25 3n Salzsäure, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend werden die Lösungsmittel abdestilliert. Der schwarze halbfeste Rückstand wird danach zweimal aus Methanol in Gegenwart von Aktivkohle umkri-30 stallisiert. Es wird die Titelverbindung als grauer Feststoff vom F. 194 bis 197 °C erhalten.
F. 4-Chlor-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
35 Eine Lösung von Natriumisopropylat in Isopropanol (hergestellt durch Auflösen von 0,69 g (0,030 Mol) Natrium in 70 ml siedendem Isopropanol) wird unter Rückfluss mit 7,0 g (0,025 Mol) des unter E hergestellten 4-Chlor-5-(p-chlorben-zoyl)-pyrrol-2-acetonitrils und anschliessend tropfenweise mit 40 einer Lösung von 3,78 g (0,030 Mol) Dimethylsulfat in 10 ml Isopropanol versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und danach in 1 Liter Eiswasser gegossen. Sodann wird der entstandene graue Feststoff abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und an 45 Aluminiumoxid mit Benzol als Laufmittel Chromatographien. Das chromatographisch gereinigte Produkt wird schliesslich aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als beiger Feststoff vom F. 139 bis 142 °C erhalten.
50 G. 4-Chlor-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-
2-essigsäure
Eine Lösung von 4,3 g (0,015 Mol) 4-Chlor-5-(p-chIor-benzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril und 1,2 g (0,030 Mol) Natriumhydroxid in 11 ml vollentsalztem Wasser und 20 ml 55 95prozentigem Äthanol wird 7 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt und anschliessend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 500 ml verdünnte Salzsäure gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird 60 einmal aus Acetonitril und einmal in einem Soxhlet-Extraktor mit Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als lederfarbener Feststoff vom F. 203 bis 204 °C (Zers.) erhalten.
Beispiel 3
65 A. 3-ÄthoxycarbonyI-l-methylpyrrol-2-essigsäureäthyl-
ester
380 g auf 5 °C abgekühlte 40prozentige Lösung von Methylamin in Wasser werden rasch mit 196 g (0,96 Mol) Ace-
5
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tondicarbonsäurediäthylester versetzt, wobei die Temperatur der Lösung auf etwa 25 °C ansteigt. Anschliessend wird die erhaltene Lösung mit 510 g einer 30prozentigen Lösung von Chloracetaldehyd in Wasser so schnell versetzt, dass die Temperatur der Lösung bei Eiskühlung unter 40 °C bleibt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Hierauf wird das erhaltene Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Sodann wird der Diäthylätherextrakt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol und dann aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 58 bis 60 °C erhalten.
B. 5-(p-Chlorbenzoyl)-3 -äthoxycarbonyl-1 -methylpyrrol-
2-essigsäureäthylester Eine Lösung von 52,7 g (0,22 Mol) 3-Äthoxycarbonyl-1-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester in 160 ml 1,2-Dichlor-äthan wird unter Rückfluss gekocht und mit einer Lösung von 28 ml (0,22 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 29,4 g (0,22 Mol) Aluminiumchlorid in 160 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Danach wird das Gemisch 4 V2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Hierauf wird das erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert und dann der Extrakt nacheinander mit einer Lösung von Dimethylamino-n-propylamin, verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Benzol und Diäthyläther als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt erscheint in der ersten Fraktion. Hierauf werden diese Fraktionen vereinigt und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird nacheinander aus Methylcyclohexan und Isopropanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 91 bis 93 °C erhalten.
C. 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-3-äthoxycarbonyl-l-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester Eine Lösung von 20 g (0,053 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-3-äthoxycarbonyl-l-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester in 200 ml Chloroform wird mit einigen Jodkristallen als Katalysator unter Rückfluss gekocht und innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von 3,0 ml (0,58 Mol) Brom in 20 ml Chloroform versetzt. Hierauf wird das Gemisch 1V2 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach abgekühlt und nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, wässriger Natriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird nacheinander aus Methylcyclohexan und einer 75prozentigen Lösung von Äthanol in Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff vom F. 88 bis 90 °C erhalten.
D. 4-Brom-3-carboxy-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure
17,8 g 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-3-äthoxycarbonyl-l-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester werden in 200 ml 25pro-zentiger Natronlauge 2 Stunden bei 95 °C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Es wird die Titelverbindung vom F. 261 bis 263 °C erhalten.
Beispiel 4
A. 4-Brom-3-carboxy-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methyl-pyrrol-2-essigsäureäthylester
Eine Suspension von 16,8 g 4-Brom-3-carboxy-5-(p-chlor-5 benzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure in 170 ml einer 0,5pro-zentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung abfiltriert und dann abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Eine zweite Fraktion wird dann durch teilweises io Eindampfen des Filtrâtes erhalten. Die kristallinen Niederschläge werden zusammen aus Benzol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 183 bis 185 °C erhalten.
B. 4 -B rom-5 - (p-chlorbenzoyl) -1 -methylpyrrol-15 2-essigsäureäthylester
7,2 g 4-Brom-3-carboxy-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrr-ol-2-essigsäureäthylester werden 10 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas auf 250 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt in Diäthyläther gelöst. Die erhaltene Diäthylätherlö-20 sung wird abfiltriert, mit Natriumlauge und dann mit Wasser gewaschen. Danach wird der Diäthyläther unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit siedendem Hexan digeriert. Sodann wird das Hexan unter vermindertem Druck fast zur Trockene abdestilliert. Der erhaltene kristalline Nie-25 derschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 118 bis 120 °C erhalten.
C. 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-30 2-essigsäure
Eine Suspension von 0,9 g 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäureäthylester in 5 ml 0,5n Natronlauge und einigen Tropfen Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 35 Wasser verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther gewaschen. Das wässrige Filtrat wird danach mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und danach aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als roter Feststoff 40 vom F. 190 °C (Zers.) erhalten.
Beispiel 5
4-Brom-3-carboxy-l-methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-essigsäure
45 Ein Gemisch von 22,3 g (0,057 Mol) 4-Brom-3-äthoxycar-bonyl-l-methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 220 ml Äthanol und 60 ml Wasser wird unter Rückfluss gekocht und innerhalb 1 Stunde mit 57,2 ml In Natronlauge versetzt. Anschliessend wird das Gemisch eine weitere Stunde unter Rück-50 fluss gekocht und danach mit 110 g 50prozentiger Natronlauge versetzt. Nun wird das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ge-55 waschen und danach in einem Gemisch von Chloroform und wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Diäthyläther und Hexan gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von 60 Aceton und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 230 °C (Zers.) erhalten.
Beispiel 6
4-Brom-l-methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure «s Eine Suspension von 2,6 g (0,0715 Mol) 4-Brom-l-me-thyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäureäthylester in 14,4 ml 0,5n Natronlauge wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure ge
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6
gössen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Sodann wird der Niederschlag aus Diäthyläther unter Zugabe von Cyclohexan umkristallisiert. Der Diäthyläther wird dabei soweit eingedampft, bis die Kristallisation einsetzt. Es wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 155 bis 157 °C erhalten.
Beispiel 7
4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril Eine Lösung von 0,90 g (0,005 Mol) 4-Brompyrrol-2-acetonitril und 0,87 g (0,0005 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wird in einem Trockeneis-Acetonbad auf -30 °C abgekühlt und unter Rühren mit 0,58 mg (0,005 Mol) wasserfreiem Zinn(IV)-chlorid versetzt. Dabei fällt ein orangefarbener Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wird in 1 Stunde langsam auf 5 °C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen. Sodann wird das erhaltene Gemisch mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit einer Lösung von N,N-Dimethylamino-l,3-pro-pandiamin in Wasser, 3n Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbleibende viskose öl wird an Kieselgel, gefüllt mit Benzol, mit einem Gemisch aus Benzol und Diäthyläther als Laufmittel chromato-graphiert. Das Produkt wird mit einem Gemisch von 15% Diäthyläther in Benzol eluiert und aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als beiger Feststoff vom F. 185 bis 186 °C erhalten.
B. 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von Natriumisopropylat wird durch Auflösen von 0,25 g (0,011 Mol) Natrium in 40 ml Isopropanol hergestellt. Diese Lösung wird auf einmal mit 2,9 g (0,009 Mol) 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril und 10 ml Isopropanol und danach mit 1,05 ml (0,011 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Hierauf wird das Gemisch 45 Minuten unter Rückfluss gekocht und danach in 150 ml kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Dabei fällt ein gelber Feststoff aus, der abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen wird. Der Feststoff wird an 100 g Aluminiumoxid in Benzol chromatographiert. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Benzol und Diäthyläther verwendet. Das Produkt erscheint in der Fraktion mit 5% Diäthyläther. Das Lösungsmittel dieser Fraktion wird eingedampft und der erhaltene Rückstand zweimal aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan im Volumverhältnis 1:1 umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 128,5 bis 130,0 °C erhalten.
C. 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure Eine Lösung von 0,05 g (1,1 mMol) Natriumhydroxid in 2 ml Wasser und 2 ml Äthanol wird mit 0,19 g (0,56 mMol) 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 30 ml kalte 3n Salzsäure gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als roter Feststoff vom F. 190 °C (Zers.) erhalten.
Beispiel 8
Beispiel 7A wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 4-Brompyrrol-2-acetonitriles und des p-Chlorben-zoylchlorids eine äquivalente Menge 4-Chlorpyrrol-2-acetoni-tril und ein entsprechend substituiertes Benzoylchlorid eingesetzt werden. Es werden die folgenden Produkte erhalten: 4-Chlor-5-(p-brombenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril;
4-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-pyrroI-2-acetonitril; 4-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 4-Chlor-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 4-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 5 4-Chlor-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 4-Chlor-5-(p-methylmercaptobenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril.
Beispiel 9
Beispiel 2F wird mit der Änderung wiederholt, dass an-lo stelle des 4-Chlor-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitrils und des Dimethylsulfates eine äquivalente Menge einer in Beispiel 8 hergestellten Verbindung und ein entsprechendes niederes Dialkylsulfat eingesetzt werden. Es werden folgende Produkte erhalten:
i5 4-Chlor-5-(p-brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril; 4-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril; 4-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril; 4-Chlor-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril ; 4-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-aceto-20 nitrii;
4-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-aceto-nitril;
4-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-acetonitril; 4-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-acetonitril; 25 4-Chlor-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril;
4-Chlor-5-(p-methylmercaptobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-ace-to-nitril.
Beispiel 10
30 Beispiel 2G wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 4-Chlor-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-aceto-nitrils eine äquivalente Menge einer der in Beispiel 9 hergestellten Verbindungen eingesetzt wird. Es werden folgende Produkte erhalten: 35 4-Chlor-5-(p-brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 4-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 4-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 4-Chlor-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure; 4-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essig-40 säure;
4-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essig-säure;
4-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-1 -äthylpyrrol-2-essigsäure; 4-ChIor-5-(m-chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure; 45 4-Chlor-5-(p-trifluormethylbenzoy])-l-methylpyrrol-2-essig-säure;
4-Chlor-5-(p-methylmercaptobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-es-sigsäure.
Beispiel 11
so Beispiel 7A wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des p-Chlorbenzoylchlorids eine äquivalente Menge eines entsprechend substituierten Benzoylchlorids eingesetzt wird. Es werden die folgenden Produkte erhalten: 4-Brom-5-(p-brombenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 55 4-Brom-5-(p-methoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 4-Brom-5-(m-chIorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 4-Brom-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 4-Brom-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 4-Brom-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitriI; 60 4-Brom-5-(p-methylmercaptobenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril.
Beispiel 12
Beispiel 9 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle der 4-Chlorverbindungen eine äquivalente Menge einer nach 65 Beispiel 11 hergestellten entsprechenden 4-Bromverbindung eingesetzt wird. Es werden die entsprechenden 4-Brom-l-nie-der-alkyl-Derivate erhalten.
Hierauf wird Beispiel 2G mit der Änderung wiederholt,
dass anstelle des 4-Chlor-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitrils eine äquivalente Menge einer der vorstehend hergestellten Bromverbindungen eingesetzt wird. Es werden die folgenden Produkte erhalten: 4-Brom-5-(p-brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(p-methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(m-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essig-säure;
4-Brom-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)- l-äthylpyrrol-2-essig-säure;
4-Brom-5-(p-methoxybenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(m-chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essig-säure;
4-Brom-5-(p-methylmercaptobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-es-sigsäure.
Beispiel 13
Beispiel 2G wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 4-Chlor-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-aceto-nitrils eine äquivalente Menge einer anderen entsprechenden Nitrilverbindung eingesetzt wird. Es werden die folgenden Produkte erhalten:
4-ChIor-5-(p-chlorbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
4-Chlor-5 - (p-brombenzoyl)-a -äthyl-1 -methylpyrrol-essigsäure;
4-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-essigsäure;
4-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
4-Chlor-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
4-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
4-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-ß-methyl-l-äthylpyrrol-2-essigsäure;
4-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-a-methyl-l-äthylpyrrol-2-essigsäure;
4-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-a-methyl-l-äthylpyrrol-2-essigsäure;
4-Chlor-5 - (p-trifluormethylbenzoyl)-a -methyl-1 -methyl-
pyrrol-2-essigsäure; 4-Chlor-5-(p-methylmercaptobenzoyl)-a-methyl-l-methyl-
pyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(p-brombenzoyl)-a-äthyl-l-methylpyrrol-2-essig-säure;
4-Brom-5-(p-methoxybenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
4-Brom-5-(m-chlorbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
4-Brom-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-a-äthyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
4-Brom-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-a-methyl-l-methyl-
pyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(2,3,6-trimethylbenzoyI)-a-methyl-l-äthyl-
pyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(p-methoxybenzoyl)-a-methyl-l-äthylpyrrol-2-essigsäure;
4-Brom-5-(m-chlorbenzoyl)-a-methyl-l-äthylpyrrol-2-essigsäure;
4-Brom-5-(p-trifluormethylbenzoyI)-a-methyl-l-methyl-
pyrrol-2-essigsäure; 4-Brom-5-(p-methylmercaptobenzoyI)-a-methyl-l-methyl-pyrrol-2-essigsäure.
624 936
Beispiel 14
Beispiel 1A wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des l-Methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäuremethyl-esters eine äquivalente Menge eines entsprechend substituierten Pyrrol-2-essigsäureesters eingesetzt wird. Es werden die folgenden Produkte erhalten:
3-Chlor-5-(p-brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure-methylester;
3-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure-methylester;
3-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure-äthylester;
3-Chlor-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essig-
säureäthylester; 3-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essig-
säuremethylester; 3-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essig-
säuremethylester; 3-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure-methylester;
3-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure-methylester;
3-Chlor-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-l-methylpyrrol-
2-essigsäuremethylester; 3-Chlor-5-(p-methylmercaptoben2oyl)-l-methylpyrrol-
2-essigsäuremethylester; 3-Chlor-5-(p-brombenzoyl)-a-äthyl-l-methylpyrrol-2-essig-
säuremethylester; 3-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-
2-essigsäuremethylester; 3-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-
2-essigsäureäthylester; 3-Chlor-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-a-äthyl-l-methylpyrrol-
2-essigsäureäthylester; 3-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-a-methyI-l-methyl-
pyrrol-2-essigsäuremethylester; 3-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-a-methyl-l-äthyl-
pyrrol-2-essigsäuremethylester; 3-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-a-methyl-l-äthylpyrrol-
2-essigsäuremethylester; 3-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-a-methyl-l-äthylpyrrol-
2-essigsäuremethylester; 3-Chlor-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-a-methyl-l-methyl-
pyrrol-2-essigsäuremethylester; 3-Chlor-5-(p-methylmercaptobenzoyl)-a-methyl-l-methyl-
pyrrol-2-essigsäuremethylester; 3-Chlor-5-(2,4-ditrifluormethylbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäuremethylester.
Beispiel 15
Beispiel 1B wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 3-Chlor-l-methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäu-remethylesters einer der in Beispiel 14 hergestellten Ester eingesetzt wird. Es werden die folgenden Produkte erhalten: 3-Chlor-5-(p-brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 3-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 3-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 3-Chlor-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 3-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essig-säure;
3-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essig-säure;
3-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure; 3-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure; 3-Chlor-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essig-säure;
3-Chlor-5-(p-methylmercaptobenzoyl)-l-methylpyrroI-2-es-sigsäure;
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 936
8
3-Chlor-5-(p-brombenzoyl)-a-äthyl-l-methylpyrrol-2-essig-säure;
3-ChIor-5-(p-methoxybenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
3-Chlor-5-(m-chIorbenzoyl)-ß-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
3-Chlor-5-(3,4-dichlorbenzoyl)-a-äthyI-l-methylpyrrol-2-essigsäure;
3-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-ß-methyl-l-methyI-pyrrol-2-essigsäure;
3-Chlor-5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-a-methyl-l-äthyl-pyrrol-2-essigsäure;
3-Chlor-5-(p-methoxybenzoyl)-a-methyl-l-äthylpyrroI-2-essigsäure;
3-Chlor-5-(m-chlorbenzoyl)-a-methyl-l-äthylpyrrol-2-essigsäure;
3-Chlor-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-a-methyl-l-methyl-pyrrol-2-essigsäure;
3-Chlor-5-(p-methylmercaptobenzoyl)-a-methyl-l-methyl-pyrroI-2-essigsäure;
3-Chlor-5-(2,4-ditrifluormethylbenzoyl)-a-methyl-1 -methylpyrrol-2-essigsäure.
Beispiel 16
A. 4-Chlor-l-methyl-5-(p-methyIsulfinylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril Eine Suspension von 0,50 g 4-Chlor-l-methyl-5-(p-me-
thylmercaptobenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril in 10 ml Eisessig wird mit 0,16 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in Wasser gegossen und mit Chloro-5 form extrahiert. Sodann wird der Chloroformextrakt mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Chloroform abdestilliert. Es verbleibt ein gelbes öl, das beim Kratzen auskristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Chloroform umkristallisiert. Es wird die io Titelverbindung vom F. 139 bis 141 °C erhalten.
B. 4-Chlor-l-methyl-5-(p-methylsulfinylbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure Eine Suspension von 0,50 g des unter A hergestellten 4-15 Chlor-1 -methyl-5-(p-methylsulfinylbenzoyl)-pyrrol-2-acetoni-trils in einer Lösung von 0,13 g Natriumhydroxid in 2 ml Wasser und 2 ml 95prozentigem Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die erhaltene wässrige Lösung 20 mit Chloroform gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung mit 3n Salzsäure bis zum pH-Wert 1 angesäuert. Sodann wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Chloroform und Wasser im Volumverhältnis 10:1 umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung als gelber Fest-25 Stoff vom F. 222 bis 223 °C erhalten.
s

Claims (7)

  1. 624 936
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der halogensubstituierten 1-Niederalkyl-5-aroylpyrrol-2-essigsäure der Formel
    X
    -c Plu,-0 A 1
    COOH
    (I)
    worin
    X Chlor oder Brom, R einen niederen Alkylrest, R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Ar eine gegebenenfalls mit einem bis drei Halogenatomen, niederen Alkyl- oder Alkoxyresten, Trifluormethyl-, Methylmercapto- oder Methyl-sulfinylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellen, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten der Phenylgruppe Trifluormethyl-, Methylmercapto- oder Methylsulfinyl-gruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel eine Verbindung der Formel
    (IV)
    Ar"?-OLi:H-z
    R'
    wonn
    Z -CN oder-COOR" bedeutet, worin R" Niederalkyl ist, mit der Massgabe, dass Z nur -COOR" ist, wenn sich X in 3-Stellung befindet, aber -CN oder -COOR" ist, wenn sich X in 4-Stellung befindet, hydrolysiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' den Methylrest bedeutet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar eine ein- bis dreifach mit Methyloxy substituierte Phenylgruppe ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Brom-5-(p-toluoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Äthylester der Säure hydrolysiert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Chlor-5-(p-chlor-benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 2-Acetoni-tril hydrolysiert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Brom-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet,, dass man das entsprechende 2-Acetoni-tril hydrolysiert.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in welchen Ar die Me-thylsulfinylphenylgruppe bedeutet, durch Oxidation erhaltener entsprechender Verbindungen, in denen Ar die Methylmer-captophenylgruppe ist, herstellt.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200645A (en) * 1977-05-10 1980-04-29 Beecham Group Limited Pyrrole derivatives
US4119639A (en) * 1977-06-27 1978-10-10 Mcneil Laboratories, Incorporated Preparation of 5-aroylpyrrole-2-acetic acid derivatives
GB1592996A (en) * 1977-10-10 1981-07-15 Rolland Sa A Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
US4246175A (en) * 1979-05-29 1981-01-20 Ethyl Corporation Synthesis of 5-cyano-1-hydrocarbylpyrrole-2-acetic acid
US4213905A (en) * 1979-06-25 1980-07-22 Mcneilab, Inc. Preparation of 5-aroyl-1-loweralkylpyrrole-2-acetic acid salts
US4246176A (en) * 1979-07-05 1981-01-20 Ethyl Corporation Synthesis of 5-aroyl-1-hydrocarbylpyrrole-2-acetic acid
DE3065460D1 (en) * 1979-07-28 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzocycloheptapyrrolealkanoic acids and their derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4363918A (en) * 1979-09-11 1982-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of preparing 1-alkyl-3-carboxy-1H pyrrole-2-acetic acids
US4374255A (en) * 1980-04-04 1983-02-15 Ethyl Corporation Process for producing substituted pyrroles
US4565878A (en) * 1980-04-04 1986-01-21 Ethyl Corporation Process for producing substituted pyrroles
US4565879A (en) * 1980-04-04 1986-01-21 Ethyl Corporation Process for producing substituted pyrroles
US4388468A (en) * 1980-04-04 1983-06-14 Ethyl Corporation Process for producing substituted pyrroles
US4333878A (en) * 1980-04-04 1982-06-08 Ethyl Corporation Process for producing substituted pyrroles
US4299770A (en) * 1980-05-29 1981-11-10 Mallinckrodt, Inc. Recovery of substituted pyrrole acetate
US4396626A (en) * 1980-10-09 1983-08-02 Beecham Group Limited Cyclic compounds and their use
US4511576A (en) * 1981-04-23 1985-04-16 Pfizer Inc. Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids
US4374997A (en) * 1981-06-04 1983-02-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of zomepirac and related compounds
US4434175A (en) 1981-08-10 1984-02-28 Merck & Co., Inc. Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
ES8206468A1 (es) * 1981-11-16 1982-08-16 Pharmedical Sa Lab Procedimiento de preparacion de derivados del acido 2-pirrol-acetico.
IT1153750B (it) * 1982-09-21 1987-01-14 Montedison Spa Processo per la preparazione dell'acido 3-carbossi-1-metilpirrol-2-acetico
US4533671A (en) * 1982-10-08 1985-08-06 Merck & Co., Inc. 5-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolizin-5-oyl)-2-alkanoic or carboxylic acids and analogs as anti-inflammatory and analgesic agents
US4536512A (en) * 1982-10-08 1985-08-20 Merck & Co., Inc. 5-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolizin-5-oyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-alkanoic or carboxylic acids and use thereof as anti-inflammatory and analgesic agents
US4937368A (en) * 1987-01-14 1990-06-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates
US4835288A (en) * 1987-01-14 1989-05-30 Syntex Inc. Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655693A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Anti-inflammatory salicyclic acid derivatives
US3952012A (en) * 1970-01-26 1976-04-20 Mcneil Laboratories, Incorporated Aroyl-substituted pyrroles
US3752826A (en) * 1970-01-26 1973-08-14 Mcneilab Inc Aroyl substituted pyrroles
US3707478A (en) * 1970-06-15 1972-12-26 Mcneilab Inc 5-aroyl-2-(beta-r3-ethyl)-1-loweralkyl-pyrroles
US3721680A (en) * 1970-06-15 1973-03-20 Mc Neil Labor Inc 5-aroyl-2-(beta-hydroxyethyl)-1-loweralkylpyrroles
BE792042A (fr) * 1971-11-30 1973-05-29 Ciba Geigy Procede de preparation de nouvelles alcenylene-amines substituees en 3
US3803171A (en) * 1972-01-21 1974-04-09 Mc Neil Labor Inc 5-phenylacetyl-pyrroles
US3803169A (en) * 1972-01-21 1974-04-09 Mc Neil Labor Inc Cycloalkanoyl-substituted pyrroles
US3846447A (en) * 1972-08-03 1974-11-05 Mcneilab Inc Preparation of 5-aroyl-pyrroles and intermediates therefor
US3998844A (en) * 1975-06-02 1976-12-27 Mcneil Laboratories, Incorporated Uncatalyzed aroylation of 1-alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives

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Publication number Publication date
NL7606999A (nl) 1976-12-29
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FR2316942B1 (de) 1978-12-22
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